Fosfomisin

Diğerlerinin yanı sıra Monurol markası altında satılan fosfomisin, öncelikle alt idrar yolu enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan bir antibiyotiktir. Böbrek enfeksiyonları için endike değildir. Emzirme döneminde tek bir doz güvenli görünmektedir. Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü fosfomisini insan tıbbı için kritik öneme sahip olarak sınıflandırmaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Orijinal olarak belirli Streptomyces türleri tarafından üretilmiştir, ancak artık kimyasal olarak üretilmektedir.

Oral fosfomisin 12 yaşın altındaki çocuklar için önerilmez.

Ek kullanım alanları önerilmiştir. Antimikrobiyal direncin ilerlemesine ilişkin küresel sorun, son zamanlarda kullanımına yönelik ilginin yeniden artmasına yol açmıştır.

Fosfomisin hem İYE'ler hem de akut piyelonefrit dahil komplike İYE'ler için etkili bir tedavi olarak kullanılabilir. Komplike İYE'ler için standart rejim, toplam 3 doz boyunca her 48 veya 72 saatte bir uygulanan oral 3 g doz veya fosfomisin IV formda verildiğinde 7-14 gün boyunca her 8 saatte bir 6 g dozdur.

İntravenöz fosfomisin, çoklu ilaca dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde, direnç oluşumunu önlemek ve diğer birçok antimikrobiyal ile sinerjik aktivitesinden yararlanmak için çoğunlukla ortak ilaç olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır. Günlük yetişkin dozu genellikle 12 ila 24 gram arasında değişir. Sürekli infüzyon halinde uygulandığında, 8 g fosfomisin yükleme dozunu takiben 16 g veya 24 g günlük doz uygulanır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda sürekli infüzyon önerilir.

Bakteriyel duyarlılık
Fosfomisin molekülü, oldukça gergin ve dolayısıyla çok reaktif olan bir epoksit veya oksiran halkasına sahiptir.

Fosfomisin, E. faecalis, E. coli ve Citrobacter ve Proteus gibi çeşitli Gram-negatiflere karşı yararlı aktivite ile hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif patojenlere karşı geniş antibakteriyel aktiviteye sahiptir. Düşük pH ortamında daha fazla aktivite göstermesi ve idrarla aktif formda atılımının baskın olması nedeniyle fosfomisin, bu üropatojenlerin neden olduğu İYE'lerin profilaksisi ve tedavisinde kullanım alanı bulmuştur. S. saprophyticus, Klebsiella ve Enterobacter'e karşı aktivite değişkendir ve minimum inhibitör konsantrasyon testi ile doğrulanmalıdır. Genişlemiş spektrumlu β-laktamaz üreten patojenlere, özellikle de ESBL üreten E. coli'ye karşı aktivite iyi ila mükemmeldir, çünkü ilaç çapraz direnç sorunlarından etkilenmez. Mevcut klinik veriler, duyarlı organizmaların neden olduğu komplike olmayan İYE'lerde kullanımı desteklemektedir. Bununla birlikte, 64 mg/L'lik duyarlılık kırılma noktaları sistemik enfeksiyonlar için uygulanmamalıdır.

Direnç
Tedavi altında bakteriyel direnç gelişimi sık görülen bir durumdur ve fosfomisini ciddi enfeksiyonların sürekli tedavisi için uygunsuz hale getirir. Gerekli olmayan gliserofosfat taşıyıcısını inaktive eden mutasyonlar bakterileri fosfomisine dirençli hale getirir.

Fosfomisinin en az başka bir aktif ilaçla birlikte reçete edilmesi bakteriyel direnç gelişme riskini azaltır. Fosfomisin, aminoglikozidler, karbapenemler, sefalosporinler, daptomisin ve oritavansin dahil olmak üzere diğer birçok antibiyotikle sinerjik olarak etki eder.

Fosfomisine direnç kazandıran enzimler de tanımlanmıştır ve hem kromozomal olarak hem de plazmidler üzerinde kodlanmaktadır.

Üç ilgili fosfomisin direnç enzimi (FosA, FosB ve FosX olarak adlandırılır) glioksalaz süper ailesinin üyeleridir. Bu enzimler fosfomisinin 1 numaralı karbonuna nükleofilik saldırıda bulunarak epoksit halkasını açar ve ilacı etkisiz hale getirir.

Enzimler, reaksiyonda kullanılan nükleofilin kimliğine göre farklılık gösterir: FosA için glutatyon, FosB için bakillitiol ve FosX için su.

Yan etkiler
İlaç iyi tolere edilir ve zararlı yan etki insidansı düşüktür. Bu enzim, peptidoglikan biyosentezinde, fosfoenolpiruvatın (PEP) UDP-N-asetilglukozaminin 3'-hidroksil grubuna bağlanması gibi kararlı bir adımı katalize eder. Bu piruvat parçası, peptidoglikanın glikan ve peptit kısmı arasında köprü kuran bağlayıcıyı sağlar. Fosfomisin, bir aktif bölge sistein kalıntısını (Escherichia coli enziminde Cys 115) alkilleyerek MurA'yı inhibe eden bir PEP analoğudur.

Fosfomisin bakteri hücresine gliserofosfat taşıyıcısı yoluyla girer.

Tarihçe
Fosfomisin (orijinal adıyla fosfonomisin) Merck & Co. ve İspanya'nın Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) şirketinin ortak çalışmasıyla keşfedilmiştir. İlk olarak, toprak örneklerinden izole edilen Streptomyces fradiae'nin broth kültürlerinin, büyüyen bakteriler tarafından sferoplast oluşumuna neden olma yeteneği açısından taranmasıyla izole edilmiştir. Bu keşif 1969 yılında yayınlanan bir dizi makalede açıklanmıştır. CEPA, 1971 yılında Aranjuez tesisinde endüstriyel ölçekte fosfomisin üretmeye başlamıştır.

Üretim
Streptomyces fradiae'den fosfomisin biyosentetik gen kümesinin tamamı klonlanıp dizilenmiş ve S. lividans'ta fosfomisinin heterolog üretimi Huimin Zhao ve Wilfred van der Donk araştırma gruplarından Ryan Woodyer tarafından gerçekleştirilmiştir.

Fosfomisinin büyük ölçekli üretimi, rasemik karışım fosfomisin elde etmek için cis-propenilfosfonik asidin bir epoksitinin yapılmasıyla elde edilir.

Kaynakça
Dış bağlantılar