Darius III
之後大流士三世在格拉尼庫斯河戰役後一年半的時間組織大軍，並於前333年親自率軍去對抗亞歷山大。在伊蘇斯戰役前刻，大流士三世可能是有意或無意中迫使亞歷山大來到自己所事先選定的戰場作戰，大流士三世的士兵數量在現代史家估計中，至少也比亞歷山大的軍隊多1倍。然而，波斯軍的素質明顯不如馬其頓軍，古希臘歷史學家阿里安記載，當亞歷山大率領騎兵一舉朝波斯軍左翼正面打擊過去，波斯軍陣列隨即遭到突破，大流士從他的戰車上看到自軍陣列遭到切斷，且自身安危發生立即危險，儘管戰役中波斯中央的希臘雇傭軍已經在馬其頓方陣中攻破一個缺口，他仍立刻倉皇逃逸。而其他的记载则称大流士三世直至波斯中央军大败、数名波斯将领在战车前阵亡、驾驶战车的马匹收了重伤无法战斗之后才离开战场。著名的亚历山大马赛克中也描绘了大流士和亚历山大近距离交战的景象。大流士三世為了尋求自身安全，逃亡的動作之匆促，以至於一路上捨棄他的戰車、盾、弓、斗篷和其他物件，這些東西都被追擊在後的亞歷山大軍隊所尋獲。波斯軍的大營也被馬其頓軍占領，並俘虜營中大流士三世的家眷，其中包含他的王后、女兒、母親等等。希臘西西里的狄奧多羅斯和查士丁的史料也提到這次大流士三世逃逸。大流士三世的逃逸并不是缺乏勇气的象征。希腊史料上也说大流士三世是勇敢的人。大流士三世的逃逸可能更出于宗教上的考虑：波斯人认为国王是连接神与人间的纽带，因此国王不应该草率地战死在战场上。