Sud América
Де лос Сантос — воспитанник клуба «Данубио». 26 октября 2013 года в матче против «Дефенсор Спортинг» он дебютировал в уругвайской Примере. 18 мая 2014 года в поединке против столичного «Суд Америка» Матиас забил свой первый гол за «Данубио». В своём первом сезоне он помог клубу выиграть чемпионат.