Pazzi-Verschwörung
Als Folge der sogenannten Pazzi-Verschwörung wurde Florenz vom Papst wegen der Tötung des Erzbischofs unter "Interdictum" gestellt, so dass das Lesen der Messe und die Kommunion verboten war. Sixtus verpflichtete den traditionellen militärischen Arm des Papstes, den König von Neapel, Ferdinand I. (Ferrante), Florenz anzugreifen. Da er keine Hilfe von seinen üblichen Verbündeten, Bologna und Mailand, erhielt, war Lorenzo gezwungen, sich mit geschickter Diplomatie über den Tag zu retten. Er segelte nach Neapel und begab sich in die Gewalt Ferrantes, der ihn drei Monate gefangen hielt, bevor er ihn mit Geschenken freiließ. Lorenzos Mut und seine machiavellistische "Realpolitik" zeigten Ferrante, wie der Papst sich verhalten würde, falls er auf seinem Feldzug im Norden zu erfolgreich wäre.