Pope Leo I
Kyrills Nachfolger Dioskur, der 444 das Patriarchenamt übernahm, konnte sich auf der so genannten "Räubersynode" von Ephesos 449 mit seiner monophysitischen Lehre zunächst durchsetzen. Doch nur zwei Jahre später kam es auf dem vierten ökumenischen Konzil in Chalcedon zur Spaltung: Papst Leo der Große verwarf die monophysitische Lehre, und die Konzilsmehrheit und Kaiser Markian schlossen sich dieser Position an. Die Ägypter hielten aber mehrheitlich an der Ablehnung der Konzilsbeschlüsse fest, was in den folgenden 200 Jahren immer wieder zu Spannungen zwischen Ägypten und Konstantinopel führte.