聯邦黨
聖克萊的政治生涯最終因為美國聯邦黨與民主共和黨之間的競爭而結束。1800年美國總統選舉，約翰·亞當斯的聯邦黨被湯瑪斯·傑佛遜的民主共和黨擊敗。當時聖克萊支持聯邦黨一方，並主張把俄亥俄谷地分成兩個州分，讓聯邦黨在下次大選更為有利。然而俄亥俄谷地的開拓者卻傾向共和黨一方，而傑佛遜及共和黨控制的國會更通過《》，將俄亥俄州獨立成單一州分。聖克萊公開反對無效，隨後被傑佛遜免去職務。