セルビア帝国
ローマ帝国が395年に東西に分かれるとスクウピはコンスタンティノープルのビザンティンの支配下に入った。中世初期の多くの期間ビザンティンと第一次ブルガリア帝国の間でその覇権が争われ、972年から992年にかけてスコピエには第一次ブルガリア帝国の首都が置かれた。1282年からは町はセルビアの支配下に入り、1346年にセルビア帝国の首都が置かれている。1392年、スコピエの町はオスマン帝国に征服されオスマンの人々は町をユスキュプ（"Üsküp"）と呼んでいた。以来、約500年以上にわたりオスマンの支配下にありユスキュプ・パシャサンジャクの首都で後にコソボ州の首都であった。この期間に現在でも市内に残る著名なオリエンタル様式の建築物の多くが造られている。