리오그란데 강
1598년 스페인의 오냐테()장군이 이끄는 뉴멕시코 원정팀이 올라와서 리오그란데 강 상류 지역에 스페인 이주민을 정착 시키면서 푸에블로는 스페인의 통치하에 들어갔다. 그들에게 기독교를 선교하는 활동도 시작하였다. 그러나 새로운 종교를 거부하는 세력도 컸다. 아코마 푸에블로와 오냐테의 군인들 과의 갈등으로 10여명의 스페인 사람들이 죽게 되자 보복으로 아코마 푸에블로를 공격하여 600여명을 죽이고 항복을 받아낸 뒤에도 25세 이상의 남자들은 전부 그들의 발목 하나를 잘라 버리는 잔인한 처벌을 했다. 그 뿐만 아니라 이주해온 스페인 이주자도 그의 통치에 불만을 갖게 되었다. 스페인의 왕은 이런 사실을 알고 오냐테를 소환하고 페드로 데 페랄타(Pedro de Peralta)를 1609년 임명했다. 그 이듬해 페랄타는 산타페를 수도로 정하고 이 지방을 다스렸다. 스페인사람들은 푸에블로 인에게 개발된 농기구를 제공해주고 그들이 가져온 소, 말, 양을 기르게 했고 밀, 양파, 사과 등의 농업기술을 가르쳤다. 스페인 군인들은 이방인, 즉 나바호와 아파치인디언이 푸에블로 부락을 침입하는 것을 막아주는 보호자 역할을 해 줌으로써 상호 의존의 혜택을 주고 받아 평화를 유지해 나갔다. 1670년에 이르러 심한 가뭄으로 식량난을 겪은 데다 스페인 사람들과 접촉으로 인한 유럽에서 들어온 여러 가지 병이 푸에블로 인디언에게 퍼져서 면역성에 약했던 이유로 인해서 인디언의 사망률이 높아 인구의 급작스런 감소가 있었다. 1675년에 와서는 고유의 종교의식에 박해를 가하는 일이 일어났다. 47명의 종교 지도자를 체포하고 4명에게 교수형 언도를 내렸다. 푸에블로 지도자 70명이 산타페를 쳐 들어가 협박하여 살아 있는 종교 지도자를 구출 해내긴 했으나 이로 인해 상호간의 갈등은 고조 되었다. 그때 석방된 자 중의 한사람인 포페이(Popé 혹은 Popay)란 산환(San Juan)푸에블로 인은 스페인 사람들의 통치에서 벗어날 계획을 세우고 여러 부족과 비밀리에 동맹을 맺고 1680년 8월10일 일제히 봉기하여 성당을 불사르고 사제를 죽이는 푸에블로 반란()을 일으켰다. 11일 동안의 격전 끝에 산타페는 2,500명의 병사의 승리로 푸에블로의 손에 넘어갔다. 산타페에 있던 3,000명의 스페인 사람들은 뉴멕시코 남쪽 엘파소로 피난을 갔고 스페인의 통치는 막을 내렸다. 주권을 되찾은 푸에블로인 들은 새로운 어려움에 부닥쳤다. 어느 부족이 산타페를 차지할 것인가란 질문에도 통일된 의견이 없었고 부족들 간의 거리가 너무나 원거리 여서 협력에 어려움이 있었고 8개의 다른 언어를 쓰고 있는 부족 간의 의사소통에도 어려움이 있었다. 포페이는 그 후 스페인 군인들의 두 차례에 걸친 공격을 막아 내긴 했으나 부족을 연합 시키는 일에는 힘이 부족했다. 1692년 디에고 데 발가스()는 스페인 군인150명과 우호적 관계를 가진 군인 다수를 거느리고 다시 산타페에 무혈로 입성하여 지도자들과 평화적인 협상을 맺고 푸에블로 인디언은 스페인의 통치를 받으며 평화적인 관계를 갖게 되었다.