Шапур I
В отличие от провинции Траяна, которая охватывала всю Месопотамию между реками Тигр и Евфрат, новая провинция была ограничена на юге Осроэной, Тигром и Евфратом на севере и рекой Хаборас (современный Хабур) на востоке. Эта территория стала яблоком раздора между римлянами и иранцами в ходе римско-персидских войн. В суматохе, последовавшей за годом шести императоров в 239—243 годах, Ардашир I, основатель новой Сасанидской державы, заменившей ослабевших парфян, атаковал и захватил Месопотамию, но она была восстановлена префектом претория Тимисефеем до его смерти в 243 году. В 250-х годах персидский царь Шапур I напал на Месопотамию и воевал с римским императором Валерианом I, которого он пленил у Эдессы в 260 году. В следующем году Шапур был разбит правителем Пальмиры Оденатом и изгнан из Месопотамии.