Florida House of Representatives
Im Jahr 2012 schlug er eine politische Laufbahn ein und bewarb sich erfolgreich um ein Mandat im Repräsentantenhaus von Florida. Dort vertrat er in drei Legislaturperioden den 59. Wahldistrikt des Staates. 2018 strebte er dann einen Sitz im Kongress der Vereinigten Staaten an. Im 15. Kongresswahlbezirk Floridas trat der republikanische Abgeordnete Dennis A. Ross nicht zur Wiederwahl an, woraufhin sich mehrere Parteikollegen in der Primary um dessen Nachfolge bemühten. Spano setzte sich mit 44 Prozent der Stimmen vor Neil Combee, ebenfalls Abgeordneter im Repräsentantenhaus von Florida, durch. Anschließend gewann er bei der Kongresswahl mit einem Stimmenanteil von 53 Prozent gegen die Demokratin Kristen Carlson.