Zentralamerikanische Konföderation
Wie die meisten Liberalen Mittelamerikas trat Barrios für die Wiederherstellung der Zentralamerikanischen Konföderation ein. Dies war eines der zentralen Themen seiner zweiten Amtszeit. Nachdem zahlreiche Verhandlungen nicht zu einem Ergebnis führten, entschloss sich Barrios, Fakten zu schaffen. Im Einverständnis mit den Präsidenten von El Salvador und Honduras, Rafael Zaldívar und Luis Bográn Barahona, erklärte er mit Erlass vom 6. März 1885 die Zentralamerikanische Konföderation für wiederhergestellt und ernannte sich selbst zum Oberbefehlshaber des konföderierten Heeres. Wenige Tage später änderte der salvadorianische Präsident Zaldívar jedoch seine Meinung und sprach sich gegen die Konföderation aus. Daraufhin kam es am 30. März zu ersten bewaffneten Auseinandersetzungen zwischen Guatemala und El Salvador. Barrios fiel am 2. April in der Schlacht von Chalchuapa, in der er der die guatemaltekischen Truppen angeführt hatte. Mit ihm starb auch der Plan zur Wiederherstellung der Zentralamerikanischen Konföderation.