Battle of Lepanto
بعد تثبيت أقدامه على أراضي الإمبراطورية، تلقى سليمان أنباءً بأن أندريا دوريا قائد أسطول شارل الخامس احتل حصن كوروني غرب المورة (حالياً البيلوبونيز). مثل الوجود الإسباني شرق البحر الأبيض المتوسط منافسةً ضمنيةً للسيطرة العثمانية في المنطقة. كلف سليمان قائد البحرية العثمانية خير الدين بربروس المعروف لدى الأوروبيين باسم بارباروسا بإفشال التحدي الإسباني في المتوسط. عند توليه منصبه قام بارباروسا بإعادة بناء الأسطول العثماني لتبلغ قوته -من حيث الكفاءة والفعالية- مجموع قوى أساطيل الدول الأوربية المتوسطية مجتمعة. كان شارلكان عام 1535 انتصر على العثمانيين في تونس، ومع الحرب ضد جمهورية البندقية العام 1537 قبل سليمان اقتراحات فرانسوا الأول ملك فرنسا -الذي كان يخوض حرباً ضد شارلكان- بالتحالف. في 28 سبتمبر/أيلول 1538 هزم خير الدين بربروس أساطيل الحلف الصليبي المقدس مجتمعةً (سبعة دول) في معركة بروزة شر هزيمةٍ، وأمّن نفوذ الدولة العثمانية شرقي المتوسط لثلث قرنٍ لاحقٍ حتى معركة ليبانت (1571).