Великая Колумбия
В 1821 году Рестрепо отказался от губернаторского поста в чтобы стать делегатом Конгресса в Кукуте, на котором был избран председателем. На Конгрессе Хосе Мануэль вместе со своим родственником Хосе Феликсом де Рестрепо участвовал в разработке Закона об освобождении рождённых, в соответствии с которым дети рабов получали свободу по достижении ими возраста 18 лет. По окончании Конгресса, провозгласившего образование государства Великая Колумбия, Боливар назначил Хосе Мануэля Рестрепо Секретарём внутренних дел и внешних сношений. Эту должность Рестрепо занимал с 1821 по 1827 годы. С 1828 года он стал директором Монетного двора и в этой должности проработал (с перерывами) до 1860 года.