Francis, Duke of Guise
Тем временем, французские войска под командованием Франсуа де Гиза вступили в Южную Италию и заняли Неаполь. Однако на северном театре боевых действий Франция потерпела поражение: в 1557 году испанская армия, поддержанная английским экспедиционным корпусом, наголову разбила французские войска в сражении при Сен-Кантене. Франсуа де Гиз был вынужден отвести войска из Италии. Хотя ответные действия французов были достаточно успешными: в 1558 году пал Кале, находившийся под властью Англии более двух веков, а вскоре французские войска вступили на территорию Испанских Нидерландов, в 1559 году общее истощение сторон заставило пойти на мирные переговоры.