Nuclear receptor
遺伝子疾患であろうと考えられていたが、長く原因が判明していなかった。2002年に長崎大学医学部原爆後障害医療研究施設分子医療部門の新川詔夫と松本直通らの研究グループによって、5番染色体の長腕の5p35領域の2-q35.3に位置する核内受容体結合SETドメイン保有蛋白質1（NSD1）遺伝子のハプロ不全が原因と特定され、2002年4月の米科学誌「ネイチャー ジェネティクス」に掲載された。NSD1遺伝子は8088bpの蛋白翻訳領域を持ち、少なくとも23個のエクソンがあり、人胎児の脳や筋肉で高頻度に発現しているとされる。NSD1遺伝子がコードするNSD1蛋白は、核内受容体結合SETドメイン保有蛋白質（Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein）の1つであり、2696個のアミノ酸で形成される。NSD1蛋白は既知の物質であったが、長崎大学の研究チームは世界で初めてソトス症候群との関連性を指摘した。同研究グループは検出検査に関連した特許を日米で取得している。