Francis II
イザベラはマントヴァが混乱のさなかにあったときに大きな役割を果たした。1509年にフランチェスコ2世が敵の捕虜となってヴェネツィアに幽閉されたときにはイザベラがマントヴァ全軍を掌握し、フランチェスコ2世が釈放される1512年までマントヴァを守り抜いた。同1512年には、フィレンツェとミラノ公国に関する諸問題を解決するために開催されたマントヴァ会議で議長役を務めている。統治者としてのイザベラは夫フランチェスコ2世よりも果断で有能であり、フランチェスコ2世が幽閉されていた時期にはイザベラがマントヴァ侯領を統治し、その政治的才能はフランチェスコ2世を凌いでいた。妻イザベラが自身よりも優れた政治手腕で領地を治めていたことを釈放後に聞かされたフランチェスコ2世は憤慨し、屈辱感に苛まれた。そしてこのことが両者の結婚生活を決定的に破綻させる結果となった。そしてイザベラはフランチェスコ2世に構うことなく各地へ旅行することが多くなり、1519年3月19日にフランチェスコ2世が死去するまで、イザベラの気ままな生活は続いた。