美国第二银行
除了在参议院的工作外，克莱和约翰·昆西·亚当斯将反对杰克逊－马丁·范布伦联盟的势力组织起来，成立国家共和党，主张推行克莱的美国系统以获得高速经济发展，并通过国家银行的建立，统一货币流通，使得联邦成为一个有机整体。这一思想后来被亚伯拉罕·林肯赞赏，认为克莱是保护国家利益的先驱，但是在当时导致国家共和党不受南方各州的欢迎。随后克莱作为国家共和党候选人参加1832年美国总统选举，民主党的候选人是在任总统杰克逊，争论的焦点在于美国第二银行的存废，克莱主张保留以保持稳定的货币体制，而杰克逊则对银行报以否定的态度，最后克莱以大差距落败给很受民众欢迎的杰克逊。1834年克莱组织了辉格党，包括原来国家共和党的绝大部分。1840年克莱第三次参加竞选，但是党内提名上败给在对印第安人的战争中取得胜利的威廉·亨利·哈里森而未获得提名。