Knocked Up
En 2007, il réalise son deuxième long-métrage "En cloque, mode d'emploi", avec Seth Rogen, Katherine Heigl, Leslie Mann et Paul Rudd comme acteurs principaux, qui obtient un succès public (148 millions de dollars de recettes sur le territoire américain et 219 millions dans le monde, pour un budget de 30 millions) et critique.