Kronisk granulomatøs sygdom

Kronisk Granulomatøs Sygdom (CGD) er en arvelig immundefekt, der især giver infektioner med katalasepositive bakterier og svampe pga. defekt NADPH-oxidase. Immundefekten rammer ca. 1:200.000. Forekomsten er højere i England end i Danmark, hvorfor der må forventes at være en del udiagnosticerede danskere med sygdommen. Nogle patienter får først symptomer som voksne og diagnosticeres derfor senere. Kvindelige bærere af den X-bundne type har ofte behandlingskrævende symptomer og følgesygdomme. I perioder kan der gå flere år mellem infektionerne, og hos nogle patienter debuterer sygdommen først i voksenalderen. Nogle patienter har få symptomer og har en normal hverdag, mens andre har hyppige indlæggelser pga. invasive infektioner og granulomer. Autoimmune sygdomme og allergier kan også være det eneste symptom.

Sygdommen kan give mange forskelligartede symptomer pga. kroniske infektioner og inflammation, og bl.a. kan symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi, idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg. 

Ofte er bakteriedyrkninger og almindelige undersøgelser negative på trods af aktiv infektion og diverse somatiske (subkliniske) følgesygdomme som eks. Lupus, Akalasi, Chrons-lignende inflammation, granulomer osv., da patienten ofte ikke har et normalt inflammatorisk respons.

Infektioner 
Bakterierne er ofte svære at dyrke , og visse bakterier kræver specielle vækstforhold. Der kan evt. suppleres med PCR, mikroskopi, blodudstryg eller antistofmåling for at påvise infektioner.

Karakteristiske gram-negative bakterier
Karakteristiske gram-negative bakterier:

 Serratia marcescens
 Burkholderia cepacia
 Pseudomonas
 Klebsiella
 Enterobacter
 Escherichia coli
 Acinetobacter
 Salmonella
 Campylobacter

Karakteristiske gram-positive bakterier
Karakteristiske gram-positive bakterier:

 Staphylococcus aureus
 Nocardia
 Mykobacterium
 Actinomyces
 Listeria

Karakteristiske svampe
Karakteristiske svampe:

Svampeinfektioner kommer ofte gradvist, og i starten kan træthed være eneste symptom, dvs. ofte ingen feber og først hoste senere. Svampene kan også inficere huden.

 Aspergillus
 Candida
 Øvrige svampe

Vigtige indikatorer 
 Atypiske bakterieinfektioner, herunder katalasepositive eller gramnegative, stavformede bakterier (eks. Serratia) - uanset antal, organ, sværhedsgrad eller patientens alder.
 Svampeinfektioner (eks. Aspergillus)
 Gentagne infektioner. Nogle patienter med sygdommen har dog årelange symptomfri intervaller.
 Invasive infektioner
 Abscesser på hud og andet væv, især Stafylokokabsces på leveren.
 Granulomer hvor som helst i kroppen - ofte i blæren, lungerne, leveren, tyktarmen og munden
 Akalasi-lignende symptomer pga. graunulomer, abscesser, forstørrede lymfekirtler eller inflammation.
 Crohns sygdom
 Lupus Erythematosus
 Øvrige autoimmune sygdomme og allergier

Manglende tegn på trods af bakteriel infektion 
Manglende tegn på trods af bakteriel infektion:

 Lavt CRP
 Manglende stigning i antallet af leukocytter
 Ingen klassiske kliniske tegn på infektion på trods af (bakteriel) infektion
 Manglende dyrkningsfund på trods af aktiv infektion, da bakterierne kan være svære at påvise.
 Erytrocytsedimentationshastighed (ESR) kan evt. være forhøjet ved infektion.
 Immundefekterne IRAK4, MyD88 og NEMO: Manglende inflammatorisk respons (lavt CRP, leukocytter, ingen feber)

Symptomer 
 Ingen specielle fund ved klinisk undersøgelse

Urinrør 
 Tissebesvær, smerter og blæresmerter

Hud 
 Øm hud
 Varme eller hævede områder
 Akne, sår i ansigtet eller på andre steder af kroppen, 'børnesår' og lign. (ofte grundet Stafylokokker)
 Sår ved anus
 Dårlig sårheling
 Abscesser
 Candida, Tinea capitis og lign. - især i mund, mave-tarmkanalen og ansigtet
 Gingivitis (tandkødsbetændelse)

Øvrige symptomer 
 Hævede lymfekirtler: Ofte bag ørerne eller ved lyske, men også omkring indre organer
 Løbende næse eller bihulebetændelse, øresmerter/-kløe
 Lungebetændelse
 Infektioner, som måske forsvinder med antibiotika, men som bliver ved med at komme tilbage, eller hvor antibiotika ikke rigtig har effekt (kroniske infektioner).
 Manglende vækst, træthed, dårlig almentilstand

Mave-tarmkanal 
 Evt. tarminfektioner
 Inflammatorisk tarmsygdom ses hos op til 50 %.
 Leverabscesser (ofte forårsaget af Stafylokokker) ses hos 35 %.
 Symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør kan forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi, idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg.
 Mavesmerter
 Diarré eller forstoppelse - evt. Chrons-lignende symptomer
 Slim i afføringen
 Fistler eller fissurer - eks. i endetarmen eller tyktarmen
 I nogle tilfælde: Besvær med at spise og synke mad - Akalasi-lignende symptomer - evt. med brystsmerter

Kognitive problemer eller balanceproblemer 
 X-bunden Kronisk Granulomatøs sygdom - også bærere:
 McLeod Neuroakanthocytose Syndrom
 (Subklinisk) Lupus, risiko for neurolupus, som også kan give forhøjet intrakranielt tryk.

 P22-mutation: Kendt for at give neurologiske symptomer som eks. svimmelhed og forvirring.
 Akut demyeliniserende encefalitis
 Posterior reversibel encefalopati

Autoimmune manifestationer 
 Ifølge et fransk studie har 17 % af patienter med Kronisk Granulomatøs Sygdom mindst 1 autoimmun sygdom. 
 Kvindelige bærere af den X-bundne type har ofte et lavere antal fungerende neutrofilocytter med oxidativt burst end raske - ofte helt ned til 5-20 %, og det kan generelt falde drastisk med tiden. 

 Lupus-lignende symptomer. Ofte med negativ serologi , selvom patienten har (subklinisk) Lupus. Dette ses især hos bærere af den X-bundne version af Kronisk Granulomatøs Sygdom. 
 Hæmofagocytisk Lymfohistiocytose 
 Øvrige autoimmune sygdomme, herunder:
 Polymyositis, Dermatomyositis
 Reaktiv/Rheumatoid/Idiopatisk Juvenil artritis/Sacroiliitis
 Mastocytose
 Antiphospholipidsyndrom
 Trombotiske mikroangiopatier
 Vascular Instability Syndrome
 Idiopatisk trombocytopeni (ITP)
 Hæmolytisk anæmi
 Von Willebrands sygdom
 Graves'
 Crohns/Colitis
 IgA-nefropati
 Immunmedieret Encephalitis
 Posterior reversibel encefalopati
 Massiv træthed ses ofte
 Interleukin 8 (IL-8) er ofte forhøjet ved træthed.

Komplikationer

Granulomer og abscesser 
 Granulomer - ofte i blæren, lungerne, leveren, tyktarmen eller munden
 Abscesser i hjernen

Knogler 
 Septisk arthritis
 Osteomyelitis, eks. ryghvirvler, halshvirvler,  knæ, skulder, brystben og ribben. Kan forekomme uden andre symptomer eller laboratoriefund. 
 Mastoiditis (infektion i knoglen bag øret)
 Lupus: Cervikal ustabilitet (især Occipito-Atlanto) og lignende ledproblemer

Sepsis 
 Øget risiko for sepsis med de karakteristiske bakterier og svampe, som kan være dyrkningsnegative.

Øvrige 
 Nedsat lungefunktion
 Lungefibrose
 Nekrose
 Organdysfunktion

Diagnosticering 
 Flowcymetri (DHR)
 NCF4/p40phox kan ikke diagnosticeres vha. rutine-DHR-test.
 Nitroblue tetrazulium (NBT)
 Vær opmærksom på, at især kvindelige bærere af den X-bundne type ofte har mellem 20-80 % leukocytter, der fungerer normalt, selvom de er syge.
 NBT-testen har større fejlrate end DHR-testen, idet milde tilfælde af sygdommen eller nedsat oxidativt burst hos kvindelige bærere af den X-bundne variant lettere overses ved NBT-test. Den kan evt. udføres flere gange over en længere periode for at mindske fejlraten.

 Fuld immundefektundersøgelse
 Genetisk undersøgelse

Genetisk undersøgelse 
 CYBB/gp91phox: Kronisk Granulomatøs Sygdom og/eller McLeod Neuroakanthocytose Syndrom, Retinitis pigmentosa, Duchennes muskeldystrofi, Ornithintranskarbamylasedefekt 
 Den "originale" X-bundne variant: 67 % af alle tilfælde
 Ny X-bunden variant af Kronisk Granulomatøs Sygdom med 5-15 % cirkulerende neutrofilocytter og monocytter med normalt respiratory burst.

 CYBA/p22phox: Kan også give balanceproblemer/neurologiske symptomer 
 6 % af alle tilfælde

 NCF4/p40phox
 1 % af alle tilfælde. Kan ikke diagnosticeres vha. rutine-DHR-test.

 NCF1/p47phox
 20 % af alle tilfælde

 NCF2/p67phox
 6 % af alle tilfælde

Øvrige undersøgelser 
 Knoglemarvsbiopsi
 PET eller SPECT til diagnostik af inflammation, desuden obs. lymfadenopati
 Forebyggende billeddiagnostiske undersøgelser med jævne mellemrum kan overvejes, eks. CT, PET eller DEXA.

 X-bunden Kronisk Granulomatøs Sygdom: Test for McLeod Neuroakanthocytose Syndrom - obs. mht. Kell-antistoffer ifm. blodtransfusion

 Test for Lupus
 Er ofte negativ, selvom patienten har Lupus. Dette ses især hos bærere af den X-bundne type af Kronisk Granulomatøs Sygdom.

 Interleukin 8 (IL-8): Associeret med massiv træthed hos bærere af den X-bunde type.
 Erytrocytsedimentationshastighed (ESR)
 Test for Akalasi 
 Test for Crohns sygdom

Differentialdiagnoser 
 McLeod Neuroakantose
 Glycogen Storage Disease (kan give nedsat oxidativt burst)
 Myeloperoxidasemangel

 Hyper-IgE-syndrom
 Leukocytadhæsionsdefekt
 IRAK-4, MyD88 og NEMO (dårligt inflammatorisk respons: lavt CRP, leukocytter, manglende feber)

 Neutropeni
 Cyklisk Neutropeni
 Idiopatisk CD4+-lymfocytopeni
 Øvrige immundefekter

 Diverse autoinflammatoriske sygdomme (periodiske febersyndromer)
 Lupus (med eller uden Kronisk Granulomatøs Sygdom)
 Polymyositis/Dermatomyositis (kan forveksles med Lupus)
 RAC2 GTPase-mangel

Behandling

Profylaksebehandling 

 Antibiotika + svampemiddel + Interferon gamma
 Antibiotika: Trimethoprim/sulfamethoxazole, generelt 5 mg Trimethoprim/kgog evt. andre typer. Ekstra antibiotika 1x før og 2x efter tandlægebesøg generelt.
 0-6 mdr.:120 mg 1x dgl.
 6 mdr-5 år: 240 mg 1x dgl.
 6-12 år: 480 mg 1x dgl.
 Over 12 år: 960 mg 1-2x dgl.
 Svampemiddel:
 Itracozanol: 5 mg/kg op til 200 mg
 Evt. Voriconazol, Posaconazol, Amphotericin B
 Evt. ekstra Fluconazol mod Candida
 Evt. ekstra creme, shampoo (Ketoconazole og lign.) mod (fungale) hudinfektioner
 OBS: Nogle af disse lægemidler er mistænkt for at kunne øge risikoen for Lupus eller forværre eksisterende Lupus.
 Interferon gamma
 3x ugtl. - nedsætter hyppigheden af infektioner med 70 % og giver mildere infektioner end normalt.

Knoglemarvstransplantation 
 Er ofte kurativ, men dog forbundet med store risici.
 Har også vist sig effektiv hos voksne patienter.
 Er forbundet med risiko for udvikling af autoimmune sygdomme

Anden behandling 
 Andre typer antibiotika og svampemidler
 G-CSF
 Granulocyttransfusion (især ved akut infektion)
 Genterapi?
 Behandling af Lupus-relaterede symptomer og lign.
 Undgå: Havearbejde, skimmelsvamp, at renovere huse, halm, hø og rå løg.
 Solbeskyttelse ved Lupus eller visse medicintyper (eks. Trimethoprim).
 Forebyggelse af infektioner, god håndhygiejne, maske??
 Kostvejledning for bedre almentilstand afhængig af symptomer (glutenfri, mælkefri, sukkerfri, ketogen diæt og lign.)
 Sociale tiltag: Hjælpemidler, hjemmehjælp, dækning af merudgifter og lign.

Referencer 

Sygdomme
Immunforsvar