Spanish treasure fleet
Elle était à l'origine le port principal de la Flotte des Indes, mais elle était construite à proximité d'un marais malsain, et était impossible à fortifier. Attaqué et dévasté régulièrement par les indigènes, les conquistadors abandonnent le lieu et s'installent plus à l'est ou ils fondent Santa María la Antigua del Darién. En 1519, les Espagnols reviennent à Nombre de Dios et construisent le Camino Real afin de le relier à la ville de Panama située sur la côte Pacifique.