Dopamin

Dopamin (DA, 3,4-dihidroksifeniletilamin), hücrelerde ve canlılarda önemli rol oynayan nöromodülatör bir moleküldür. Çoğu hayvanda ve bazı bitkilerde sentezlenir. Katekolamin ve feniletilamin familyasından olan bir organik bileşiktir. Beyin ve böbreklerde sentezlenen L-DOPA molekülünden bir adet karboksil grubunun çıkarılmasıyla sentezlenen bir amindir. Dopamin, merkezi sinir sisteminde nörotransmiter olarak görev yapar. Nörotransmitterler beynin belirli bölgelerinde sentezlenir, ancak sistemsel olarak birçok bölgeyi etkilerler. Beyin, biri ödül sisteminde önemli bir rol oynayan birkaç farklı dopamin yolağı içerir. Hafıza, hareket, motivasyon, ruh hali ve dikkat süresi dahil olmak üzere birçok vücut fonksiyonunda rol oynar. Genellikle yapılması durumunda sonucunda ödül beklenen eylemler ve aktiviteler, beyindeki dopamin seviyesini artırır. Birçok bağımlılık yapan ilaç dopamin seviyelerini arttırarak çalışır.

Popüler kültürde ve medyada, dopamin genellikle "mutluluk hormonu" olarak tasvir edilir. Ancak farmakolojideki mevcut görüş, dopaminin sonucunda ödül beklenen aktiviteler için motivasyon hissiyatında (arzu etme) rol oynadığıdır. Eğer yapılması düşünülen eylem sonucunda ödül getirmiyor ise veya eylemin sonucu canlı için öneme sahip değilse dopamin salgısında azalma, eğer eylemin sonucunda beklenen bir ödül (örnek; yemek pişiren bir kişi, yemeği yeme ödülü ile motive olarak hareket eder) var ise dopamin salgısında artış görülür.

Merkezi sinir sisteminin dışında, dopamin temel olarak hücrelerin iletişiminde rol oynar. Kan damarlarında norepinefrin salınımını inhibe eder ve vazodilatör görevi görür; böbreklerde sodyum atılımını ve idrar çıkışını artırır; pankreasta insülin üretimini azaltır; sindirim sisteminde gastrointestinal motiliteyi (içeriğin sindirim sistemi boyunca hareket etme hızı) azaltır ve bağırsak mukozasını korur; bağışıklık sisteminde lenfositlerin aktivitesini azaltır.

Sinir sisteminin bazı hastalıkları, dopamin sisteminin işlev bozuklukları ile ilişkilidir. Bu hastalıkları tedavi etmek için kullanılan bazı temel ilaçlar, dopaminin etkilerini değiştirerek çalışır. Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı, fibromiyalji, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB), huzursuz bacak sendromu, madde kullanım bozuklukları, bipolar bozukluk, obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), majör depresif bozukluk ve şizofreni dopamin sistemi bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir.

Görevleri
Hücresel etkileri
Dopamin, etkilerini hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanarak ve aktive ederek gösterir. Ayrıca insalarda dopamin, TAAR1 reseptörü için yüksek bir afiniyete sahiptir. Dopamin, sinaptik boşluğa atılana kadar bu veziküllerde depolanır. Genellikle, dopamin salınımı, aksiyon potansiyelinin neden olduğu ekzositoz adı verilen bir süreç yoluyla gerçekleşir, ancak hücre içi TAAR1 aktivitesi de dopamin salınımını tetikleyebilir. Bu aktive edilen reseptörler, dendritlerde (postsinaptik nöron) bulunan postsinaptik dopamin reseptörleri veya bir akson terminalinin (presinaptik nöron) zarında bulunan presinaptik otoreseptörler'den (örneğin, D2sh ve presinaptik D3 reseptörleri) biri olabilir. Sitozole geri döndüğünde dopamin, monoamin oksidaz tarafından katalize edilebilir veya VMAT2 tarafından veziküllere geri taşınarak tekrar kullanılabilir. "Dopaminerjik" hücre grupları ve yolakları, bir tür nöromodülatör olan dopamin sistemini oluşturur. Bu dopaminerjik hücre grupları ilk olarak 1964'te Annica Dahlström ve Kjell Fuxe tarafından şema haline getirilmiştir. Bu gurplara "A" harfi ile başlayan etiketler verilmiştir. Şemalarında, A1'den A7'ye kadar olan alanlar noradrenalin yolaklarını içerirken, A8'den A14'e kadar olan alanlar dopamin yolaklarını içerir.

Dopaminerjik nöronlar (dopamin üreten sinir hücreleri) nispeten az bir miktarda bulunur. İnsan beyninde toplamda 400.000 civarında dopaminerjik nöron bulunur. Ancak bu nöronların aksonları beynin diğer birçok bölgesine uzanır ve hedefleri üzerinde güçlü etkiler gösterirler. Günümüzde bilim adamlarının tanımladığı dopaminerjik alanlar, substantia nigra (kara madde, A8 ve 19), ventral tegmental alan (A10), arka hipotalamus (A11), arkuat nukleus (yaysı nukleus, A12), zona incerta (A13) ve periventriküler nukleus (A14)'tur.

Hipotalamus
Arka hipotalamusta omuriliğe sinyal gönderen dopaminerjik nöronlar vardır, fakat dopaminin bu bölgedeki işlevi tam olarak bilinmemektedir. Bu alandaki patolojinin huzursuz bacak sendromunda rol oynadığına dair bazı kanıtlar vardır.

Hipotalamusta bulunan arkuat nukleus ve periventriküler nukleus, dopaminerjik bir yolak olan tuberoinfundibular yolak aracılığı ile hipofiz bezine giderek prolaktin hormonunun salgılanmasını inhibe eder. Dopamin, prolaktin salgılanmasının birincil nöroendokrin inhibitörüdür. Prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi bağlamında, dopamin, bazen prolaktin inhibe edici faktör, prolaktin inhibe edici hormon veya prolaktostatin olarak adlandırılır. Substantia nigra, dorsal striatuma dopaminerjik sinyal gönderirken ventral tegmental alan, ventral striatuma benzer tipte bir dopaminerjik sinyal gönderir. Eylem seçilim teorisi, en basit haliyle, bir canlının birkaç davranışın mümkün olduğu bir durumda olduğunda, bazal ganglionun bu davranışlardan hangisinin gerçekleştirileceğini belirlediğini öne sürer. Bu teoriye göre bazal ganglion, davranışları başlatmaktan sorumludur. Ancak bu davranışların eyleme nasıl geçirileceğinin ayrıntılarını belirlemekten sorumlu değildir. Başka bir deyişle, bazal ganglion, esasen bir karar verme sistemi oluşturur.

Bazal ganglion birkaç bölüme ayrılabilir. Bu bölümlerden her biri belirli türdeki eylemlerin kontrolünde yer alır. Bazal ganglionun ventral bölümü (ventral striatum ve ventral tegmental alanı içerir), tüm organizma düzeyinde eylemleri seçerek hiyerarşinin en üst düzeyinde çalışır. Zıt olarak, metilfenidat veya amfetamin gibi dopamin salınımını artıran ilaçlar, yüksek aktivite seviyeleri üretebilir. Yüksek dozlarda bu ilaçlar, psikomotor ajitasyon ve sterotipik hareketlere sebep olabilir.

Dopaminin ikinci önemli etkisi “öğretici” bir sinyal olmasıdır. Bir eylemi gerçekleştirirken dopamin aktivitesinde bir artış olursa, bazal ganglionun nöral ağları (network), gelecekte benzer durumlar ortaya çıktığında aynı yanıtı uyandırmayı kolaylaştıracak şekilde değişime uğrar. Ödüllendirici bir uyaran, canlıyı onu istemeye ve onu gerçekleştirmeyi seçmeye teşvik edebilen bir uyarandır. Zevk, öğrenme (örneğin, klasik ve edimsel koşullanma) ve yaklaşma (isteme ve arzu etme) davranışı, ödülün üç ana işlevidir. Ödüllendirici uyaranların motivasyonel veya arzu edilen yönü, ödülün ortaya çıkardığı isteme hissiyatından kaynaklanırken, içsel ödüllerden (çekici olan ve doğası gereği zevkli oldukları için davranışı motive eden koşulsuz ödüller) alınan zevk, ödülü aldıktan sonra tüketmekten kaynaklanır. Örnek olarak, uyuşturucu bağımlısı olan insanlarda, bağımlılık yapan bir maddeyi kullanma arzusu arttıkça "yaklaşma" kavramı ile "tamamlayıcı" kavramı birbirinden ayrışır; uyuşturucuya karşı gelişen tolerans nedeniyle onu tüketmekten elde edilen zevk azalır. Dopamin, kan plazmasında epinefrin ile benzer miktarlarda bulunur, ancak insanlarda, plazmadaki dopaminin %95'inden fazlası, dopamin sülfat formundadır. Bunun sebebi kanda serbest dolaşan dopaminin sülfotransferaz 1A3/1A4 enzimleri tarafından katalize edilmesidir. Dopamin sülfatın bilinen hiçbir biyolojik işlevi yoktur ve idrarla vücuttan atılır.

Bağışıklık sistemi
Bağışıklık sisteminde dopamin, bağışıklık hücrelerine, özellikle lenfositlerde bulunan reseptörlere etki eder. Ayrıca dopamin, dalak, kemik iliği ve dolaşım sistemindeki bağışıklık hücrelerini de etkileyebilir. Ek olarak, dopamin, bağışıklık hücrelerinin kendileri tarafından sentezlenebilir. Dopamin böbreklerde tübül hücreleri tarafından sentezlenir ve tübüler sıvıya salınır. Fonksiyonları arasında böbreklere kan akışını artırmak, glomerüler filtrasyon hızını artırmak ve idrarda sodyum atılımını artırmak yer alır. Bu nedenle, renal dopamin fonksiyonundaki bozukluklar, sodyum atılımının azalmasına ve sonuç olarak hipertansiyona neden olabilir.

Pankreas
Pankreasta dopaminin rolü karmaşıktır. Pankreas, ekzokrin ve endokrin bileşen olmak üzere iki bölümden oluşur. Ekzokrin kısım, sindirim enzimlerini ve dopamin de dahil olmak üzere diğer bazı maddeleri sentezler ve ince bağırsağa salgılar. Salgılanan bu dopaminin ince bağırsağa girdikten sonraki işlevi tam olarak bilinmemektedir. Bilim insanlarının bu konuda hipotezleri, dopaminin bağırsak mukozasını hasardan koruduğu ve gastrointestinal motiliteyi azalttığı yönündedir.

Pankreasın endokrin kısmı, insülin dahil olmak üzere bazı hormonları sentezler ve kan dolaşımına salgılar. İnsülini sentezleyen kısımlardaki beta hücrelerinin dopamin reseptörleri içerdiğine ve dopaminin bu hücrelerin inüsülin sentezini azalttığı yönünde kanıtlar vardır. Multipl sklerozlu hastalarda dopamin, periferik kan mononükleer hücreleri tarafından IL-17 ve IFN-γ üretimini engeller.

Parkinson hastalığı ve L-DOPA
Parkinson hastalığı, kaslarda sertlik, hareketin yavaşlaması ve kullanılmadığında bacakların titremesi gibi hareket bozuklukları ile karakterize edilen, yaşa bağlı bir hastalıktır. İleri evrelerde demansa, ardından da ölüme kadar ilerleyebilir. Bu dopamin hücreleri özellikle hasara karşı savunmasızdır. Ensefalit (beyin iltihabı) ve tekrarlanan beyin sarsıntıları (hafif travmatik beyin hasarı) gibi fiziksel darbeler veya MPTP gibi bazı kimyasal zehirlenme biçimleri yüksek oranlarda dopaminerjik hücre kaybına neden olabilir. Bu, Parkinson hastası olmayan kişilerde Parkinsonizme yol açabilir.

Parkinsonizm için en yaygın kullanılan tedavi, dopaminin metabolik öncüsü olan L-DOPA'dır. L-DOPA, beyinde ve vücudun çeşitli bölgelerinde DOPA dekarboksilaz enzimi tarafından dopamine dönüştürülür. Tedavide dopamin yerine L-DOPA'nın kullanılmasının sebebi L-DOPA'nın dopaminden farklı olarak kan-beyin bariyerini geçebilmesidir. Diğer nörotransmitter reseptörleri ve taşıyıcıları ile bağlantılara ek olarak, dopamin reseptörleri, dopamin taşıyıcısı ve DEHB arasında genetik bağlantılar vardır. Dopamin ve DEHB arasındaki en önemli ilişki, DEHB tedavisinde kullanılan ilaçlardır. DEHB için en sık kullanılan ilaçlar olan metilfenidat (Ritalin, Concerta) ve amfetamin/dextroamfetamin (Evekeo, Adderall, Dexedrine) gibi psikostimülanlar, beyinde hem dopamin hem de norepinefrin düzeylerini arttırarak çalışırlar.

Madde bağımlılığı ve psikostimülanlar
Kokain, metamfetamin, amfetamin/dekstroamfetamin (Adderall), metilfenidat gibi psikostimulanlar, çeşitli mekanizmalar yoluyla beyindeki dopamin seviyelerini esas olarak veya kısmen artırarak etkilerini gösterirler. Kokain ve metilfenidat, dopamin birer dopamin geri alım inhibitörüdür. Bu moleküller dopamin geri alımını inhibe ederek sinaptik boşlukta bulunan dopamin miktarının artmasına neden olur. Kokain gibi, metamfetamin ve amfetamin de sinaptik boşlukta bulunan dopamin miktarını arttırır, ancak bunu farklı mekanizmalar ile gerçekleştirirler.

Psikostimulanların etkileri arasında kalp atış hızında artış, vücut ısısı ve terlemedeki artışlar; uyanıklık, dikkat ve dayanıklılıkta artış ve aktivitelerden alınan zevkte artış bulunur. Ancak daha yüksek dozlarda ajitasyon, anksiyete ve hatta gerçeklikle temas kaybı (derealizasyon) meydana gelebilir. Bu gruptaki ilaçlar, beyindeki dopamin ödül sistemi üzerindeki aktive edici etkileri nedeniyle yüksek bir bağımlılık potansiyeline sahiptir.

Çeşitli bağımlılık yapan ilaçlar, ödülle ilgili dopamin aktivitesinde bir artış sağlar. Psikostimulanlara bağımlı kişiler yoksunluk durumunda, alkol yoksunluğu veya opioid yoksunluğunda görülen fiziksel semptomları yaşamazlar. Bunun yerine, psikolojik bağımlılığın neden olduğu irratibilite, huzursuzluk ve diğer uyarılma semptomları ile karakterize edilen maddeyi kullanmaya yönelik yönelik yoğun bir arzu, özlem yaşarlar.

Dopamin sistemi, bağımlılığın çeşitli yönlerinde çok önemli bir rol oynar. En erken aşamada, beyindeki dopamin reseptörlerinin ifadesini değiştiren genetik farklılıklar, bir kişinin psikostimülanları çekici mi yoksa itici mi bulacağına karar verir. Tekrarlayan yüksek doz psikostümilan tüketiminin sebep olduğu dopamin seviyelerindeki kronik artış, beyinde fiziksel olarak değişime neden olur. Psikostümilan bağımlılığının tedavisi çok zordur, çünkü kullanım dursa bile psikolojik olarak geri çekilmeyle gelen yoğun madde kullanma isteği azalmaz. 1970'lerde araştırmacılar, tipik antipsikotiklerin Dopamin D2 reseptörlerini antagonize ederek çalıştığını anlamışlardır. Bu olay, şizofreninin büyük ölçüde beyin dopamin sistemlerinin hiperaktivitesinden kaynaklandığını öne süren şizofreninin dopamin hipotezinin ortaya atılmasına neden olmuştur. Dopamin hipotezi, psikotik semptomların metamfetamin gibi dopamini artıran uyarıcılar tarafından sıklıkla yoğunlaştırıldığı ve bu ilaçların yeterince yüksek dozlarda alındığında sağlıklı insanlarda da psikoza neden olabildiğinden destek almıştır.

İlerleyen dönemlerdeki araştırmalar, psikozun sadece dopaminden çok daha fazla faktör ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu, dopamin teorisinin yetersiz bir teori olduğunu ortaya çıkarmıştır. Şizofreni hastaları genellikle dopamin aktivitelerinde ölçülebilir bir artış göstermezler.

Şizofreninin yanı sıra antipsikotikler, bipolar bozukluk ve psikotik depresyon ve bazı kişilik bozuklukları gibi birçok psikotik bozukluğun tedavisinde kullanılır.

Majör depresif bozukluk ve dopaminerjik antidepresanlar
Majör Depresif Bozukluk (MDD), dünya çapında en yaygın görülen mental bozukluklardan biridir. Her ne kadar günümüzde depresyonun ilk basamak tedavisinde kullanılan ilaçlar dopamin üzerinde bir etki göstermese de, bütün monoamin nörotransmitterlerin (nöradrenalin, dopamin ve serotonin) depresyon üzerinde etkisi olduğu bilinmektedir. Günümüzde, MDD için onaylanmış antidepresanların çoğu, monoaminerjik mekanizmalar yoluyla hareket etmektedir. Trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) ve monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO'lar) gibi birinci nesil antidepresanlar, serotonin ve norepinefrin monoaminlerinin geri alımını, metabolizmasını veya reseptör farmakodinamiğini değiştirir. Ayrıca, MAO inhibitörleri dopamin metabolizmasını inhibe ederek beyindeki dopamin miktarını arttırır. Birinci nesil antidepresanlardan daha az yan etkiye sahip olan ikinci nesil antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri gibi ilaçlarla monoaminerjik sinir iletimini hedefler. SSRI'ların birinci nesil ajanlara kıyasla daha az yan etkiye sahip olmaları ve çok daha iyi tolare edilmelerine rağmen etkinlikleri sınırlıdır.

Anhedoni (bireysel motivasyon ve haz alabilme seviyesinin/kabiliyetinin düşmesi/kaybı), Parkinson hastalığı ve şizofreni gibi çeşitli dopamin ile ilişkili mental ve norödejeneratif bozuklukta görülen bir semptomdur ve depresyonda da görülür. Günümüzdeki araştırmalar, SSRI'lar gibi ikinci nesil antidepresanların, depresyonda motivasyon ve ödülle ilgili bilişsel bozulma gibi anhedoni semptomlarının tedavisinde etkili olmadığını ortaya koymuştur. Anhedoninin yalnızca zevk alma yeteneğinin kaybı olarak tanımlanmadığını, aynı zamanda ödül almayla ilgili beklenti, motivasyon ve karar verme süreçlerinin bozulmasını kapsadığını belirtmek önemlidir. Bunlar, ödül sisteminde potansiyel bir bozukluğun göstergesidir. Bu, ödül sisteminin ana modülatör molekülü olan dopaminin işlevinde bir bozukluğa işaret eder. Tarihsel olarak depresyon, her ne kadar serotonin (5-HT) ve norepinefrin içeren sinir ağlarının işlev bozuklukları ile ilişkilendirilmiş olsa da, günümüzdeki modern tekniklerin yardımı ile, depresyonda olan kişilerin dopamin sisteminde de işlev bozuklukları olduğu anlaşılmıştır. Ayrıca, anhedonisi olan depresif hastalarda, PET görüntüleme çalışmaları, sağlıklı deneklere kıyasla önemli ölçüde daha az dopamin taşıyıcısı (DAT) aktivitesi tespit etmiştir, bu da dopamin seviyelerinde bir düşüş olduğunu düşündürmektedir.

Kimyasal yapısı
Dopamin molekülü, etil zinciri yoluyla birbirine bağlı bir amin grubu ile bir katekol yapısından (iki hidroksil yan grubuna sahip bir benzen halkası) oluşur. Amin eki ile bir benzen halkasının varlığı, dopamini bir ikame edilmiş feniletilamin yapar. Çoğu amin gibi, dopamin de organik bir bazdır.


Kaynakça