Mitch McConnell
共和党予備選ではケンタッキー州国務長官トレイ・グレイソンと対決することとなった。対抗馬のグレイソンはミッチ・マコーネルやルドルフ・ジュリアーニ、ディック・チェイニーやリック・サントラムなど共和党の著名人から支持を受け、ポールは当初苦戦を強いられていた。しかし、草の根キャンペーンで選挙戦を進め、保守派に強い影響力があるフォーカス・オン・ザ・ ファミリーのジェームス・ドブソンや、フォーブス誌のスティーブ・フォーブス、サラ・ペイリンらの支持を得て逆転勝利し、共和党の指名を勝ち取った。その後の本選挙では人工妊娠中絶に関する連邦上での禁止、減税や小さな政府などの保守的な方針を主張し、民主党の大統領バラク・オバマを批判した。