Battle of Ipsus
然而，即使在塞琉古一世在世時，塞琉古帝國東面的領土已不易管治。前304年，塞琉古入侵印度北部（現代巴基斯坦旁遮普邦），與孔雀王朝的建國人旃陀羅笈多（又稱月護王）對抗。據說旃陀羅笈多動員十萬將領及九千頭戰象。兩國君主最後簽訂和約，塞琉古交出印度河到現今阿富汗的疆土，以交換旃陀羅笈多不少於五百頭的戰象，這批戰象在之後的伊普蘇斯戰役發揮顯著的作用。兩國的和平是配以「聯姻」，意味著兩個王族的聯姻（可能是一個塞琉古王朝的公主許配給孔雀王室）或希臘人與印度人通婚。