My Darling Clementine
Im Gegensatz zu vielen anderen Stummfilmdarstellern gelang Simpson der Wechsel zum Tonfilm Ende der 1920er-Jahre ohne größere Probleme, allerdings musste er sich fortan mit Nebenrollen begnügen. Häufig verkörperte er eigentlich gutmütige, aber grimmige und verschrobene Westerner. Ab den 1930er-Jahren wurde Simpson regelmäßig von John Ford in dessen Filmen besetzt, darunter in den Western "Trommeln am Mohawk" (1939) und "Faustrecht der Prärie" (1946), jeweils neben Henry Fonda. Ebenfalls unter Fords Regie und mit Henry Fonda in der Hauptrolle hatte Simpson seinen heute noch bekanntesten Auftritt im Filmklassiker "Früchte des Zorns" als Vater Joad, welcher vor den Schicksalschlägen seiner Familie resigniert und verbittert. Obwohl seine Auftritte mit zunehmendem Alter immer kleiner wurden, spielte er bis zu seinem Todesjahr in fast 230 Filmen. Zusätzlich absolvierte er in den 1950er-Jahren noch einige Gastauftritte in Fernsehserien.