Francis I of France
1521年，法國國王弗朗索瓦一世發覺其國被哈布斯堡領土包圍，於是攻擊西班牙在意大利的屬地，再次引起兩國的衝突。法國遭遇災難性敗績，先後在比克卡會戰（1522年）、帕维亚之战（1525年，弗朗索瓦本人被虜）受挫。結果，被查理俘虜的弗朗索瓦退出戰爭，再次放棄米蘭予西班牙；弗朗索瓦一世為取得自由，不惜簽訂割讓勃艮地（給查理）、布列塔尼（給英王亨利八世）等領土的屈辱條約。但弗朗索瓦一世一回到法國，就宣布撕毀條約，拒絕割讓土地給查理和英國。