シュマルカルデン同盟
和平の一環として、1530年にカール5世の姉でポルトガル王マヌエル1世の未亡人であったレオノール（エレオノール）と2度目の結婚をしている。しかし、以後もカール5世との戦闘を継続、ドイツのプロテスタント諸侯が結成したシュマルカルデン同盟と同盟を結んで戦ったもののハプスブルク家の優勢を覆せず、最終的に1544年にクレピーの和約（）を結び、イタリア政策は失敗に終わった。1547年3月31日にランブイエで死去、長男フランソワに先立たれていたため、次男アンリがアンリ2世として即位、イタリア戦争を再開した。