Иоанн VI Кантакузин
Мануил II был вторым сыном императора Иоанна V (1341—1376, 1379—1390, 1390—1391) и его жены Елены Кантакузины. Его дедушкой и бабушкой по материнской линии были император Иоанн VI Кантакузин (1347—1354) и Ирина Асень.