第二次十字军东征
约翰在临终前立跟随他行军到西利西亚的幼子曼努埃尔为继承人，曼努埃尔于1143年继位。曼努埃尔继续了约翰在东方的事业，发动了数次削弱罗姆苏丹的远征，使得安条克公国成为帝国的附庸并使得耶路撒冷王国实际上成为帝国的卫星国，并一度与耶路撒冷王国联合进攻法蒂玛王朝治下的埃及但最终失败。在第二次十字军东征期间，他使帝国躲避了十字军带来的威胁并使他们顺利通过。在西方，曼努埃尔再次击败了匈牙利和塞尔维亚并夺取几乎整个亚得里亚海东岸；并对西西里王国发动了入侵试图收复南意大利，但没有成功。曼努埃尔为了彻底解决了其父留下的威尼斯问题组建一支庞大的海军，并在1171年突然与威尼斯断交，并且逮捕了帝国全境内两万多名威尼斯人，其货物、船只和商品均被没收；随后曼努埃尔派遣舰队击败了入侵爱琴海的威尼斯舰队。在曼努埃尔统治时期，帝国的经济复苏并兴盛繁荣，此时的帝国比希拉克略时萨珊波斯入侵帝国后五百多年里的任何时期都要更为富庶和繁荣。曼努埃尔于1176年试图攻占罗姆苏丹首都科尼亚时在密列奥塞法隆战役遭到挫败，尽管帝国军队在门德雷斯河谷战役挽回了损失，但曼努埃尔的精神在极端的自负与自贬中波动，他的健康也迅速恶化，最终在1180年因伤寒去世。曼努埃尔统治了37年。