君士坦提烏斯二世
公元前299年的和约所奠定的局势持续到了330年。沙普尔二世对罗马帝国展开一系列攻势，最终在348年于辛加拉击败君士坦提烏斯二世。然而，这一系列战役收效颇微：波斯军三次围攻号称“美索不达米亚钥匙”的尼西比斯却无功而返，虽然沙普尔二世于359年成功包围阿米达，并攻破辛加拉，但两座城市很快便再度易手。第4世纪50年代间，由于沙普尔二世的注意力放在了抵抗游牧民族对波斯帝国东北边境的骚扰，所以罗马波斯两国间迎来了短暂的和平。到了公元前359年，沙普尔二世借助降伏的游牧民族向罗马再次发起攻势，并在苦战之后攻破阿米达。次年，他攻占了貝扎布德和辛加拉，并击退了君士坦提烏斯二世的反击。然而，波斯军队为这几次胜利付出了巨大代价，成为强弩之末。与波斯结盟的游牧民族纷纷背离波斯军队而去。于是，当罗马皇帝尤利安于公元364年大举进攻时沙普尔二世无力迎战，任由罗马大军沿着幼发拉底河进军直达泰西封城下。虽然罗马军队在泰西封城下获得一场胜利，但却无法攻下这座波斯首都，只得沿着底格里斯河撤退。罗马军队在撤退途中举步维艰。雪上加霜的是皇帝尤利安在撤退途中于萨迈拉之战阵亡。群龙无首的罗马大军顿时被困在底格里斯河东岸。临危就命的约维安皇帝向波斯乞降以保障罗马大军能撤出波斯土地。罗马帝国拱手让出了底格里斯河以东的所有土地，以及尼西比斯和辛加拉。后来，沙普尔也征服了失去罗马撑腰的亚美尼亚王国。