Amitriptilin

Amitriptilin, Türkiye'de Laroxyl markası adı altında satılır, öncelikle majör depresif bozukluğu ve nöropatik ağrıdan fibromiyaljiye, migren ve gerilim baş ağrılarına kadar çeşitli ağrı sendromlarını tedavi etmek için kullanılan bir trisiklik antidepresandır. Yan etkilerin sıklığı ve belirginliği nedeniyle, amitriptilin genellikle bu endikasyonlar için ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir.

En sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uyuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımıdır. Erkeklerde cinsel işlev bozukluğu gözlenebilir. Glokom, karaciğer toksisitesi ve anormal kalp ritimleri nadir fakat ciddi yan etkilerdir. Amitriptilinin kan seviyeleri bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişir ve amitriptilin, yan etkilerini potansiyel olarak kötüleştiren diğer birçok ilaçla etkileşime girer.

Amitriptilin 1950'lerin sonlarında Merck'teki bilim adamları tarafından keşfedilmiş ve 1961'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesindedir. Jenerik ilaç olarak mevcuttur. 2019'da Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 94. ilaç olmuştur.

Kullanım Alanları
Depresyon
Amitriptilin depresif bozuklukların, özellikle majör depresif bozukluğun, tedavisinde genel olarak etkili olmasına rağmen , sık görülen ve ağır olabilen yan etkileri nedeniyle ilk basamak tedavide tercih edilmez. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri gibi ilk basamak tedavilerin başarısız olması halinde depresyon için kullanılabilir. Bunun yanı sıra amitriptilin, Parkinson hastalığına bağlı depresyonun tedavisi için bazı durumlarda kullanılsada , bu tarz kullanımının arkasında sağlam bir kanıt yoktur.

Ağrı sendromları
Amitriptilin, diyabetik nöropati ağrısı için son derece etkili olmakla beraber bu endikasyon için kimi kaynaklarda ilk basamak, kimi kaynaklarda ise ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Kimi tek ilacın ağrı için yetersiz kaldığı durumlarda, bir gabapentinoid ile amitriptilin birlikle kullanılabilir. Amitriptilin, bazı sinir blokajı preperatlarında bulunmakla beraber , bupvikain gibi bazı lokal anesteziklerden bu endikasyon için daha etkilidir.

Düşük doz amitriptilin tedavisi, fibromiyaljiden kaynaklı ağrıya bağlı uyku problemlerini azaltabilir. Bunun yanı sıra, bu durumun tedavisi için ikinci basamak bir ilaçtır.

Amitriptilinin kanser sebepli ağrı için kullanımını destekleyen düşük seviye kanıtlar vardır. Opioidlerin yetersiz kalması durumunda kemoterapiden bağımsız nöropatik ağrı ve karışık nöropatik ağrının kontrolünde kullanılabilir.

Multipl skleroz (MS) hastalarında kol ve bacaklarda meydana gelen parestezilerin giderilmesinde amitriptilin kullanılabilir.

Baş ağrısı
Amitriptilin yetişkinlerde migren profilaksisinde etkilidir. Etki seviyesi venlafaksin ve topiramata benzer olmakla beraber genellikle daha çok yan etkiye sebep olur. Çocuklarda migrenin tedavisi için etkili değildir.

Amitriptilin kronik gerilim baş ağrılarının profilaksisinde kullanılabilir, ancak bu durum için mirtazapin genel olarak tercih edilir.

Atipik fasiyal ağrının tedavisi için amitriptilin kullanılabilir.

Diğer
Amitriptilin huzursuz bağırsak sendromunun tedavisinde son derece etkilidir, ancak yan etkileri sebebiyle bu durumun tedavsinde ilk basamak ajan olarak tercih edilmeyebilir.

Trisiklik antidepresanlar, amitriptilin dahil olmak üzere, siklik kusma sendromunun tedavisinde ilk basamak tedavi olarak kullanılır.

Çocuklarda noktürnal enürezisin (gece vakti altına kaçırma) tedavisinde amitriptilin etkilidir, ancak etkileri tedavi sona erdikten sonra devam etmez. Ağrılı mesane sendromunun tedavisinde kullanılabilir.

Amitriptilin sedatif yan etkilerinden dolayı sıklıkla insomnia için reçete edilmesine rağmen, bu durumda kullanımı için herhangi bilimsel bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, amitriptilin REM uykusu üzerinde baskılayıcı etkiye sahiptir. Amerika'da çoğu doktor tarafından DEHB'nin tedavisi için reçete edilmesine rağmen bu durum için kullanımını destekleyen bir kanıt yoktur.

Yan etkileri
En yaygın yan etkileri (≥%20) ağız kuruluğu, uykuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımını (ortalama 1.8 kg ) içerir. Diğer yaygın yan etkileri baş ağrısı, bulanık görme, ambliyopi, taşikardi, iştah artışı, titreme, hazımsızlık ve yorgun hissetmeyi içerir. Amitriptilin, özellikle depresif erkeklerde, cinsel fonksyon problemlerine yol açabilir (%6.9). Bu problemler erektil disfonksyon ve düşük libido bozukluğunu içerebilir.

Amitriptilin tedavisi süresince karaciğer testi abnormalitelerine (%10-12) rastlanılabilir. Bu abnormaliteler genellikle asemptomatik ve klinik olarak önemsizdir. Bununla birlikte, diğer antidepresanlara kıyasla karaciğer toksisitesi daha yüksektir.

Amitriptilin QT aralığını uzatır. Genellikle teraputik dozlarda bu etki hafiftir, ancak doz aşımı sırasında ölümcül olabilir.

Kontrendikasyonlar ve önlemler
Amitriptilin aşşağıdaki durumlarla kontradiktedir: Tehlikeli olmasının temel sebebi serotonin sendromu ve kardiyak yan etkileridir. Bu ilacın herhangi bir antidotu yoktur, bu nedenle doz aşımı tedavisi büyük oranda semptomatik olarak gerçekleştirilir. Aktif kömür ilacın kana karışımını engellemek için kullanılabilir. Nöbetlerin tedavisi için benzodiazepinler etikidir.

Farmakoloji
Farmakodinamiği
{| class="wikitable floatright" style="font-size:small;"
|+ Amitriptilinin (AMI) ve ana aktif metaboliti Nortriptilinin (NTI) reseptör aktiviteleri
|-
! Reseptör !! !! !! Tür !!
|-
| || 2.8–36 || 15–279 || İnsan ||
|-
| || 19–102 || 1.8–21 || İnsan ||
|-
| 5-HT1B|| 840 || || Fare ||
|-
| 5-HT2A|| 18–23 || 41 || İnsan ||
|-
| 5-HT2C|| 4-8 || 8.5 || Fare ||
|-
| 5-HT3|| 430 || 1,400 || Fare ||
|-
| 5-HT6|| 65–141 || 148 || İnsan/fare ||
|-
| 5-HT7|| 92.8–123 || || Fare ||
|-
| α1A|| 6.5–25 || 18–37 || İnsan ||

|-
| α1B|| 600–1700|| 850–1300|| İnsan ||

|-
| α2B|| >1000 || || İnsan ||
|-
| D1|| 89 || 210 (rat) || İnsan/fare ||
|-
| H2|| 66 || 646 || İnsan ||

|-
| M1|| 11.0–14.7 || 40 || İnsan ||
|-
| M2|| 11.8 || 110 || İnsan ||

|-
| hERG || 3,260 || 31,600 || İnsan ||

|-
| PARP1 || 1650 || || İnsan ||
|-
| TrkA || 3,000(agonist) || || İnsan ||

|-
| TrkB || 14,000(agonist) || || İnsan || , Kv7.2/Kv7.3 Kv7.1, Kv7.1/KCNE1 voltaj-kapılı potasyom kanallarını ve hERG reseptörünü içerir.

Etki mekanizması
Serotonin ve noradrenalin taşıyıcılarının amitriptilin tarafından inhibe edilmesi sinaptik boşluktaki noradrenalin ve serotonin seviyelerini arttırır. Amitriptilinin antidepresan etkisinin, depresyonun monoamin teorisine bağlı olarak, bu mekanizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucu omuriliğin posterior gri sütununda noradrenalin seviyesinin yükselmesi amitriptilinin analjezik etkisinin bir etkeni olabilir. Noradrenalin seviyesindeki artış alfa-2 adrejenik reseptörünün bazal aktivitesini arttırır. Bu artış, γ-aminobütirik asit (GABA) transmisyonunu omurga ara nöronlarında arttırarak analjesik etkiye sebep olur. Amitriptilinin bazı sodyum kanallarını inhibe etmesi de analjesik etkisinin faktörlerinden biri olabilir.

Farmakokinetiği
Amitriptilin büyük oranda gastrointestinal yoldan emilir (%90-95). Karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrayan amitriptilinin biyoyararlanımı yaklaşık %45-53 aralığındadır. Düşük oranda da olsa CYP3A4 amitriptilinin metabolizmasında rol oynar.

Amitriptilinin ana aktif metaboliti olan nortriptilin, kendi başına antidepresan etkilerine sahiptir. Hatta ayrı bir ilaç olarak satılır. Nortriptilin kan plazmasında amitriptiline kıyasla %10 oranında daha fazla bulunur. ROC eğrisi altında kalan alana bakıldığında, nortriptilin %40 daha fazla alan kaplar.

Kanda amitriptilin %96, nortriptilin %93-95, (E)-10-hidroksinortriptilin ise %60 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Amitriptilinin eleminasyon yarı ömrü 21 saat , (E)-10-hidroksinortriptilinin ise 8-10 saattir.

Kaynakça
Dış bağlantılar