United States invasion of Panama
1989年のパナマ侵攻において初めて本格的に実戦投入され、以降アメリカ軍が参加した主要な戦闘の全てで使用されてきた。前線では砂や汚れによる弾づまりの報告もあるが、多くの兵士はM249の性能に満足しているという。アメリカ海兵隊においては、分隊支援火器たるM249の一部をM27 IARによって更新している。