What Women Want
En 2000, elle tient le rôle de Lola, serveuse d'un café et l'une des nombreuses conquêtes du personnage principal masculin, incarné par Mel Gibson, dans la comédie romantique "Ce que veulent les femmes". Malgré des critiques mitigées, le film rencontre un énorme succès commercial, avec 374,1 millions de dollars de recettes au box-office mondial, demeurant à ce jour le plus grand succès de la carrière de Tomei. La même année, elle partage l'affiche du thriller fantastique "The Watcher" avec James Spader, un flop critique et commercial. Enfin, elle incarne l'héroïne de la comédie romantique "Happy Accidents".