Biyogerontoloji

Biyogerontoloji, biyolojik yaşlanma süreci, bu sürecin evrimsel kökenleri ve sürece müdahale etmenin olası yolları ile ilgilenen gerontolojinin bir alt dalıdır. “Biyogerontoloji” terimi S. Rattan tarafından ortaya atılmış ve 2000 yılında Biogerontology dergisinin yayın hayatına başlamasıyla yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Bu alan, biyolojik yaşlanmanın nedenleri, etkileri ve mekanizmalarına yönelik disiplinlerarası araştırmaları kapsamaktadır.

Biyogerontolog Leonard Hayflick, bir insanın doğal ortalama yaşam süresinin yaklaşık 92 yıl olduğunu ve insanların yaşlanmayı tedavi etmek için yeni yaklaşımlar geliştirmedikleri takdirde bu yaşam süresiyle yetinmek zorunda kalacaklarını belirtmiştir. James Vaupel, sanayileşmiş ülkelerde 2000 yılından sonra doğan çocukların yaşam beklentisinin 100'e ulaşacağını öngörmüştür. Ankete katılan birçok biyogerontolog, 2100 yılından sonra doğan insanlar için yaşam beklentisinin üç yüzyılı aşacağını tahmin etmiştir. Diğer bilim insanları ise, daha tartışmalı bir şekilde, şu anda yaşayanlar için sınırsız yaşam süresi olasılığını öne sürmektedir. Örneğin, Aubrey de Grey, mühendislikle elde edilen ihmal edilebilir yaşlanma stratejileri gibi yaşlanmaya yönelik müdahaleler geliştirmek için yeterli araştırma fonu sağlanması durumunda, “bugünden itibaren yaklaşık 25 ila 30 yıl içinde, bu teknolojideki sonraki gelişme hızına ilişkin makul varsayımlar altında, insanların herhangi bir yaşta yaşlanmadan ölmesini engelleyecek bir teknoloji geliştirme şansımızın %50 olduğunu” belirten “geçici bir zaman çerçevesi” sunmaktadır. Bu yaklaşımın amacı, şu anda mevcut olan teknolojiyi kullanarak, günümüzde yaşayan insanların ömürlerini, gelecekteki teknolojik ilerlemelerin yaşlanmayla ilgili kalan tüm sorunları çözebilecek kadar uzatmaktır. Bu kavram, “uzun ömür kaçış hızı” olarak adlandırılmaktadır.

Deneysel gerontoloji ve yaşam süresini uzatma olarak da bilinen biyomedikal gerontoloji, hem insanlarda hem de hayvanlarda yaşlanmayı yavaşlatmaya, önlemeye ve hatta tersine çevirmeye çalışan biyogerontolojinin bir alt dalıdır.

Yaşlanmaya Yaklaşımlar
Biyogerontologlar, yaşlanma sürecinin incelenmesine, yaşlanma kaynaklı hastalıkları hafifletmenin bir yolu olarak mı, yoksa yaşam süresini uzatmanın bir yöntemi olarak mı odaklandıkları konusunda farklılık gösterirler. Geroscience adı verilen nispeten yeni bir disiplinlerarası alan, yaşlanma kaynaklı hastalıkların önlenmesine ve bir bireyin ciddi bir hastalık yaşamadan geçirdiği “sağlıklı yaşam süresi”ni uzatmaya odaklanır. Biyogerontologların yaklaşımı, yaşlanmanın başlı başına bir hastalık olduğu ve doğrudan tedavi edilmesi gerektiği yönündedir ve nihai hedef ise, bireyin ölüm olasılığının yaşından bağımsız hale getirilmesidir (dış faktörler sabit tutulduğunda). Bu görüş, maksimum yaşam süresinin değiştirilemeyeceği ya da değiştirilmemesi gerektiği yönündeki görüşün aksine bir yaklaşımdır.

Biyogerontoloji, yaşlanmanın kendisinin tedavisi yerine yaşlanan kişilerde mevcut hastalıkların tedavisini inceleyen bir tıp dalı olan geriatri ile karıştırılmamalıdır.

Yaşlanma konusunda sayısız teori vardır ve hiçbir teori tam olarak kabul görmemiştir. En uç noktalarında, geniş bir yelpazeye yayılan yaşlanma teorileri, yaşlanmanın biyolojik bir zaman çizelgesini izlediğini ima eden “programlanmış teoriler” ile yaşlanmanın organizmaların maruz kaldığı birikmiş hasar nedeniyle meydana geldiğini öne süren “hata teorileri” olarak sınıflandırılabilir.

Stokastik teoriler
Yaşlanmanın stokastik teorileri, yaşlanmanın zaman içinde vücutta meydana gelen küçük değişikliklerden ve vücudun sistemi eski haline getirememesi ve hasarları onaramamasından kaynaklandığını öne süren teorilerdir. Hücreler ve dokular, zaman içinde biriken hasarlar nedeniyle zarar görür ve bu da organların işlevlerinde azalmaya yol açar. Biriken hasar kavramı ilk olarak 1882 yılında biyolog Dr. August Weismann tarafından “aşınma ve yıpranma” teorisi olarak ortaya atılmıştır.

Aşınma ve yıpranma teorileri
Yaşlanmaya ilişkin aşınma ve yıpranma teorileri, 19. yüzyılda ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu teoriler, birey yaşlandıkça hücreler ve organlar gibi vücut parçalarının sürekli kullanımdan dolayı yıprandığını öne sürer. Vücudun yıpranması, iç veya dış nedenlere atfedilebilir ve bu nedenler, sonunda onarım kapasitesini aşan bir hasar birikimine yol açar. Bu iç ve dış hasarlar nedeniyle hücreler yenilenme yeteneklerini yitirir ve bu da nihayetinde mekanik ve kimyasal tükenmeye yol açar. Bu hasarlara hava, gıda veya dumandaki kimyasallar örnek verilebilir. Diğer hasarlar arasında virüsler, travma, serbest radikaller, çapraz bağlanma ve yüksek vücut ısısı gibi faktörler sayılabilir.

Birikim
Yaşlanmanın birikim teorileri, yaşlanmanın, ister çevreden vücuda giren ister hücre metabolizmasından kaynaklanan unsurların birikimi sonucu ortaya çıkan bedensel bir gerileme olduğunu öne sürer. Teoriye göre, zararlı mutasyonların ancak yaşamın ilerleyen dönemlerinde, üreme sona ermiş ve gelecekteki hayatta kalma olasılığı giderek azalmışken ortaya çıktığı durumlarda, bu mutasyonların farkında olunmadan gelecek nesillere aktarılması muhtemeldir. Bu durumda doğal seçilimin etkisi zayıf olacak ve dolayısıyla bu mutasyonları tutarlı bir şekilde ortadan kaldırmak için yetersiz kalacaktır. Medawar, zamanla bu mutasyonların genetik sürüklenme nedeniyle birikeceğini ve günümüzde yaşlanma olarak adlandırılan sürecin evrimine yol açacağını öne sürmüştür.

Serbest radikal teorisi
Serbest radikaller, hücresel ve çevresel süreçler sonucunda ortaya çıkan reaktif moleküllerdir. Hücre zarı ve DNA gibi hücre bileşenlerine zarar verebilir ve geri dönüşü olmayan hasara yol açabilirler. Yaşlanmanın serbest radikal teorisi, bu hasarın hücrelerin biyolojik işlevlerini kademeli olarak bozduğunu ve yaşlanma sürecini etkilediğini öne sürer. Serbest radikallerin toksik maddeler olduğu fikri ilk olarak 1945 yılında Rebeca Gerschman ve meslektaşları tarafından ortaya atılmıştır. 1956 yılında Denham Harman'ın yaşlanmanın serbest radikal teorisini ortaya koyması ve hatta serbest radikal reaksiyonlarının biyolojik sistemlerin bozulmasına katkıda bulunduğunu göstermesiyle ön plana çıkmıştır. Oksijen serbest radikallerinin neden olduğu oksidatif stres gibi birçok türde oksidatif hasar yaşla birlikte birikir. Dolayısıyla yaşlanmanın serbest radikal teorisi, yaşlanmanın reaktif oksijen türlerinin (ROS) neden olduğu hasarın bir sonucu olduğunu savunur. ROS, yağ, protein veya DNA gibi karmaşık hücresel bileşenlere zarar verebilen, küçük, son derece reaktif, oksijen içeren moleküllerdir. Bunlar vücudun metabolik reaksiyonları sırasında doğal olarak küçük miktarlarda üretilir. Bu durumlar, insanlar yaşlandıkça daha yaygın hale gelir ve demans, kanser ve kalp hastalığı gibi yaşlanmayla ilişkili hastalıkları içerir. Hücredeki serbest radikal miktarı, antioksidanların yardımıyla azaltılabilir. Ancak bazı serbest radikallerin organizma tarafından sinyal molekülleri olarak kullanılması bir sorun teşkil etmektedir. Serbest radikallerin genel olarak aşırı derecede azaltılması, organizmaya yarardan çok zarar vermektedir. Önceden antioksidanlar kullanarak yaşlanmayı yavaşlatma fikri çok popülerdi, ancak günümüzde yüksek dozda antioksidanların zararlı olduğu düşünülmektedir. Bazı bilim insanları, serbest radikalleri yalnızca hücrelerin belirli bölgelerinde yerel olarak bastırmaya yönelik yöntemler geliştirmeye çalışmaktadır. Bu tür bir yaklaşımın etkinliği henüz belirsizdir ve araştırmalar devam etmektedir.

DNA hasarı teorileri
DNA hasarı, yaşlanmayla ilişkili hastalıkların başlıca nedenlerinden biri olmuştur. Genomun istikrarı, DNA hasarına karşı koyan hücrelerin onarım mekanizmaları, hasara tolerans ve kontrol noktası yolakları tarafından belirlenir. Fizikçi Gioacchino Failla tarafından 1958’de öne sürülen bir hipotez, DNA’da biriken hasarın yaşlanmaya neden olduğu yönündedir. Bu hipotez kısa süre sonra fizikçi Leó Szilárd tarafından geliştirilmiştir. Yeni araştırmaların yeni DNA hasarı ve mutasyon türlerini ortaya çıkarmasıyla birlikte bu teori yıllar içinde değişmiştir. Yaşlanma ile ilgili çeşitli teoriler, mutasyon olsun ya da olmasın DNA hasarının yaşlanmaya neden olduğunu savunmaktadır.

DNA hasarı, her ikisi de DNA’daki hata türleri olmasına rağmen, mutasyondan belirgin şekilde farklıdır. DNA hasarı, DNA’daki anormal bir kimyasal yapıdır. Buna karşılık mutasyon, standart baz çiftlerinin dizilimindeki bir değişikliktir. DNA hasarının yaşlanmanın birincil nedeni olduğu teorisi, kısmen, insan ve farelerde DNA onarım genlerindeki kalıtsal eksikliklerin sıklıkla hızlandırılmış yaşlanmaya neden olduğuna dair kanıtlara dayanmaktadır. Ayrıca, beyin, kas, karaciğer ve böbrek gibi memeli dokularında DNA hasarının yaşla birlikte biriktiğine dair önemli kanıtlar bulunmaktadır (bkz. yaşlanmanın DNA hasarı teorisi ve DNA hasarı (doğal olarak meydana gelen)). Bu teorinin (DNA hasarının yaşlanmanın birincil nedeni olduğu) bir beklentisi, maksimum yaşam süreleri farklı olan türler arasında DNA hasarını onarma kapasitesinin yaşam süresi ile ilişkili olmasıdır. Bu fikrin ilk deneysel testi, yedi farklı memeli türünden alınan hücrelerin DNA onarımını gerçekleştirme kapasitesini ölçen Hart ve Setlow tarafından yapılmıştır. Araştırmacılar, nükleotid eksizyon onarım kapasitesinin türlerin ömrü ile sistematik olarak arttığını bulmuşlardır. Bu korelasyon dikkat çekiciydi ve sonraki yıllarda farklı laboratuvarlarda memeli türlerinde nükleotid eksizyon onarımı ile yaşam süresi arasındaki ilişki üzerine 11 ek deneyin yapılmasına yol açtı (Bernstein ve Bernstein tarafından gözden geçirilmiştir). Genel olarak, bu çalışmaların bulguları nükleotid eksizyon onarım kapasitesi ile yaşam süresi arasında iyi bir korelasyon olduğunu göstermiştir. DNA hasarının yaşlanmanın birincil nedeni olduğu teorisini destekleyen bir başka kanıt da poli-ADP-riboz polimerazların (PARP’ler) incelenmesinden gelmektedir. PARP’ler, DNA iplikçik kopmalarıyla aktive olan ve DNA baz eksizyon onarımında rol oynayan enzimlerdir. Burkle ve arkadaşları, PARP’lerin ve özellikle PARP-1’in memelilerin uzun ömürlülüğünün korunmasında rol oynadığına dair kanıtları gözden geçirmiştir. 13 memeli türünün ömrü, mononükleer hücrelerde ölçülen poli(ADP-ribosil)asyon kapasitesi ile ilişkili bulunmuştur. Ayrıca, 100 yaşın üzerindeki insanların periferik kan lenfositlerinden elde edilen lenfoblastoid hücre hatları, daha genç bireylerden alınan kontrol hücre hatlarına kıyasla anlamlı derecede daha yüksek poli(ADP-ribosil)asyon kapasitesine sahipti.

Çapraz bağlanma teorisi
Çapraz bağlanma teorisi, yaşlanan dokularda biriken ileri glikasyon son ürünleri (glikozun proteinlere bağlanmasıyla oluşan kararlı bağlar) ve diğer anormal çapraz bağların yaşlanmanın nedeni olduğunu öne sürer. Proteinlerin çapraz bağlanması, bunların biyolojik işlevlerini devre dışı bırakır. Bağ dokusunun sertleşmesi, böbrek hastalıkları ve kalbin büyümesi, proteinlerin çapraz bağlanmasıyla ilişkilidir. DNA'nın çapraz bağlanması, replikasyon hatalarına yol açabilir ve bu da hücrelerin deforme olmasına neden olur ve kanser riskini artırır. En ünlü epigenetik saat Horvath saati olmakla birlikte, günümüzde daha doğru sonuçlar veren benzer saatler de ortaya çıkmıştır.

Genel dengesizlik
Yaşlanmaya ilişkin genel dengesizlik teorileri, endokrin, sinir ve bağışıklık sistemleri gibi vücut sistemlerinin kademeli olarak zayıfladığını ve nihayetinde işlevlerini yerine getiremez hale geldiğini öne sürer. Bu işlev kaybının hızı, sisteme göre değişiklik gösterir.

İmmünolojik teori
Yaşlanmaya ilişkin immünolojik teori, organizma yaşlandıkça bağışıklık sisteminin zayıfladığını öne sürer. Bu durum, organizmanın enfeksiyonlarla mücadele edememesine ve eski ile neoplastik hücreleri yok etme yeteneğinin azalmasına neden olur. Bu durum yaşlanmaya yol açar ve nihayetinde ölüme neden olur. Bu yaşlanma teorisi, 1969 yılında Roy Walford tarafından geliştirilmiştir. Walford’a göre, yanlış immünolojik süreçler yaşlanma sürecinin nedenidir. Optimize edilmiş sağlık rejiminin kendisine 120 yaşına kadar yaşama imkânı sağlayacağını belirten Walford, 79 yaşında amyotrofik lateral skleroz nedeniyle hayatını kaybetmiştir.

Ayrıca bakınız
Antagonistik pleiotropi hipotezi
Yaşlanmanın belirgin özellikleri
Yaşlanmanın biyobelirteçleri
Hafıza ve yaşlanma
İleri yaş

Kaynakça
Bu atıf, Gerontoloji'den kopyalanmış materyal içermektedir.