Gramicidin

Gramicidin, även kallad gramicidin D, är en blandning av jonoforiska antibiotika, gramicidin A, B och C, som utgör ca 80 procent, 5 procent respektive 15 procent av blandningen. Var och en har två isoformer, så blandningen har 6 olika typer av gramicidinmolekyler. De kan extraheras från Brevibacillus brevis jordbakterier. Gramicidiner är linjära peptider med 15 aminosyror. Detta står i kontrast till orelaterade gramicidin S, som är en cyklisk peptid. Gramicidin ingår i Bafucin sugtablett mot halsinfektion.

Medicinsk användning
Gramicidiner fungerar som antibiotika mot grampositiva bakterier som Bacillus subtilis och Staphylococcus aureus, men inte bra mot gramnegativa som E. coli. 

Gramicidiner används i medicinska pastiller för halsinfektion och i aktuella läkemedel för att behandla infekterade sår. Gramicidiner blandas ofta med andra antibiotika som tyrocidin och antiseptika. Gramicidiner används också i ögondroppar för bakteriella ögoninfektioner. I droppar blandas de ofta med andra antibiotika som polymyxin B eller neomycin. Flera antibiotika ökar effektiviteten mot olika bakteriestammar. Sådana ögondroppar används också för att behandla ögoninfektioner hos djur, som hästar.

Historik
År 1939 isolerade René Dubos ämnet tyrothricin. Senare visade sig detta vara en blandning av gramicidin och tyrocidin. Dessa var de första antibiotika som tillverkades kommersiellt. Bokstaven "D" i gramicidin D är en förkortning för "Dubos", och uppfanns för att skilja blandningen från gramicidin S.

År 1964 bestämdes sekvensen av gramicidin A av Reinhard Sarges och Bernhad Witkop.

År 1971 föreslogs den dimeriska head-to-head-strukturen av gramicidiner av D. W. Urry.

År 1993 bestämdes strukturen hos gramicidin head-to-head dimer i miceller och lipidbilager genom lösning och solid-state kärnmagnetisk reaktion.

Struktur och kemi
Gramicidiner A, B och C är ickeribosomala peptider, så de har inga gener. De består av 15 L- och D-aminosyror. Deras aminosyrasekvens är: 

formyl-L-X-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L-Y-D-Leu-L-Trp-D-Leu-L-Trp-ethanolamine

Y är L-tryptofan i gramicidin A, L-fenylalanin i B och L-tyrosin i C. X bestämmer isoform. X är L-valin eller L-isoleucin- i naturliga gramicidinblandningar av A, B och C är cirka 5 procent av de totala gramicidinerna i soleucinisoformer.

Gramicidiner bildar helices. Det alternerande mönstret av D- och L-aminosyror är viktigt för bildandet av dessa strukturer. Helixar förekommer oftast som head-to-head dimers. Två gramicidiner kan också bilda antiparallella eller parallella dubbelhelices, särskilt i organiska lösningsmedel. Dimerer är tillräckligt långa för att spänna över cellulära lipidbilager och fungerar därmed som jonkanaltyp av jonoforer.

Gramicidinblandning är ett kristallint fast ämne. Dess löslighet i vatten är minimal, 6 mg/l, och det kan bilda kolloidala suspensioner. Det är lösligt i små alkoholer, ättiksyra, pyridin, dåligt löslig i aceton och dioxan, och praktiskt taget olöslig i dietyleter och kolväten.

Farmakologi
Gramicidiner är jonoforer. Deras dimerer bildar jonkanalliknande porer i cellmembran och cellulära organeller av bakterier och djurceller. Oorganiska monovalenta joner, såsom kalium (K+) och natrium (Na+), kan färdas fritt genom dessa porer genom diffusion. Detta förstör vitala jonkoncentrationsskillnader, det vill säga jongradienter, mellan membran och dödar därmed cellen via olika effekter. Till exempel stoppar jonläckage i mitokondrier mitokondriell ATP-produktion i celler med mitokondrier.

Referenser

Noter

Externa länkar

Polypeptidantibiotika