الملكان الكاثوليكيان
استخدم خلفاء هنري إيزابيلا وزوجها فرناندو القصر، كإحدى المقرات الأولى لمحاكم التفتيش الإسبانية، وكمركز لحملاتهم على بني نصر حكام مملكة غرناطة، آخر ممالك المسلمين في شبه جزيرة أيبيريا. استخدم القصر كمقر لمحاكم التفتيش منذ عام 1482، وحولوا معظمه إلى غرف للاستجواب والتعذيب. وظل القصر يستخدم كمحاكم للتفتيش لثلاث قرون. كما سجن فيه أبو عبد الله محمد الثاني عشر حتى وعد بجعل غرناطة دولة تابعة. وعندما رفض تسليم مملكته عام 1489، شن عليه المسيحيون هجومًا، إلى أن نجحوا في اسقاطها عام 1492. وفي نفس العام، قابل الملكان الكاثوليكيان كريستوفر كولومبوس في القصر، للتجهيز لرحلته إلى الأمريكتين.