テキサス併合
1845年、クレイトンはホイッグ党からアメリカ合衆国上院議員に再選された。クレイトンはテキサス併合や米墨戦争に反対したが、実際に事が始まるとクレイトンはそれに追随する態度を示した。1849年2月、クレイトンはザカリー・テイラー大統領から国務長官職を提示され、連邦上院議員を辞職した。