Mizuno clan
室町時代になると知多郡は三河国守護一色氏の支配下に入った。そして15世紀後半に水野貞守が緒川城を築城すると、市域は水野氏の支配下に入った。1467年（応仁元年）に応仁の乱が起き、日本は戦国時代を迎えた。戦国時代後期、尾張の織田信秀が守護の斯波氏や守護代の清洲織田氏をしのぐ勢いとなって実権を握った。水野氏との衝突が起こったが、後に両者は和睦し、知多半島北部は水野氏の支配下にとどまった（「水野氏#織水同盟と滅亡」参照）。なお延命寺（大東町）には水野氏に関連する書類等が保管されている。また永禄年間には駿河の今川義元の勢力が尾張国にも及び、1558年（永禄元年）から1561年（永禄4年）にかけて、信秀の跡を継いだ織田信長と今川義元、そして水野信元と松平元康（後の徳川家康）が市内を流れる石ヶ瀬川を挟んで衝突した（石ヶ瀬川の戦い）。その間の1560年（永禄3年）に桶狭間の戦いで今川義元は敗死しており、織田・水野氏は松平元康と和睦し（清洲同盟）、尾張国は統一された。なお、当時市域には追分城や横根城が築城され、現在は首塚などが遺っている。