弗朗索瓦二世
在她丈夫亨利二世统治期间（1547年－1559年），凯瑟琳过着平静和被动的生活，但是她很注意观察周围所发生的事件。亨利受他情妇黛安·德·波迪耶極大的影响，而凯瑟琳完全没有权势，不過亨利偶爾也會找凱薩琳吃喝玩樂，給她「殘缺的愛」（黛安才是亨利的真愛）。1552年，当国王参加梅斯战役离开法国时，她被任命为摄政，但是权力非常有限；她多病的长子弗朗索瓦二世15岁登基后，依然如此。弗朗索瓦二世的妻子是苏格兰女王玛丽·斯图亚特，她喜欢摆弄朝政，而且受控于她的两个舅舅，吉斯枢机主教查理和吉斯公爵弗朗索瓦。凯瑟琳作为太后很快厌烦受吉斯家族的控制，参加了秘密反对他们的计划。1560年4月1日，她任命負責宣传和解安抚政策的洛皮達爾為首席大臣（掌璽大臣）。