Constantine the Great
313년 2월에는 밀라노 칙령이 발표되었는데, 콘스탄티누스 1세 황제가 기독교에 대한 종교의 자유를 보장하였다. 그리해 이곳은 종교의 중심지 역할로도 한 몫 하였다. 402년 서로마 제국의 수도는 라벤나로 이전하게 된다. 50년 후(452년)에는 훈 족이 도시를 장악했다. 539년, 비잔티움 제국과 동고트족 사이에 전쟁이 일어나 밀라노는 함락을 당했고 그 와중에 도시의 시설들은 철저히 파괴된다. 569년 여름, 랑고바르드족이 이 지방을 점령해 랑고바르드 왕국을 세운다. 774년 밀라노는 샤를마뉴에 의하여 프랑크 왕국의 일부로 편입된다. 샤를마뉴는 밀라노의 중요성을 인정해 다른 식민지보다 자유도를 높이 부여했다. 이후 이 지역은 신성 로마 제국의 일부로 편입된다.