Diklofenak

Diklofenak (ticari adları ile Voltaren, Dikloron, Cataflam, Diclomec vb.), enflamasyonu (iltihabı) azaltmak ve ağrıyı dindirmek için kullanılan fenilasetik asit türevi bir nonsteroid antiinflamatuar ilaçtır (NSAİİ).

Romatoid artrit, osteoartrit, akut kas-iskelet sistemi yaralanmaları, adet sancısı ve migren gibi durumların tedavisinde endikedir. Oral tablet, kapsül, fitil, intravenöz/intramüsküler ampul, topikal jel ve göz damlası gibi çeşitli formlarda kullanıma sunulmuştur.

Tıbbi kullanım
Diklofenak, analjezik (ağrı kesici), antiinflamatuar (iltihap giderici) ve antipiretik (ateş düşürücü) etkilere sahiptir. Klinik kullanım alanları şunlardır:

Romatolojik ve Kas-İskelet Hastalıkları: Romatoid artrit, osteoartrit, ankilozan spondilit ve spondilartritlerin semptomatik tedavisinde; eklem ağrısı, sabah tutukluğu ve şişliğini azaltmak için kullanılır.
Akut Ağrı Yönetimi: Böbrek taşı (renal kolik) ve safra taşı ağrılarında, akut migren ataklarında ve minör travmalar (burkulma, incinme) sonrası gelişen ağrılarda etkilidir.
Jinekolojik Durumlar: Primer dismenore (ağrılı adet görme) ve adneksit gibi pelvik enflamatuvar durumlarda endikedir.
Postoperatif Ağrı: Ortopedik veya dental cerrahi operasyonları takiben gelişen ağrı ve ödemin tedavisinde kullanılır.
Oftalmik ve Dermatolojik Kullanım: Göz damlası formları katarakt cerrahisi sonrası enflamasyon ve travmatik kornea aşınması ağrılarında; topikal jeller ise aktinik keratoz tedavisinde ve lokalize ağrılarda kullanılır.

Kontrendikasyonlar
İlaç aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
Gastrointestinal Durumlar: Aktif gastrik veya intestinal ülser, mide kanaması veya perforasyon öyküsü.
Kardiyovasküler Cerrahi: Koroner arter baypas ameliyatı geçiren hastalarda perioperatif ağrı tedavisinde kullanılmamalıdır.
Gebelik: Gebeliğin son 3 ayında (3. trimester) uterus tembelliğine (doğumun gecikmesi) ve fetüste duktus arteriosusun erken kapanmasına yol açabileceği için kontrendikedir.

Yan etkiler
Gastrointestinal sistem
En sık görülen yan etkiler gastrointestinal sisteme aittir. Hastaların %1-10'unda epigastrik ağrı, bulantı, kusma, diyare, dispepsi ve gaz görülebilir. Daha ciddi yan etkiler olan gastrointestinal kanama, ülserasyon ve perforasyon %0.001-1 oranında görülebilir ve bu durumlar herhangi bir uyarıcı semptom olmaksızın ortaya çıkabilir.

Kardiyovasküler risk
2013 yılında The Lancet dergisinde yayımlanan kapsamlı bir meta-analiz, diklofenakın yüksek doz kullanımının, seçici COX-2 inhibitörü ilaçlara (koksibler) benzer şekilde, majör vasküler olay (miyokard enfarktüsü veya inme) riskini yaklaşık üçte bir oranında artırdığını göstermiştir. Diklofenak ile ilişkili vasküler ölüm riski anlamlı derecede yüksektir. Bu nedenle yerleşik kalp hastalığı, konjestif kalp yetmezliği (NYHA II-IV), iskemik kalp hastalığı veya periferik arter hastalığı olanlarda kullanımı önerilmez.

Hepatik ve Renal etkiler
Diklofenak, diğer NSAİİ'lere kıyasla serum aminotransferaz (karaciğer enzimleri) seviyelerinde yükselmeye daha sık neden olabilir. Nadiren, öncü belirti vermeksizin fulminan hepatit ve karaciğer nekrozu gelişebilir. Böbreklerde ise prostaglandin sentezinin inhibisyonu sonucu renal kan akımının azalmasına, sıvı retansiyonuna (ödem) ve nadiren akut böbrek yetmezliğine, intersitisyel nefrite veya papiller nekroza yol açabilir.

Santral sinir sistemi ve Ruh sağlığı
Nadir de olsa (%0.001'den az) anksiyete, depresyon, kâbuslar, uykusuzluk, parestezi, hafıza bozuklukları ve psikotik reaksiyonlar gibi nöropsikiyatrik yan etkiler bildirilmiştir.

Farmakoloji
Etki mekanizması
Diklofenakın birincil etki mekanizması, siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltmasıdır.

COX Seçiciliği: Diklofenak, COX-2 enzimine karşı COX-1'e kıyasla kısmi bir seçicilik (yaklaşık 1,5 ila 30 kat arası) gösterir. Bu durum, ilacın güçlü antiinflamatuar etkisini açıklarken, aynı zamanda tromboksan/prostasiklin dengesini bozarak artmış kardiyovasküler risk profiline katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Ek Mekanizmalar: Diklofenakın prostaglandin inhibisyonu dışında, voltaj kapılı sodyum kanallarını (özellikle Nav1.7) bloke ettiği ve asit duyarlı iyon kanallarını (ASIC) inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu özelliklerinin analjezik etkisine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ayrıca lipoksijenaz yolağını inhibe ederek lökotrien oluşumunu azalttığına dair kanıtlar da mevcuttur, bu da onu diğer NSAİİ'lerden ayıran bir özelliktir.

Farmakokinetik
Emilim: Oral uygulamadan sonra tamamen emilir ancak karaciğerdeki ilk geçiş etkisi nedeniyle sistemik biyoyararlanımı %50-60 civarındadır.
Dağılım: Plazma proteinlerine (büyük oranda albümine) %99 oranında bağlanır. Sinovyal sıvıya (eklem sıvısı) iyi nüfuz eder ve burada plazmadan daha uzun süre (11 saate kadar) kalarak etkinliğinin doz aralığından daha uzun sürmesini sağlar.
Metabolizma: Karaciğerde esas olarak Sitokrom P450 sisteminden CYP2C9 izoenzimi (ayrıca CYP2C8 ve CYP3A4) aracılığıyla oksidatif metabolizmaya ve ardından glukuronidasyona uğrar. Hepatik aktif metaboliti yoktur.
Atılım: Metabolitlerin %65'i idrarla, %35'i ise safra yoluyla atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 1,2 - 2 saattir, ancak ilacın %35'i enterohepatik (bağırsak-karaciğer) yeniden sirkülasyona girer.

Ekolojik etkiler
Akbaba popülasyonu krizi
Diklofenakın veteriner hekimlikte çiftlik hayvanlarının (sığır vb.) tedavisinde kullanılması, Hindistan alt kıtasında eski dünya akbabalarının (Gyps cinsi) kitlesel yok oluşuna neden olmuştur.

İlaçla tedavi edilen hayvanların leşlerini yiyen akbabalar, diklofenakı metabolize edecek enzimden yoksundur. İlaç kuşlarda ürik asit atılımını engelleyerek böbrek yetmezliğine ve viseral gut (iç organlarda ürik asit kristallerinin birikmesi) sonucu ölüme yol açar.

Bu durum 2000'li yılların başında Hindistan, Pakistan ve Nepal'deki akbaba popülasyonunda %99'un üzerinde bir düşüşe neden olmuştur. Hindistan hükümeti 2005 yılında diklofenakın veteriner kullanımını yasaklamıştır. Akbabalar için güvenli bir alternatif olarak meloksikam önerilmektedir.

Sucul yaşam
Diklofenak, atık su arıtma tesislerinde zor filtrelenen bir maddedir ve sucul ortamlarda birikme potansiyeli taşır. Gökkuşağı alabalığı gibi balık türlerinde böbrek ve solungaçlarda hücresel hasara yol açtığı tespit edilmiştir.

Tarihçe
Diklofenak ilk olarak 1973 yılında Ciba-Geigy (günümüzde Novartis) bilim insanları Alfred Sallmann ve Rudolf Pfister tarafından sentezlenmiştir. Molekül adı kimyasal yapısından gelir: 2-(2,6-dikloranilino) fenilasetik asit. 1978'de patentlenmiş ve kısa sürede romatolojik tedavide en sık reçete edilen ilaçlardan biri haline gelmiştir.

Kaynakça