ザ・トゥナイト・ショー・ウィズ・ジェイ・レノ
2004年、オブライアンはNBCと新たな契約について交渉をしていた。その1つは2009年にジェイ・レノに代わって『ザ・トゥナイト・ショー』の司会に就任するということであった。オブライアンは『ザ・トゥナイト・ショー・ウィズ・ジェイ・レノ』の最終回にゲスト出演した。2009年6月1日、『ザ・トゥナイト・ショー・ウィズ・コナン・オブライエン』が開始され、ウィル・フェレルが最初の対談ゲスト、パール・ジャムが最初の音楽ゲストとなった。