日独伊三国同盟
第2次近衛内閣発足以後、日独伊三国同盟締結に向けた動きが加速し、海相である吉田はその対応に苦慮する事となった。外相松岡洋右は熱心な三国同盟推進派であり、松岡は「アメリカ国民の半数はドイツ系なので、日独同盟を結べばドイツ系アメリカ人が戦争抑止に動き、アメリカとは戦争にならない」と自説を展開。これに説き伏せられた吉田は日独伊三国同盟締結に賛成する。吉田は海軍を代表して同盟論に賛成したものの、内閣の予想に反し米軍は軍備に着手。吉田は心配のあまり強度の神経衰弱にかかった。周囲に辞任を勧められたものの、吉田は自らの辞任が国際関係に悪影響を及ぼすことを避け、職務に励み続けた。しかし、限界を超えた吉田はついに自殺を図り、日独伊三国同盟締結直前、1940年（昭和15年）9月5日に海相を辞任した。後任の海相及川古志郎も前任・吉田が三国同盟に賛成した以上、自身が反対する訳にもいかず、同27日、日独伊三国同盟は締結された。なお在任中吉田は消極的ではあったが、「情勢ノ推移ニ伴フ帝国国策要綱」や｢世界情勢の推移に伴ふ時局処理要綱｣、出師準備の発動を認めている。