约翰五世
老皇帝死后他成为摄政，由于新主约翰五世年纪尚轻，坎塔库泽努斯有心争夺帝位。不过他遇到了约翰五世之母萨伏伊的安娜、东正教教长、大将军阿历克塞·阿波考寇斯等人的阻力。1341年10月26日，他在狄底摩忒科斯军队的支持下自立为皇帝。他先是与塞尔维亚斯特凡·杜桑结盟，后又在1346年与土耳其的奥尔汗一世订立合约。最终他在盟军支持下于1347年5月13日回到君士坦丁堡正式加冕。三年以后他成功夺取了塞萨洛尼基，但在与过去盟友斯特凡的边境战争中却遭到失败。在之后的几年里，他勤于政事，并同意让约翰五世成年后复位。然而他却立自己的小儿子马修为共治皇帝，并在1354年仍不愿退位。约翰五世最终于当年11月在威尼斯人的帮助下逼迫坎塔库泽努斯退位。