Biyolojik hedef

Biyolojik hedef, canlı bir organizma içinde, başka bir varlığın (endojen bir ligand veya bir ilaç gibi) yöneldiği ve/veya bağlandığı ve bunun sonucunda davranışında veya işlevinde bir değişikliğe yol açan herhangi bir şeydir. Yaygın biyolojik hedef sınıflarına örnek olarak proteinler ve nükleik asitler verilebilir. Bu tanım bağlama bağlıdır ve farmakolojik olarak aktif bir ilaç bileşiğinin biyolojik hedefini, bir hormonun (insülin gibi) reseptör hedefini veya dış bir uyaranın başka bir hedefini ifade edebilir. Biyolojik hedefler en yaygın olarak enzimler, iyon kanalları ve reseptörler gibi proteinlerdir, ancak son yıllarda DNA ve RNA'lar geçmişe kıyasla daha fazla hedef haline gelmiştir.

Mekanizma
Dış uyarıcı (yani ilaç veya ligand), biyolojik hedefe fiziksel olarak bağlanır ("etkiler"). Madde ile hedef arasındaki etkileşim şu şekilde olabilir:

kovalent olmayan – Uyarıcı ile hedef arasında, etkileşime giren iki unsur arasında kimyasal bağ oluşmayan ve dolayısıyla etkileşimin tamamen tersine çevrilebilir olduğu nispeten zayıf bir etkileşim.
geri dönüşümlü kovalent – Uyaran ile hedef arasında, uyaranın hedefe kimyasal olarak bağlandığı bir kimyasal reaksiyon meydana gelir; ancak bağın kopabileceği ters reaksiyon da kolaylıkla gerçekleşir.
geri dönüşsüz kovalent – Uyaran, geri dönüşsüz kimyasal bağ oluşumu yoluyla hedefe kalıcı olarak bağlanır.

Uyaranın niteliğine bağlı olarak aşağıdakiler meydana gelebilir:

Biyolojik hedef üzerinde doğrudan bir değişiklik meydana gelmez, ancak maddenin bağlanması, diğer endojen maddelerin (örneğin aktive edici hormonlar) hedefe bağlanmasını engeller. Hedefin niteliğine bağlı olarak, bu etkiye reseptör antagonizmi, enzim inhibisyonu veya iyon kanalı blokajı denir.
Uyaran, hedefte bir konformasyonel değişiklik indükler ve bu da hedef fonksiyonunda bir değişikliğe yol açar. Bu fonksiyon değişikliği, endojen maddenin etkisini taklit edebilir; bu durumda etkiye reseptör agonizmi (veya kanal ya da enzim aktivasyonu) denir; ya da endojen maddenin tam tersi olabilir; reseptörler söz konusu olduğunda bu duruma ters agonizm denir.

İlaç hedefleri
"Biyolojik hedef" terimi, ilaç araştırmalarında sıklıkla, vücutta bulunan ve bir ilacın etkisiyle aktivitesi değiştirilerek belirli bir etkiye yol açan doğal proteini tanımlamak için kullanılır; bu etki, istenen bir terapötik etki ya da istenmeyen bir advers etki olabilir. Bu bağlamda, biyolojik hedef genellikle ilaç hedefi olarak anılır. Halen piyasada bulunan ilaçların en yaygın ilaç hedefleri arasında şunlar yer alır:

proteinler
G proteini kenetli reseptörler (ilaçların %50’sinin hedefi)
enzimler (özellikle protein kinazlar, proteazlar, esterazlar ve fosfatazlar)
iyon kanalları
ligand kapılı iyon kanalları
voltaj kapılı iyon kanalları
nükleer hormon reseptörleri
tubulin gibi yapısal proteinler
zar taşıma proteinleri
nükleik asitler

İlaç hedeflerinin belirlenmesi
Bir hastalığın biyolojik kökenini ve müdahale için potansiyel hedefleri belirlemek, ters farmakoloji yaklaşımını kullanarak bir ilacın keşfedilmesindeki ilk adımdır. Potansiyel ilaç hedefleri mutlaka hastalığa neden olan unsurlar olmak zorunda değildir, ancak tanım gereği hastalığın seyrini değiştirici nitelikte olmalıdır. Yeni ilaç hedeflerini belirlemenin alternatif bir yolu, fenotipik taramaya dayalı ileri farmakolojidir; bu yöntemle, hedefleri daha sonra hedef dekonvolüsyonu yoluyla belirlenen "yetim" ligandlar tespit edilir.

Veritabanları
Biyolojik hedef bilgilerini içeren veritabanları:

Therapeutic Targets Database (TTD)
DrugMap
DrugBank
BindingDB

Koruma ekolojisi
Bu biyolojik hedefler türler arasında ortak olduğundan, çevredeki ilaç kirliliği aynı hedeflere sahip türler için bir tehlike oluşturmaktadır. Örneğin, insan kontraseptiflerinde bulunan sentetik östrojen olan 17-R-etinilestradiolün, atık su arıtma tesislerinin aşağısındaki nehirlerdeki balıkların dişileşmesini artırdığı, dolayısıyla üreme dengesini bozduğu ve balıkların hayatta kalması üzerinde ek bir seçilim baskısı yarattığı gösterilmiştir. İlaçlar, sucul ortamda genellikle ng/L ile düşük μg/L aralığındaki konsantrasyonlarda bulunur. Belirli ilaç-hedef etkileşimlerinin bir sonucu olarak, hedef olmayan türlerde de advers etkiler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, evrimsel olarak iyi korunmuş ilaç hedeflerinin, hedef olmayan farmakolojik etkiler açısından artmış bir riskle ilişkili olması muhtemeldir.

Kaynakça