Parti libéral colombien
Il entre en politique comme ministre du Commerce extérieur du président libéral César Gaviria, dont il est élu désigné présidentiel en 1993. De 1995 à 1997, il fait partie du "triumvirat" qui dirige le Parti libéral colombien. En 1997, il contacte les Autodéfenses unies de Colombie, en la personne de leur leader Carlos Castaño, selon lui dans l'optique de préparer un plan de paix, mais selon ses détracteurs en vue de conspirer contre le président Ernesto Samper. Pénalisé par cette zone trouble, Santos n'obtient qu'un poste mineur dans le gouvernement d'Andrés Pastrana Arango, et prend du recul par rapport à la vie politique, se consacrant à l'écriture de chroniques dans "El Tiempo" ainsi qu'à celle de son livre "La tercera vía", de tendance blairiste. Santos parvient toutefois, dans la deuxième partie du mandat de Pastrana, à s'imposer de nouveau à un poste important du gouvernement (ministre des Finances et du Crédit public).