Viceroy of Liangjiang
七年（1857年）春，兩江總督怡良因病出缺，桂清同年的文淵閣大學士彭蕴章保薦以何繼任，統籌糧餉。四月十二日，以二品頂戴署理兩江總督。六月六日，實授兩江總督。桂清保薦王有齡升授江蘇布政使，獲准。此時江寧已淪陷多年，總督駐常州，軍事由江寧將軍和春主導，江南提督張國樑為幫辦，前任總督怡良專責轉運糧餉。桂清屢次奏陳方略，符合咸豐帝期望，諭飭和春與桂清和衷商酌。冬季，攻克江蘇鎮江府，以辦理軍餉功加太子少保。十二月二十六日充欽差大臣、南洋通商大臣辦理通商各口事務。