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密苏里东部联邦地区法院于1857年3月3日建立，是从原本的密苏里联邦地区法院分拆为东、西两个部分后建立，其司法管辖范围自那以后只有过很少的改变。历史上这一法院曾审理过多起最终到达联邦最高法院的重要案件，覆盖的议题包括言论自由、堕胎、财产权和政治献金。截止2013年5月底，法院共有9位在职法官和5位资深法官。