BRCA

BRCA, meme ve yumurtalık kanseri yatkınlık genleri olarak bilinen ve 1990'lı yıllarda tarafından keşfedilen BRCA1 ve BRCA2 genleri meme ve yumurtalık kanseri ile ilgili DNA hasarının onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu olan hastaların gözetimi, yıllık mamografi ve meme manyetik rezonans (MR)'ı görüntüleme, transvajinal ultrasonografi ve serum CA-125 seviyeleri ile her 6-12 ayda bir yapılmaktadır.

Fonksiyonları
Tümör baskılayıcı gen rolü
Tümör baskılayıcı genler, tüm hücrelerde bulunur. Ya hücrenin gen kaybına ya da mutasyona uğraması nedeniyle kapatıldıklarında, hücreler kontrolsüz bir şekilde büyümeye ve bölünmeye başlayabilir, bu nedenle hücreleri kanser hücrelerine dönüştürebilir.

BRCA1 ve BRCA2 genlerinin mutasyonları, meme ve yumurtalık kanserlerine neden olan tümör baskılayıcı genlerdir. "Çoğu insan bu genlerin iki aktif kopyasına sahiptir. İki kopyadan biri kalıtsal bir mutasyona uğradığında etkisiz hale gelir, kişinin hücrelerinde yalnızca bir kopya kalır. Kalan bu kopya da etkisiz hale gelirse, meme, yumurtalık veya diğer kanser türlerine yol açan kontrolsüz hücre büyümesi ortaya çıkar".

BRCA proteinleri birçok hücresel fonksiyonda bulunur. BRCA1 ve BRCA2 genleri DNA’da hasar olduğunda yanıt olarak DNA onarımında görevlidir. Ayrıca, BRCA’ların DNA onarımı, hücre döngüsü ve apoptoz ile ilgili genleri düzenlediği bulunmuştur. Bu düzenlemelerde BRCA’larla etkileşime giren birçok protein görevlidir. "Meme kanseri olan hastaların yaklaşık %5'i bir germ hattı BRCA mutasyonu taşır".

DNA onarım mekanizmasındaki rolü
BRCA1 ve BRCA2 genleri, DNA onarım mekanizmasında yer alan proteinleri kodladıkları için, tümör baskılayıcı genler olarak işlev gören DNA onarım genleridir. BRCA genleri, bazı DNA hasarlarının çift zincirli kırılmalarının (DSB) tanınmasını ve düzeltilmesini sağlayan çoklu protein komplekslerinin sentezinde görevlidir.

BRCA1 ve BRCA2 proteinleri, RAD51 proteini ile birlikte DNA kırıklarının onarımında rol alırlar. RAD51, çift sarmallı DNA kırılmalarının onarımında ve homolog rekombinasyonda görev alan BRCA2 ile etkileşime giren anahtar bir rekombinaz enzimidir.

BRCA1 ve BRCA2, ailesel meme ve yumurtalık kanserlerinde sıklıkla mutasyona uğrar. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar, DNA onarımını bozar ve DNA sentezinde düzensizliklere neden olur.

Mutasyonları
Genlerin işlerini düzgün yapmalarını engelleyen mutasyonlar meydana gelebilir. BRCA genlerinde meydana gelen mutasyonlar, hücrelerin hızla bölünmesine ve değişmesine neden olarak meme, yumurtalık, prostat ve kolon kanseri gelişimine yol açabilir. Tüm kadınların BRCA1 ve BRCA2 genleri vardır, ancak yalnızca bazı kadınların bu genlerde mutasyonları vardır. "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki her 500 kadından yaklaşık 1'inin BRCA1 veya BRCA2 geninde bir mutasyon vardır. Annenizde veya babanızda BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonu varsa, aynı gen mutasyonuna sahip olma şansınız %50'dir."

BRCA mutasyonları, otozomal dominant bir germ hattı mutasyonu olarak kalıtılabilir veya tümörde somatik mutasyonlar olarak bulunabilir. Germ hattı kalıtsal mutasyonlar, germ hattında vahşi tipe sahip hastalara kıyasla daha yüksek oranda bağımsız kanser teşhisi ile birlikte ilk kanser teşhisinde daha genç bir yaşla ilişkilendirilmiştir.

BRCA1 ve BRCA2'deki kodlanmış proteinleri kısaltan mutasyonlar, çoğunlukla patojeniktir.

BRCA gen mutasyonuna uğramış genlerde artan kanser riski, öncelikle DNA hasar onarımındaki (DDR) rolleriyle ilişkili olduğu kabul edilmiştir. Bir hücrenin, replikasyon sırasında veya eksojen olarak edinilen DNA hasarını onardığı toplu mekanizmalara DDR yolu denir. DNA hasarının üç ana sonucu vardır: Hasarlı DNA'yı onarmak için gerekli yolları başlatmak, hücrelerin kendilerini onarması için hücre döngüsünün durmasına neden olacak faktörleri aktive etmek, onarılamaz hasara sahip hücreleri apoptoz yollarına yönlendirmektir.

BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarını taşıyan hastaların gözetimi
BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarını taşıyanların, 25 yaşından sonra veya aile bireylerinde kanserin en erken saptandığı yaştan 10 yıl önce yıllık mamografi ve meme MRG yaptırmaları gereklidir. Mamografi ve meme MRG altı ayda bir dönüşümlü olarak yapılmalıdır. Transvajinal ultrasonografi (USG) yapılarak serum CA-125 seviyeleri ölçülebilir. 30 yaşında başlayan yumurtalık kanseri taraması, 6-12 ay veya ailede yumurtalık kanserinin en erken teşhis edildiği yaştan 5-10 yıl önce yapılmalıdır. Bu da bir germ hattı mutasyonunun otozomal dominant bir şekilde kalıtıldığını, yaşam boyu kanser riskini önemli ölçüde artırdığını düşündürmektedir. BRCA 1/2'deki mutasyon taşıyıcılarının, meme kanseri geliştirme riskinin ömür boyu %65-80'e, yumurtalık kanseri gelişimi riskinin ise %20-45'e kadar olduğu tahmin edilmektedir. Genel popülasyonda BRCA zararlı mutasyonlarının prevalansının 1:300-500 olduğu tahmin edilmektedir.

Mutant BRCA1 ve BRCA2 genleri tarafından hasarlı DSB onarımının patofizyolojisi, kadınlarda meme ve yumurtalık kanserleri ve erkeklerde meme ve prostat kanserlerinin yanı sıra diğer, daha nadir kanser türleri (pankreas karsinomu) oluşumuna da neden olabilmektedirler. Bu genlerin yumurtalık rezervinde bir azalma ile ilişkili olması da mümkündür. Spesifik yumurtalık stimülasyon protokolleri kullanılarak oosit / embriyo dondurma ile doğurganlığın korunması tartışılabilir. Her taşıyıcı, teşhis sırasında, doğurganlıkla ilgili hususları da içermesi gereken kapsamlı bir genetik danışma sürecinden geçmelidir. BRCA mutasyonlarının doğurganlık, yumurtalık fonksiyonu ve BRCA1 ile BRCA2 arasındaki olası farklılıklar üzerindeki rolünün aydınlatılması için daha ileri çalışmalar önerilmektedir.

BRCA1 ve BRCA2 için genetik testler
BRCA1 ve BRCA2 genleri çok sayıda mutasyona sahiptir. Bu mutasyonları ifade edecek şekilde bir genetik analiz testi yapmak çok maliyetlidir. Günümüzde, çoklu gen panellerinin kullanımı maliyeti daha az olduğu için seçilebilir. “BRCA genlerinin laboratuvar değerlendirmesi için standart yöntem, geniş genomik yeniden düzenlemelerin kapsamlı sıralamasını ve test edilmesini içerir. Hastanın belirli bir mutasyona sahip bir akrabası varsa, tek bölgeli hedefli mutasyon analizi de yapılabilir”. BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki birçok mutasyon, yeni nesil çoklu gen dizileme panelleri ile analiz edilebilir. “Klinik olarak, bu çoklu gen analizlerinin kullanıldığı büyük araştırmalarda test edilen kadınların %4-7'sinde BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları görülür”. Hastaya uygun test için yönlendirme yapılırken maliyet, laboratuvar, sonuç alma süresi ve güvenilirlik gibi faktörler göz önünde bulundurularak yönlendirilmelidir.

Ayrıca bakınız
Meme kanseri
Yumurtalık kanseri

Kaynakça