Botulinumtoksin

Botulinumtoksin (forkortet som BTX eller BoNT) er et af verdens giftigste stoffer. Det er et protein og et neurotoxin, der dannes af bakterien Clostridium botulinum og kan føre til den dødelige sygdom botulisme, bedre kendt som pølseforgiftning. Det er proteinets specifikke molekylære virkning, der gør det så giftigt. Til trods for at det er så giftigt, bliver det brugt i meget små doser til at behandle muskelspasmer og til kosmetiske formål under navnet Botox.

Toksinet hæmmer frigørelsen af acetylcholin ved synapserne mellem nervecellerne og musklerne ved at hæmme fusionen mellem vesiklerne, der indeholder acetylcholin med cellemembranen i synapserne. Det bevirker, at musklerne ikke længere modtager signaler fra nervesystemet, hvorved de lammes.

Toksinet absorberes fra tarmkanalen, idet det bindes til overfladen af tarmcellerne. Tarmcellerne absorberer og transporterer det derefter ud i blodbanen. Via blodbanen distribueres det til nervesystemet, hvor det bindes til receptorer på overfladen af cholinerge nerveender. Som ved tarmcellerne transporteres toksinet ind i nervecellerne. Ved indtræden i nervecellerne begynder det at udføre sin enzymfunktion på vitale dele af det cellulære system, der frigør acetylcholinvesiklerne fra synapsen. Herved standses nervesystemets signaler til musklerne, hvorved de lammes. Lammelse af muskelfunktionen i mellemgulvet og brystkassen medfører kvælningsdød, hvis man ikke kommer i behandling.

Udvundet botulinumtoksin fremstår som et hvidt pulver uden lugt eller smag.

Historie 
Den tyske læge og poet Justinus Kerner kaldte forgiftningen med botulinumtoksin for pølseforgiftning, da bakterien, som forårsagede den, voksede i dårligt håndterede kødprodukter. I 1870 var der en tysk læge, som døbte sygdommen "botulisme", der var afledt af det latinske ord botulus, som betyder pølse. I 1895 isolerede Emilie Van Ermengem som den første bakterien Clostridium botulinum, som danner toksinet. I 1944 opdyrkede Edward Schantz Clostridium botulinum og isolerede toksinet. I 1949 opdagede Burgens team at botulinumtoksin blokerer de neuromuskulære forbindelser.

Opbygning 

Botulinumtoksin er bygget op af to peptidkæder, en tung kæde (100.000 Da) og en let kæde (50.000 Da) med en disulfid-bro som binder dem sammen. Den tunge kæde består af et translokations område i NH2 enden (N-terminal) og et receptor-bindende domæne i COOH enden (C-terminal). Den lette kæde har enzymaktivitet (metalloprotease).

Virkemåde 

Den tunge kæde vil binde sig til protein- og lipidmolekyler på de perifere nerveterminaler, mere præcist binder de sig til de neuromuskulære endeplader. Når botulinumtoksinet er der, optages hele toksinet ind i endosomer ved endocytose. Den lave pH i endosomet gør, at proteinet (toksinet), refolder sig og danner en kanal i endosommembranen, hvorigennem den enzymatiske aktive lette kæde transporteres ud i cytoplasmaet og ødelægger SNARE (Soluble N-ethylmaleimide sensitive fusion attachement protein receptor) . Botulinum toksin A, C og E går efter SNAP-25 (Synaptosome-Associated Protein of 25,000 daltons) som er en type af SNARE.

Behandling af botulinum-forgiftning 
Mellem 1899-1949 var dødeligheden ved botulinumforgiftning 60%, men fra 1950-1996 er dødeligheden faldet til 15,5%. En af grundene er, at man har udviklet respiratorer, og derved er risikoen for, at patienten dør som følge af åndedrætsorgansvigt, helt nede på 2%.

Hvis man opdager forgiftningen på et tidligt stadium, kan man behandle den med antitoksin, som kan neutralisere toksinet, der endnu ikke har bundet sig til nerveenderne. Men på grund af alvorlige sideeffekter som anafylaktisk shock (allergisk reaktion), kan antitoksinet ikke altid bruges, og slet ikke hvis patienten er et spædbarn.

Medicinsk brug 

I 1950'erne opdagede man, at indsprøjtning af en meget lille dosis botulinumtoksin A i en overaktiv muskel blokerede for frigivelsen af acetylcholin fra synapsen. Dette resulterede i, at musklen ikke kunne trække sig sammen i en periode på 4 til 6 måneder.

Alan Scott, som beskæftiger sig med øjensygdomme, begyndte på grundlag af denne opdagelse at kurere skelen og ukontrolleret blinken, men han manglede en partner til at få sin opdagelse godkendt og markedsført. I 1988 købte Allergan Inc. rettighederne til stoffet, og i 1989 blev stoffet godkendt af FDA (Food and Drug Administration, USA). Allergan omdøbte stoffet til Botox.

Man opdagede hurtigt de eftertragtede kosmetiske effekter efter at have lavet forsøg med at kurere øjenmuskelforstyrrelser. FDA godkendte i april 2002 Botox til kosmetisk brug. I 2006 var behandling med Botox den mest almindelige kosmetiske operation i USA.

Udover at det bruges til kosmetiske formål, bruger man også Botox imod migræne, akalasi, dystoni og hyperhidrosis.

Biologisk krigsførelse 

Da botulinumtoksinets effekt forringes meget, når det kommer i forbindelse med luften, anses toksinet for et dårligt biologisk våben. Stoffet er så ustabilt, at man transporterer det på tøris (medicinsk/kosmetisk brug). Der er ingen dokumenterede tilfælde, hvor botulinumtoksin skal have været brugt i krig. Men det er påstået, at det er blevet brugt i "Operation Anthropoid" til at dræbe den højtstående nazist Reinhard Heydrich og i "Operation Mongoose" fra 1961 hvor CIA mættede nogle cigarer af Fidel Castros yndlingsmærke med botulinumtoksin, så man evt. kunne bruge dem til et muligt attentat mod ham. Cigarerne blev dog aldrig brugt, men da man testede dem flere år senere, var stoffet stadig aktivt i dem. Den berygtede japanske Enhed 731, som forskede i biologisk krigsførelse, fodrede nogle fanger med botulinumtoksin under den japanske besættelse af Manchuriet i 1930'erne..

Man har været lidt bekymret for, at terrorister ville bruge botulinumtoksin som et våben, men det viser sig, at stoffet ikke er ideelt til dette formål. Det er ekstremt svært for privatpersoner at fremstille botulinumtoksin, da de bakterier, der producerer det, er anaerobe; de formerer sig derfor meget dårligt, når der er oxygen tilstede. Derfor er botulinumtoksin vanskeligt at producere uden mikrobiologisk ekspertise.

Se også 

 Chlorotoxin
 Palytoxin

Referenceliste 

Proteiner
Nervegifte