Toll-like receptor
RNAアプタマーの生体内（in vivo）での制限のいくつかに対抗するために、ヌクレオチドに対してさまざまな修飾を加え、アプタマーの有効性を助けることができる。例えば、ポリエチレングリコール（PEG）部位を付加してアプタマーのサイズを大きくし、腎糸球体による血流からの除去を防ぐことができる。ただし、PEGは生体内試験中のアレルギー反応に関与している。さらに、ヌクレアーゼ分解を防ぐために、2'フルオロまたはアミノ基、3'転化チミジンなどの修飾を加えることができる。さらに、リボース糖がD型ではなくL型になるようにアプタマーを合成することで、ヌクレアーゼの認識をさらに妨げることもできる。このようなアプタマーは、（Spiegelmer）として知られている。Toll様受容体経路の活性化を防ぐためには、アプタマー内のシトシン核酸塩基をメチル化することができる。しかしながら、生体内での有効性の低下に対するこれらの潜在的な解決策にもかかわらず、アプタマーを化学的に修飾すると、標的に対するその結合親和性を弱める可能性がある。