Dehidroepiandrosteron

Dehidroepiandrosteron (DHEA) veya bilinen diğer adıyla androstenolon, insan kan dolaşımında yüksek miktarda bulunan steroid hormonlardan biridir. Böbrek üstü bezlerinin zona retikülaris katmanında, gonadlarda ve beyinde sentezlenen endojen bir hormondur. DHEA, vücuttaki periferik dokularda androjenler (erkek cinsiyet hormonları) ve östrojenler (kadın cinsiyet hormonları) için bir öncü (prekürsör) madde olarak işlev görür. Aynı zamanda merkezi sinir sisteminde bir nörosteroid olarak doğrudan biyolojik etkilere sahiptir.

Klinik tıpta, adrenal yetmezlik, sistemik lupus eritematozus (SLE), menopozal semptomlar ve yardımcı üreme tekniklerinde (tüp bebek) potansiyel terapötik etkileri nedeniyle araştırılmaktadır. Sentetik formu Prasteron adıyla ilaç olarak üretilmektedir.

Fizyoloji ve Biyokimya
Biyosentez
DHEA, kolesterolden sentezlenir. Biyosentez yolunda CYP11A1 enzimi kolesterolü pregnenolona dönüştürür. Ardından CYP17A1 (17α-hidroksilaz/17,20-liyaz) enzimi pregnenolonu önce 17-hidroksipregnenolona, ardından DHEA'ya çevirir.

Metabolizma ve DHEA-S
DHEA'nın plazma yarı ömrü 15-30 dakika gibi oldukça kısa bir süredir. Karaciğerde ve böbrek üstü bezlerinde bulunan sülfotransferaz enzimleri (SULT2A1) tarafından hızla sülfatlanarak DHEA-S'ye (Dehidroepiandrosteron sülfat) dönüştürülür. DHEA-S, albümine sıkıca bağlanır ve yarı ömrü 7-10 saat kadardır. Bu özelliği sayesinde DHEA-S, vücutta bir rezervuar görevi görür ve periferik dokularda ihtiyaç duyulduğunda tekrar DHEA'ya (ve ardından seks steroidlerine) dönüştürülmek üzere saklanır. Klinik değerlendirmelerde adrenal fonksiyonu ölçmek için genellikle daha stabil olan serum DHEA-S düzeyi kullanılır.

Yaşla Değişim
DHEA üretimi yaşa bağlı belirgin değişimler gösterir. Fetal hayatta yüksektir, doğumdan sonra düşer. "Adrenarş" adı verilen süreçle birlikte 6-8 yaşlarında tekrar yükselmeye başlar ve 20'li yaşların başında zirve yapar. Yaşlanma ile birlikte her yıl ortalama %2-3 oranında azalır ve 80'li yaşlarda gençlik seviyesinin %10-20'sine kadar düşer. Bu düşüşe "Adrenopoz" adı verilmektedir.

Etki Mekanizması
DHEA'nın etki mekanizması iki ana başlıkta incelenir:

İntrakrinoloji (Lokal Hormon Üretimi): DHEA, spesifik hedef dokularda (meme, prostat, kemik, deri vb.) hücre içine girerek o dokunun enzim yapısına göre testosteron, dihidrotestosteron (DHT) veya östradiole dönüşür. Bu mekanizma, kan dolaşımındaki seks steroidlerini yükseltmeden doku düzeyinde etki sağlanmasına olanak tanır.
Nörosteroid Etki: DHEA ve DHEA-S, beyinde GABA-A reseptörlerini, NMDA reseptörlerini ve Sigma-1 reseptörlerini modüle edebilir. Bu yolla nöronal eksitabilite, nöroproteksiyon ve sinaptik plastisite üzerinde doğrudan etkili oldukları düşünülmektedir.

Tıbbi Kullanım Alanları
Adrenal Yetmezlik (Addison Hastalığı)
Primer adrenal yetmezlikte kortizol ve aldosteron eksikliğinin yanı sıra adrenal androjen (DHEA) üretimi de kaybolur. Standart replasman tedavisine rağmen yorgunluk, libido kaybı ve depresif belirtileri devam eden kadın hastalarda DHEA replasmanı önerilmektedir. Endokrin Derneği kılavuzları, bu hasta grubunda 6 aylık bir deneme tedavisi önermektedir.

Menopozal Vulvovajinal Atrofi
Menopoz sonrası kadınlarda vajinal dokunun incelmesi ve kurumasına bağlı gelişen cinsel ilişki ağrısı (disparoni) tedavisinde intravajinal DHEA (Prasteron) FDA tarafından onaylanmıştır. Lokal uygulanan DHEA, vajinal dokuda östradiole dönüşerek etki ederken, sistemik östrojen seviyelerinde anlamlı bir artışa neden olmaz.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)
DHEA'nın immün modülatör etkileri nedeniyle SLE hastalarında kullanımı araştırılmıştır. Cochrane derlemeleri ve bazı çalışmalar, hafif-orta şiddetteki SLE hastalarında DHEA kullanımının yaşam kalitesini artırabileceğini ve glukokortikoid (kortizon) ihtiyacını azaltabileceğini öne sürmüştür; ancak hastalık aktivitesi üzerindeki etkisi tartışmalıdır.

İnfertilite ve Tüp Bebek (IVF)
Düşük over rezervi (yumurtalık rezervi) olan, "poor responder" olarak tanımlanan kadınlarda, yumurta sayısını ve kalitesini artırmak amacıyla DHEA takviyesi yaygın bir "add-on" (ekleme) tedavisi olarak kullanılmaktadır. Bazı küçük ölçekli çalışmalar gebelik oranlarında artış bildirse de, ASRM (Amerikan Üreme Tıbbı Derneği) ve ESHRE (Avrupa İnsan Üremesi ve Embriyoloji Derneği) kılavuzları, rutin kullanım için kanıtların henüz yetersiz olduğunu belirtmektedir.

Yan Etkiler ve Güvenlik
DHEA bir öncü hormon olduğu için yan etkileri genellikle dönüştüğü hormonlara (östrojen ve testosteron) bağlıdır.
Androjenik Yan Etkiler: Özellikle kadınlarda akne, yağlı cilt, tüylenme (hirsutizm), saç dökülmesi ve ses kalınlaşması görülebilir.
Metabolik: Yüksek dozlarda HDL kolesterol ("iyi kolesterol") seviyelerinde düşüşe neden olabilir.
Kanser Riski: Hormona duyarlı kanser öyküsü (meme kanseri, prostat kanseri, over kanseri) olan bireylerde, tümör büyümesini teorik olarak tetikleyebileceği için kullanımı kontrendikedir.

Kaynakça