text: zu machen:a) Datum,b) genaue Bezeichnung des Tierarzneimittels,c) Chargennummer,d) eingegangene oder gelieferte Menge,e) Name und Anschrift des Lieferanten oder Empfängers,f) gegebenenfalls Name und Anschrift des verschreibenden Tierarztes sowie eine Abschrift des Rezepts.Mindestens einmal jährlich werden im Rahmen einer genauen Prüfung die Ein- und Ausgänge der Arzneimittel gegen die vorhandenen Bestände der Arzneimittel aufgerechnet und etwaige Abweichungen festgestellt.Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.(3) Die Mitgliedstaaten können den Umfang der in Absatz 2 genannten Anforderungen für die Buchführung einschränken. Diese Anforderungen gelten jedoch stets für Tierarzneimittel zur Behandlung von Tieren, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet, wenn sie nur auf tierärztliche Verschreibung erhältlich sind oder wenn bei ihnen eine Wartezeit einzuhalten ist.(4) Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission spätestens bis zum 1. Januar 1992 das Verzeichnis der erhältlichen, nicht verschreibungspflichtigen Tierarzneimittel mit.Nach Kenntnisnahme von der Mitteilung der Mitgliedstaaten prüft die Kommission, ob es erforderlich ist, entsprechende Maßnahmen zur Erstellung eines Gemeinschaftsverzeichnisses derartiger Arzneimittel vorzuschlagen.Artikel 67Unbeschadet strengerer gemeinschaftlicher oder einzelstaatlicher Vorschriften für die Abgabe von Tierarzneimitteln und zum Schutz der Gesundheit von Mensch und Tier sind folgende Tierarzneimittel nur gegen Verschreibung erhältlich:a) Tierarzneimittel, für deren Lieferung oder Verwendung offizielle Beschränkungen bestehen, beispielsweise- die Beschränkungen, die sich aus der Anwendung der einschlägigen Übereinkommen der Vereinten Nationen zur Bekämpfung des unerlaubten Verkehrs mit Rauschmitteln und psychotropen Substanzen ergeben,- die Beschränkungen, die sich aus den gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ergeben;b) Tierarzneimittel, bei denen der Tierarzt besondere Vorsichtsmaßregeln beachten muss zur Vermeidung unnötiger Risiken für- die Zieltierart,- die Person, die dem Tier die Erzeugnisse verabreicht,- den Verbraucher von Nahrungsmitteln, die von dem behandelten Tier stammen, sowie- die Umwelt;c) Arzneimittel, die für Behandlungen oder Erkrankungen bestimmt sind, welche eine vorherige präzise Diagnose erfordern, oder deren Verwendung Auswirkungen haben kann, die die späteren diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen erschweren oder überlagern;d) nach einer Formula magistralis zubereitete Arzneimittel für Tiere.Ferner ist für neue Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, dessen Verwendung in Tierarzneimitteln seit weniger als fünf Jahren zugelassen ist, eine Verschreibung vorgeschrieben, es sei denn, die zuständigen Behörden haben sich unter Berücksichtigung der vom Antragsteller vorgelegten Angaben und Einzelheiten oder der bei der Verwendung des Arzneimittels in der Praxis gemachten Erfahrungen vergewissert, dass keines der in Unterabsatz 1 genannten Kriterien zutrifft.Artikel 68(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass nur die nach den geltenden einzelstaatlichen Rechtsvorschriften dazu berechtigten Personen Tierarzneimittel oder Stoffe, die als Tierarzneimittel verwendet werden könnten und anabole, infektionshemmende, parasitenabwehrende, entzündungshemmende, hormonale oder psychotrope Eigenschaften aufweisen, besitzen oder über solche verfügen.(2) Die Mitgliedstaaten registrieren die Hersteller und die Händler, denen der Besitz von Wirkstoffen erlaubt ist, die zur Herstellung von Tierarzneimitteln mit den in Absatz 1 genannten Eigenschaften verwendet werden könnten. Die betreffenden Personen müssen über die Ein- und Ausgänge der Stoffe, die zur Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden können, genau Buch führen und diese Buchführung den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre lang zur Kontrolle zur Verfügung halten.(3) Änderungen des Verzeichnisses der in Absatz 1 genannten Stoffe werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren festgelegt.Artikel 69Die Mitgliedstaaten tragen


text: dafür Sorge, dass der Eigner oder Halter von Tieren, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, Nachweise über den Erwerb, den Besitz und die Verabreichung von Tierarzneimitteln erbringen kann, die die in Artikel 68 genannten Stoffe enthalten; die Mitgliedstaaten können diese Verpflichtung auf andere Tierarzneimittel ausdehnen.Sie können insbesondere verlangen, dass zumindest über folgende Angaben Buch geführt wird:a) Datum,b) Bezeichnung des Tierarzneimittels,c) Menge,d) Name und Anschrift des Lieferanten des Arzneimittels,e) genaue Erfassung der behandelten Tiere.Artikel 70Abweichend von den Artikeln 9 und 67 stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass Tierärzte, die in einem anderen Mitgliedstaat Dienste erbringen, kleine, den täglichen Bedarf nicht übersteigende Mengen gebrauchsfertiger Tierarzneimittel, ausgenommen immunologische Tierarzneimittel, zur Verabreichung an Tiere mitführen dürfen, die in dem Mitgliedstaat der Dienstleistung (Gastmitgliedstaat) nicht verwendet werden dürfen, sofern folgende Voraussetzungen erfuellt sind:a) Die in den Artikeln 5, 7 und 8 genannte Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde von den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats erteilt, in dem der Tierarzt niedergelassen ist.b) Der Tierarzt befördert die Tierarzneimittel in der Originalpackung des Herstellers.c) Die mitgeführten, zur Verabreichung an Tiere, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, bestimmten Tierarzneimittel sind bezüglich ihrer Wirkstoffe qualitativ und quantitativ so zusammengesetzt wie die gemäß Artikeln 5, 7 und 8 zur Verwendung in dem Gastmitgliedstaat genehmigten Arzneimittel.d) Der Tierarzt, der in einem Gastmitgliedstaat Dienst tut, muss sich mit der guten tierärztlichen Praxis, die in diesem Mitgliedstaat angewandt wird, vertraut machen und dafür sorgen, dass die auf dem Etikett des Tierarzneimittels angegebene Wartezeit eingehalten wird, sofern er nicht vernünftigerweise wissen müsste, dass die besagte tierärztliche Praxis eine längere Wartezeit verlangt.e) Der Tierarzt überlässt dem Eigner oder Halter der in dem Gastmitgliedstaat behandelten Tiere Tierarzneimittel nur, wenn dies nach den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats erlaubt ist. In diesem Fall überlässt er Tierarzneimittel ausschließlich für Tiere, die von ihm behandelt werden, und nur in Mengen, die für die Weiterbehandlung der betreffenden Tiere unbedingt erforderlich sind.f) Der Tierarzt führt über die behandelten Tiere, die Diagnose, die verabreichten Tierarzneimittel, die verabreichte Dosis, die Behandlungsdauer und die eingehaltene Wartezeit genau Buch. Die betreffenden Unterlagen sind den zuständigen Behörden des Gastmitgliedstaat mindestens drei Jahre lang zur Kontrolle zur Verfügung zu halten.g) Das Gesamtsortiment und die Menge der Tierarzneimittel, die der Tierarzt mitführt, dürfen den für den täglichen Bedarf einer guten tierärztlichen Praxis erforderlichen Umfang nicht überschreiten.Artikel 71(1) Wenn keine spezifischen Rechtsvorschriften der Gemeinschaft über die Verwendung immunologischer Tierarzneimittel zur Kontrolle oder Tilgung von Tierkrankheiten existieren, so kann ein Mitgliedstaat nach seinen innerstaatlichen Rechtsvorschriften die Herstellung, die Einfuhr, den Besitz, den Verkauf, die Lieferung und/oder die Verwendung immunologischer Tierarzneimittel in seinem gesamten Hoheitsgebiet oder in Teilen davon untersagen, sofern erwiesen ist, dassa) die Verabreichung des Tierarzneimittels an Tiere die Durchführung eines nationalen Programms zur Diagnose, Kontrolle oder Tilgung von Tierkrankheiten stört oder Schwierigkeiten nach sich ziehen würde, wenn bescheinigt werden soll, dass lebende Tiere oder Lebensmittel oder sonstige Erzeugnisse, die von behandelten Tieren stammen, nicht verseucht sind;b) die Krankheit, gegen die das Produkt Immunität erzeugen soll, grundsätzlich in dem fraglichen Gebiet nicht vorkommt.(2) Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten informieren

type: legislation

jurisdiction: EU


text: die Kommission über jeden Fall der Anwendung von Absatz 1.TITEL VIIPHARMAKOVIGILANZArtikel 72(1) Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen, damit den zuständigen Behörden alle vermuteten Nebenwirkungen eines Tierarzneimittels gemeldet werden.(2) Die Mitgliedstaaten können Tierärzten und anderen im Veterinärbereich tätigen Personen bestimmte Anforderungen hinsichtlich der Berichterstattung über vermutete schwer wiegende oder unerwartete Nebenwirkungen sowie vermutete Nebenwirkungen beim Menschen auferlegen, insbesondere wenn solche Berichte Bedingung für die Erteilung einer Zulassung sind.Artikel 73Um die Annahme von Verwaltungsentscheidungen über in der Gemeinschaft zugelassene Tierarzneimittel unter Berücksichtigung von Informationen über vermutete Nebenwirkungen von Tierarzneimitteln, die unter normalen Gebrauchsbedingungen auftreten, sicherzustellen, richten die Mitgliedstaaten ein Pharmakovigilanz-System für Tierarzneimittel ein. Dieses System dient der Sammlung von Informationen mit praktischem Nutzen für die Überwachung von Tierarzneimitteln, und zwar insbesondere im Hinblick auf Nebenwirkungen, die bei Mensch und Tier aufgrund der Verabreichung von Tierarzneimitteln auftreten, sowie der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informationen.Diese Informationen werden in Beziehung zu den verfügbaren Angaben über Verkauf und Verschreibung von Tierarzneimitteln gesetzt.Bei diesem System werden sämtliche verfügbaren Informationen über ein Ausbleiben der erwarteten Wirksamkeit sowie Informationen über eine nicht vorschriftsmäßige Verwendung der Erzeugnisse, über die Überprüfung der Angemessenheit der Wartezeiten und über potenzielle Umweltprobleme im Zusammenhang mit der Verwendung des betreffenden Erzeugnisses gesammelt; diese Informationen werden im Einklang mit dem in Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfaden der Kommission ausgelegt und sind dann zu berücksichtigen, wenn sie Auswirkungen auf die Bewertung der Vorteile und Risiken der Erzeugnisse haben können.Artikel 74Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss ständig und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person zur Verfügung stehen.Die qualifizierte Person ist für Folgendes verantwortlich:a) die Einrichtung und Führung eines Systems, mit dem sichergestellt wird, dass Informationen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals und seiner Vertreter mitgeteilt werden, so gesammelt und zusammengestellt werden, dass sie an zumindest einer Stelle in der Gemeinschaft verfügbar sind;b) die Erstellung der in Artikel 75 genannten Berichte für die zuständigen Behörden in der von diesen festgelegten Form und in Einklang mit dem in Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfaden;c) sie muss sicherstellen, dass alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf Erteilung zusätzlicher Informationen für die Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Tierarzneimittels vollständig und rasch beantwortet werden, einschließlich der Erteilung von Informationen über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen für das betreffende Tierarzneimittel;d) die Unterrichtung der zuständigen Behörden über jegliche weitere Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Tierarzneimittels, einschließlich der Informationen über Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen.Artikel 75(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten.(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen, die aufgrund der Verwendung von Tierarzneimitteln auftreten, und teilt diese der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit; dies gilt für alle Nebenwirkungen, bei denen realistischerweise davon ausgegangen werden kann, dass er Kenntnis davon hat, oder die ihm zur Kenntnis gebracht werden.(3) Der Inhaber der Genehmigung


text: für das Inverkehrbringen sorgt dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden und unerwarteten Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen, die in einem Drittland auftreten, in Einklang mit dem in Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfaden unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, der Agentur und den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen das Tierarzneimittel genehmigt worden ist, mitgeteilt werden.(4) Bei Tierarzneimitteln, die im Rahmen der Richtlinie 87/22/EWG oder der in den Artikeln 21, 22 und 32 Absatz 4 der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden, sowie Tierarzneimitteln, bei denen auf die Verfahren nach Artikel 36, 37 und 38 der vorliegenden Richtlinie verwiesen wurde, sorgt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zusätzlich dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen beim Menschen, die in der Gemeinschaft auftreten, dem Referenzmitgliedstaat zur Kenntnis gebracht werden; das dabei anzuwendende Format und die zeitlichen Abstände, in denen diese Meldungen erfolgen, werden mit dem Referenzmitgliedstaat oder einer zuständigen Behörde, die als Referenzmitgliedstaat benannt wird, vereinbart.(5) Ungeachtet anderer Anforderungen, die als Bedingung für die Erteilung der Genehmigung festgelegt wurden, werden die Unterlagen über alle Nebenwirkungen den zuständigen Behörden in Form eines regelmäßigen aktualisierten Berichts über die Unbedenklichkeit von Tierarzneimitteln auf Ersuchen unverzüglich und ansonsten in regelmäßigen Abständen alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach Erteilung der Genehmigung und jährlich während der beiden nachfolgenden Jahre sowie bei der ersten Erneuerung der Genehmigung übermittelt. Danach werden die regelmäßigen aktualisierten Berichte in Abständen von fünf Jahren bei Stellung des Antrags auf Erneuerung der Genehmigung vorgelegt. Die regelmäßigen aktualisierten Berichte umfassen auch eine wissenschaftliche Beurteilung der Vorteile und Risiken des betreffenden Tierarzneimittels.(6) Nach Erteilung einer Genehmigung kann der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Änderung der in diesem Artikel genannten Fristen gemäß dem Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission(14), sofern anwendbar, beantragen.Artikel 76(1) Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten und der Kommission ein Datennetz ein, um den Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Arzneimittel, die in der Gemeinschaft vertrieben werden, zu vereinfachen.(2) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen und vermutete Nebenwirkungen beim Menschen, die in ihrem Hoheitsgebiet aufgetreten sind, nach Maßgabe des in Artikel 77 Absatz 1 genannten Leitfadens der Agentur und den anderen Mitgliedstaaten unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden, und nutzen dafür das in Absatz 1 genannte Netz.(3) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwer wiegende Nebenwirkungen und vermutete Nebenwirkungen beim Menschen, die auf ihrem Hoheitsgebiet aufgetreten sind, dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden.Artikel 77(1) Zur Erleichterung des Austauschs von Pharmakovigilanzdaten innerhalb der Gemeinschaft erstellt die Kommission nach Konsultation der Agentur, der Mitgliedstaaten und der interessierten Parteien einen Leitfaden für die Sammlung, Prüfung und Präsentation von Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischen Anforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Tierarzneimittel gemäß der international anerkannten Terminologie.Dieser Leitfaden wird in Band 9 der Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht und orientiert sich an den internationalen


text: Harmonisierungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz.(2) Zur Auslegung der in Artikel 1 Nummern 10 bis 16 genannten Begriffsbestimmungen und Prinzipien dieses Kapitels werden Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und zuständige Behörden auf den in Absatz 1 genannten Leitfaden verwiesen.Artikel 78(1) Erwägt ein Mitgliedstaat infolge der Prüfung von Pharmakovigilanzdaten über Tierarzneimittel die Aussetzung, Rücknahme oder Änderung der Bedingungen einer Genehmigung mit dem Ziel, Indikationen oder Verfügbarkeit einzuschränken, die Dosierung zu ändern oder eine Nebenwirkung oder neue Vorsichtsmaßnahmen hinzuzufügen, so unterrichtet er die Agentur, die anderen Mitgliedstaaten und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüglich davon.(2) In dringenden Fällen kann der betreffende Mitgliedstaat die Genehmigung eines Tierarzneimittels aussetzen, sofern die Agentur, die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten hierüber spätestens am nächsten Arbeitstag unterrichtet werden.Artikel 79Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen der Artikel 72 bis 78 an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.TITEL VIIIÜBERWACHUNG UND SANKTIONENArtikel 80(1) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats überzeugt sich durch wiederholte Besichtigungen, dass die gesetzlichen Vorschriften für Tierarzneimittel eingehalten werden.Die Besichtigungen werden von Bediensteten der zuständigen Behörden durchgeführt, die befugt sein müssen,a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu besichtigen, die vom Inhaber der Herstellungserlaubnis mit der Durchführung der Kontrollen aufgrund von Artikel 24 beauftragt sind;b) Proben zu entnehmen;c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besichtigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 9. Oktober 1981 in den Mitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezug auf die Angaben über die Herstellungsweise einschränken.(2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die bei der Herstellung von immunologischen Tierarzneimitteln verwendeten Verfahren voll und ganz anerkannt sind und eine gleich bleibende Konformität der Chargen gewährleisten.(3) Die Vertreter der zuständigen Behörde berichten nach jeder der in Absatz 1 genannten Besichtigungen über die Einhaltung des in Artikel 51 festgelegten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis durch den Hersteller. Der überprüfte Hersteller wird über den Inhalt der betreffenden Berichte informiert.Artikel 81(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der Herstellungserlaubnis den Nachweis erbringen, dass die Kontrollen der Tierarzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden durchgeführt worden sind.(2) Zum Zwecke der Durchführung von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen, dass die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen immunologischer Tierarzneimittel sämtliche von einem Sachkundigen gemäß Artikel 55 unterzeichneten Kontrollberichte den zuständigen Behörden in Kopie vorlegen.Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen immunologischer Tierarzneimittel hat sich zu vergewissern, dass repräsentative Stichproben von jeder Charge der Tierarzneimittel in hinreichender Menge mindestens bis zum Verfalldatum auf Lager gehalten werden; er hat sie den zuständigen Behörden auf Antrag rasch zur Verfügung zu stellen.Artikel 82(1) Erscheint es einem Mitgliedstaat geboten, so kann er verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines immunologischen Tierarzneimittels Stichproben von den Chargen des unabgefuellten Präparats und/oder des Tierarzneimittels vor dessen Inverkehrbringen einem staatlichen oder von dem Mitgliedstaat zugelassenen Labor zur Kontrolle vorlegt.Bei Chargen, die in


text: einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde eines anderen Mitgliedstaats geprüft worden sind und deren Übereinstimmung mit den nationalen Anforderungen bestätigt worden ist, darf eine solche Kontrolle erst nach Prüfung der Kontrollberichte über die betreffenden Chargen und nach Notifizierung an die Kommission sowie nur insofern vorgenommen werden, als unterschiedliche veterinärrechtliche Auflagen der betreffenden Mitgliedstaaten dies rechtfertigen.(2) Die Mitgliedstaaten achten darauf, dass derartige Prüfungen binnen sechzig Tagen nach Eingang der Stichproben abgeschlossen werden, es sei denn, sie teilen der Kommission mit, dass ein längerer Zeitraum für den Abschluss der Analysen erforderlich ist. Die Ergebnisse dieser Prüfung werden dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb derselben Frist mitgeteilt.(3) Vor dem 1. Januar 1992 teilen die Mitgliedstaaten der Kommission mit, welche immunologischen Tierarzneimittel vor ihrer Vermarktung zwingend einer amtlichen Kontrolle unterzogen werden.Artikel 83(1) Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels aus oder widerrufen sie, wenn sich herausstellt,a) dass das Tierarzneimittel unter den Verwendungsbedingungen, die im Genehmigungsantrag oder später angegeben worden sind, schädlich ist;b) dass die therapeutische Wirkung des Tierarzneimittels bei der damit behandelten Tierart fehlt;c) dass das Tierarzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge hat;d) dass die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um bei Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stammen, Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können;e) dass das Tierarzneimittel für eine aufgrund anderer Gemeinschaftsvorschriften verbotene Verwendung angeboten wird.Solange keine gemeinschaftlichen Vorschriften bestehen, können jedoch die zuständigen Behörden die Genehmigung für ein Tierarzneimittel verweigern, sofern diese Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit, zum Schutz der Verbraucher oder der Gesundheit der Tiere notwendig ist;f) dass die gemäß den Artikeln 12, 13 Absatz 1 und Artikel 27 in den Unterlagen enthaltenen Angaben falsch sind;g) dass die gemäß Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt wurden;h) dass die Verpflichtung gemäß Artikel 26 Absatz 2 nicht beachtet wurde.(2) Die Genehmigung kann ausgesetzt oder widerrufen werden, wenn sich herausstellt,a) dass die gemäß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 in den Unterlagen enthaltenen Angaben nicht entsprechend Artikel 27 Absätze 1 und 5 geändert worden sind;b) dass den zuständigen Behörden nicht gemäß Artikel 27 Absatz 3 jede neue Tatsache mitgeteilt worden ist.Artikel 84(1) Unbeschadet der Vorschriften des Artikels 83 treffen die Mitgliedstaaten alle zweckdienlichen Maßnahmen, um die Angabe eines Tierarzneimittels zu untersagen und dieses Arzneimittel aus dem Verkehr zu ziehen, wenna) sich herausstellt, dass das Tierarzneimittel unter den Verwendungsbedingungen schädlich ist, die im Genehmigungsantrag oder später gemäß Artikel 27 Absatz 5 angegeben worden sind;b) die therapeutische Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei der damit behandelten Tierart fehlt;c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist;d) die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um bei den Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stammen, Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden können;e) die in Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht ausgeführt wurden oder eine andere Forderung oder Verpflichtung im Hinblick auf die Erteilung der Herstellungserlaubnis nicht beachtet worden ist.(2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf


text: die beanstandeten Herstellungschargen beschränken.Artikel 85(1) Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats setzt die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe von Präparaten oder für alle Präparate aus oder widerruft diese Erlaubnis, wenn eine der in Artikel 45 vorgesehenen Anforderungen nicht mehr eingehalten wird.(2) Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats kann neben den in Artikel 84 vorgesehenen Maßnahmen entweder die Herstellung oder die Einfuhr eines Tierarzneimittels aus Drittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe von Präparaten oder für alle Präparate aussetzen oder widerrufen, wenn die Bestimmungen über die Herstellung oder die Einfuhr aus Drittländern nicht beachtet werden.Artikel 86Die Bestimmungen des vorliegenden Titels sind auf homöopathische Tierarzneimittel anwendbar.Artikel 87Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen, um die Tierärzte und die sonstigen betroffenen Berufsangehörigen zu veranlassen, den zuständigen Behörden alle unerwünschten Wirkungen eines Tierarzneimittels mitzuteilen.TITEL IXSTÄNDIGER AUSSCHUSSArtikel 88Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 89 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.Artikel 89(1) Die Kommission wird von dem "Ständigen Ausschuss für Tierarzneimittel für die Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Tierarzneimittel an den technischen Fortschritt" (nachstehend "Ständiger Ausschuss" genannt) unterstützt.(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel 5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen Artikel 8.Die in Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG vorgesehene Frist wird auf drei Monate festgesetzt.(3) Der Ständige Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.TITEL XALLGEMEINE BESTIMMUNGENArtikel 90Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die betreffenden zuständigen Behörden sich gegenseitig alle einschlägigen Informationen mitteilen, durch die insbesondere sichergestellt wird, dass die der Erteilung der Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 80 Absatz 3 genannten Berichte unverzüglich an die zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats weiter. Gelangt der genannte Mitgliedstaat nach Einsichtnahme in die Berichte zu der Auffassung, dass er die von der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt wurde, gezogenen Schlussfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierfür mit und kann weitere Informationen fordern. Die betreffenden Mitgliedstaaten bemühen sich um eine Einigung. Im Falle ernster Meinungsverschiedenheiten wird erforderlichenfalls die Kommission von einem der betreffenden Mitgliedstaaten unterrichtet.Artikel 91(1) Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das Inverkehrbringen sowie alle Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, über die Aufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, über das Verbot der Abgabe und die Zurückziehung aus dem Verkehr unter Angabe der Gründe der Agentur unverzüglich zur Kenntnis gebracht werden.(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, den Mitgliedstaaten unverzüglich jede von ihm zur Aussetzung des Inverkehrbringens oder zur Rücknahme eines Tierarzneimittels vom Markt getroffene Maßnahme und die Gründe dafür mitzuteilen, wenn diese Maßnahme die Wirksamkeit dieses Tierarzneimittels oder den Schutz der öffentlichen Gesundheit betrifft. Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass diese Mitteilung der Agentur zur Kenntnis gebracht wird.(3) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass gemäß den Absätzen


text: 1 und 2 getroffene Maßnahmen, welche sich auf den Gesundheitsschutz in Drittländern auswirken könnten, unverzüglich den zuständigen internationalen Organisationen in geeigneter Weise mitgeteilt werden und der Agentur eine Kopie dieser Mitteilung zugestellt wird.Artikel 92Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen Informationen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Tierarzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 90 und 91 genannten Informationen.Artikel 93(1) Auf Antrag des Herstellers oder des Exporteurs eines Tierarzneimittels oder der Behörden eines importierenden Drittlands bescheinigen die Mitgliedstaaten, dass sich der Hersteller im Besitz einer Herstellungserlaubnis befindet. Bei der Erteilung solcher Bescheinigungen ist wie folgt zu verfahren:a) Die Mitgliedstaaten beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsvorschriften der Weltgesundheitsorganisation.b) Für Tierarzneimittel, die für die Ausfuhr bestimmt sind und die auf ihrem Hoheitsgebiet bereits zugelassen sind, geben sie die gemäß Artikel 25 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels oder, wenn eine solche nicht vorhanden ist, ein gleichwertiges Dokument ab.(2) Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklärung vorlegen, warum er nicht über die genannte Genehmigung verfügt.Artikel 94Alle Entscheidungen der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach dieser Richtlinie dürfen nur aus den in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen getroffen und müssen präzise begründet werden.Sie sind den Betroffenen unter Angabe der nach geltendem Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und Rechtsbehelfsfristen zuzustellen.Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen für das Inverkehrbringen sowie die Entscheidungen über den Widerruf in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen.Artikel 95Die Mitgliedstaaten gestatten nicht, dass aus Versuchstieren hergestellte Lebensmittel verwendet werden dürfen, sofern nicht maximale Grenzwerte für Rückstände von der Gemeinschaft entsprechend den Bestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 und eine entsprechende Wartezeit festgelegt worden sind, um sicherzustellen, dass diese Maximalwerte in den Lebensmitteln nicht überschritten werden.TITEL XISCHLUSSBESTIMMUNGENArtikel 96Die Richtlinien 81/851/EWG, 81/852/EWG, 90/677/EWG und 92/74/EWG in der Fassung der in Anhang II Teil A aufgeführten Richtlinien werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der im Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben.Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.Artikel 97Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.Artikel 98Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.Geschehen zu Brüssel am 6. November 2001.Im Namen des Europäischen ParlamentsDie PräsidentinN. FontaineIm Namen des RatesDer PräsidentD. Reynders(1) ABl. C 75 vom 15.3.2000, S. 11.(2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 3. Juli 2001 (noch nicht im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom 27. September 2001.(3) ABl. L 317 vom 6.11.1981, S.1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Richtlinie 2000/37/EG (ABl. L 139 vom 10.6.2000, S. 25).(4) ABl. L 317 vom 6.11.1981, S. 16. Richtlinie zuletzt geändert durch die Richtlinie 1999/104/EG (ABl. L 3 vom 6.1.2000, S.18).(5) ABl. L 373 vom 31.12.1990, S. 26.(6) ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 12.(7) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24.3.1998, S. 7).(8)


text: ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.(9) ABl. L 224 vom 18.8.1990, S. 1. Verordnung zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1274/2001 der Kommission (ABl. L 175 vom 28.6.2001, S. 14).(10) ABl. L 92 vom 7.4.1990, S. 42.(11) ABl. L 270 vom 14.12.1970, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 45/1999 der Kommission (ABl. L 6 vom 12.1.1999, S. 3).(12) Siehe Seite 67 dieses Amtsblatts.(13) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die Richtlinie 93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40).(14) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 7. Verordnung geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1146/98 (ABl. L 159 vom 3.6.1998, S. 31).ANHANG IANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAKOLOGISCHE UND TIERÄRZTLICHE ODER KLINISCHE VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT TIERARZNEIMITTELNEINLEITUNGDie Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 beizufügen sind, sollen entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft - Band V - "Tierarzneimittel" veröffentlichten Hinweise "Mitteilung an die Antragsteller für eine Zulassung von Tierarzneimitteln in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft" zu berücksichtigen.Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Zulassung müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht worden sind.Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig für das Erzeugnis, sind dem Antrag beizufügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jeglichen unvollständigen oder abgebrochenen Versuch bzw. Prüfung zu dem Tierarzneimittel vorzulegen. Ferner sind nach erfolgter Zulassung alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen Angaben zur Nutzen-/Risiko-Bewertung unverzüglich bei der zuständigen Behörde nachzureichen.Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere(1) durchgeführt werden.Die Bedingungen von Titel I dieses Anhangs gelten für alle nicht-immunologischen Tierarzneimittel.Die Bestimmungen von Titel II dieses Anhangs gelten für immunologische Tierarzneimittel.TITEL IAnforderungen an andere als immunologische TierarzneimittelTEIL 1Zusammenfassung der UnterlagenA. ADMINISTRATIVE DATENVon dem Tierarzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die Stärke, die pharmazeutische Form und die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen.Name und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller des Fertigerzeugnisses und des bzw. der Wirkstoffe eingeschlossen), anzugeben und sofern zweckmäßig auch der Name und die Anschrift des Importeurs.Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.Den administrativen Daten ist ein Dokument als Beleg dafür beizufügen, dass der Hersteller berechtigt ist, die betreffenden Tierarzneimittel gemäß der Definition in Artikel 44 herzustellen, sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Zulassung gewährt worden ist, und Kopien aller


text: Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt wurde.B. ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALEDer Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 der vorliegenden Richtlinie vorschlagen.Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls eine Packungsbeilage vorlegen.C. SACHVERSTÄNDIGENBERICHTEGemäß Artikel 15 Absätze 2 und 3 müssen Sachverständigenberichte über die analytischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen Unterlagen, die Unterlagen über die Rückstände und die klinischen Unterlagen vorgelegt werden.Jeder Sachverständigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/oder Prüfungen, die gemäß dieser Richtlinie durchgeführt wurden, und enthält alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der Sachverständige nimmt dazu Stellung, ob genügend Garantien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über den reinen Sachverhalt ist nicht ausreichend.Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweise zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu datieren und zu unterzeichnen und muss knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Erfahrungen des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen.TEIL 2Analytische (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische) Versuche mit anderen als immunologischen TierarzneimittelnAlle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und sind zu validieren. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, dass sie bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind; für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILEDie Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) der vorliegenden Richtlinie dem Antrag auf Zulassung beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.1. Zusammensetzung nach ArtUnter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung:- des oder der Wirkstoffe;- des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvantien usw.;- der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische Form geben und dem Tier verabreicht werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln usw.Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.2. In Bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", der zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dient, gilt unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen Angaben Folgendes:- bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muss die


text: in der betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;- bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationalen Freinamen oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;- bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen(2), zu verwenden.3. Zusammensetzung nach Menge3.1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" aller Wirkstoffe der Arzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, dass die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.Diese Angaben sind zu ergänzen:- bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffes, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenenfalls nach Rekonstituierung;- bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der 1 ml oder 1 g der Zubereitung entsprechenden Zahl von Tropfen enthalten sind;- bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes Wirkstoffes je Verabreichungseinheit.3.2. Die Wirkstoffe in Form von Verbindungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder sachdienlich - durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.3.3. Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Zulassung gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffes, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für diesen Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.4. Pharmazeutische EntwicklungEs müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen.B. ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISEDie Angaben über die Erstellungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) der vorliegenden Richtlinie beizufügen sind, müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.Zu diesem Zweck ist mindestens Folgendes anzugeben:- die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;- bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des Fertigerzeugnisses;- die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge


text: aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner fluechtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;- die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;- die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;- für sterile Erzeugnisse detaillierte Angaben über die angewandten Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.C. KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE1. "Ausgangsstoffe" im Sinne dieses Buchstabens sind alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.Bei:- einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, oder- einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monografie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monografie bezüglich einer adequaten Qualitätskontrolle ungeeignet ist,und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann Letzterer anordnen, dass die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffs direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, dass er gleich bleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.Zu den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezüglich der Wirkstoffe auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen.1.1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sindDie Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden.Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i) gelten als erfuellt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, muss auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben.Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen der Richtlinie 78/25/EWG genügen.Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen sind im Antrag auf Zulassung anzugeben. Werden


text: andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. er Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlich angewandten Spezifikationen vorlegen.Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monografie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Monografie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Prüfverfahren, gegebenenfalls mit einer Übersetzung, vorlegen.1.2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sindFür die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monografie anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht:a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Punkt 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneimittelbuchs entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind außerdem geeignete Angaben über den Syntheseweg zu machen. Bei Erzeugnissen, die nur durch die Herstellungsweise definiert werden können, ist Letztere so genau zu beschreiben, dass ein Erzeugnis mit gleich bleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anlässlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemäßig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden;d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten;e) was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem Fall, dass vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;f) sofern Material tierischen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist;g) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie erforderlichenfalls die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben.1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen könnenDie nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten oder nicht aufgeführten Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:- Kristallform und Löslichkeit,- Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,- Solvationsgrad,- Verteilungskoeffizient für die Anteile an Öl/Wasser(3).Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.2. Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen,


text: Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Ursprung und Herkunft der Ausgangsstoffe zu beschreiben und durch Unterlagen zu belegen.Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muss den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie deren Validierung und alle Verfahren der In-Prozess-Kontrolle einschließen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleich bleibende Qualität des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll.2.1. Sofern Zellbänke verwendet werden, ist nachzuweisen, dass die Zellmerkmale bei und nach der für die Herstellung verwendeten Passage unverändert geblieben sind.2.2. Saatgut, Zellbänke oder Seren und andere Stoffe biologischer Herkunft sowie, wenn möglich, die Ausgangsstoffe, sind auf Fremdstoffe hin zu prüfen.Sofern das Vorhandensein potenziell pathogener Fremdstoffe unvermeidlich ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; dies ist zu validieren.D. SPEZIELLE MASSNAHMEN ZUR VERHÜTUNG DER ÜBERTRAGUNG SPONGIFORMER ENZEPHALOPATHIEN TIERISCHEN URSPRUNGSDer Antragsteller muss nachweisen, dass das Tierarzneimittel in Einklang mit den von der Kommission in Band VII der "Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft" veröffentlichten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Tierarzneimittel hergestellt wurde.E. KONTROLLEN DER HALBFERTIGWAREDie Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) sowie gemäß Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgeführt werden können, um die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße Herstellung zu gewährleisten.Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe, vorsieht.Das Gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, dass das Fertigerzeugnis im Wesentlichen durch seine Herstellungsmethode bestimmt wird.F. KONTROLLE DES FERTIGERZEUGNISSES1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens - die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.In dem Antrag auf Zulassung sind die Versuche anzugeben, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Tests ist anzugeben. Außerdem sind Freigabegrenzen anzugeben.Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) sowie gemäß Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen.Die Bestimmungen der allgemeinen Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.Wenn andere als in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, dass das Fertigerzeugnis, sofern es im


text: Einklang mit jenen Monografien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.1.1. Allgemeine Merkmale des FertigerzeugnissesBestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.Darüber hinaus sind bei festen pharmazeutischen Formen, die oral zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen über die Freisetzung und Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe durchzuführen. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich halten.1.2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der WirkstoffeDer Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen.Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung der betreffenden Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist.Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es möglich, dass sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B einen signifikanten Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, muss die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen.1.3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des HilfsstoffsSoweit erforderlich, sind die Bestandteile des Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25/EWG aufgeführt sind.Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel


text: und die Bestimmung des oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, dass die Bioverfügbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird.1.4. UnbedenklichkeitsversucheUnabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Antrag auf Zulassung vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.G. HALTBARKEITSVERSUCHEDie Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f) und i) beizufügen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen:Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu stützen.Bei Vormischungen für Fütterungsarzneimittel müssen erforderlichenfalls auch Angaben zur Haltbarkeitsdauer der aus diesen Vormischungen gemäß den empfohlenen Gebrauchsanweisungen hergestellten Fütterungsarzneimittel gemacht werden.Sofern bei einem Fertigerzeugnis vor der Verabreichung eine Rekonstituierung erforderlich ist, sind detaillierte Angaben zu der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer des rekonstituierten Erzeugnisses zusammen mit zweckdienlichen Haltbarkeitsdaten zu machen.Bei Multidosisampullen sind Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer für die Ampulle nach erstmaligem Durchstechen zu rechtfertigen.Ist damit zu rechnen, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muss der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses unter diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.Der annehmbare Hoechstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zur inneren Anwendung handelt.TEIL 3Unbedenklichkeits- und RückstandsversucheDie Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 einzufügen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen.Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass die Versuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen und chemischen Stoffen(4) und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates vom 9. Juni 1988 über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)(5) festgelegt sind.A. UNBEDENKLICHKEITSVERSUCHEKapitel IDurchführung der Versuche1. EinleitungAus den Unbedenklichkeitsunterlagen soll Folgendes hervorgehen:1. Die potenzielle Toxizität des Arzneimittels und alle gefährlichen oder unerwünschten Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Tier auftreten können; diese sind in Relation zur Schwere des betreffenden pathologischen Zustands zu bewerten.2. Die potenziellen schädlichen Auswirkungen von Rückständen der Tierarzneimittel oder Stoffe in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln auf den Menschen und die Schwierigkeiten, die diese Rückstände bei der industriellen Lebensmittelherstellung mit sich bringen können.3. Die


text: potenziellen Risiken, die sich für den Menschen durch den Umgang mit dem Arzneimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können.4. Die potenziellen Risiken für die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Arzneimittels ergeben können.Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Gegebenenfalls sind mathematische und statistische Verfahren bei der Festlegung der Versuchsmethoden und bei der Ergebnisbewertung einzusetzen. Außerdem müssen die Kliniker über das therapeutische Potenzial des Erzeugnisses und über die mit seiner Anwendung verbundenen Risiken informiert werden.In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboliten der Ausgangsverbindung zu testen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rückstände handelt.Ein im pharmazeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie ein Wirkstoff zu behandeln.2. PharmakologiePharmakologische Untersuchungen sind zur Klärung der Mechanismen, die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels herbeiführen, von fundamentaler Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgeführte pharmakologische Untersuchungen in Teil 4 aufgenommen werden sollten.Allerdings können pharmakologische Untersuchungen auch zum Verständnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Arzneimittel bei Ausbleiben einer toxischen Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind, dass kein toxischer Effekt auftritt, pharmakologische Wirkungen aufweist, sind Letztere bei der Bewertung der Unbedenklichkeit des Erzeugnisses in Betracht zu ziehen.Daher sind den Unbedenklichkeitsunterlagen in jedem Fall eingehende Angaben über an Versuchstieren durchgeführte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche einschlägigen Angaben zu den klinischen Prüfungen am Zieltier voranzuschicken.3. Toxikologie3.1. Toxizität bei einmaliger VerabreichungDie Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur prädiktiven Abklärung:- der möglichen Wirkungen einer akuten Überdosierung bei den Zieltierarten;- der möglichen Wirkungen einer akzidentiellen Verabreichung an Menschen;- der Dosen, die nützlicherweise bei Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung verwendet werden können.Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirkungen des Stoffs und den zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abklingens aufzeigen.Diese Prüfungen sind normalerweise an mindestens zwei Säugetierarten durchzuführen. Eine Säugetierart kann gegebenenfalls durch eine Tierart, für die das Arzneimittel bestimmt ist, ersetzt werden. Normalerweise sind mindestens zwei verschiedene Verabreichungswege zu untersuchen. Einer von ihnen kann dem für die Zieltierart vorgeschlagenen Weg entsprechen oder diesem ähnlich sein. Ist mit einer erheblichen Exposition des Benutzers durch das Arzneimittel, beispielsweise durch Inhalation oder Hautkontakt zu rechnen, sollten diese Verabreichungswege untersucht werden.Um die Anzahl und das Leiden der Versuchstiere zu vermindern, werden ständig neue Versuchsprotokolle für Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung entwickelt. Angenommen werden im Einklang mit diesen neuen Verfahren bei angemessener Validierung sowie mit international anerkannten Leitlinien durchgeführte Untersuchungen.3.2. Toxizität bei wiederholter VerabreichungDie Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge wiederholter Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht für die Lebensmittelgewinnung genutzt werden, ist normalerweise eine Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung an einer Versuchstierart ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier ersetzt werden. Häufigkeit und Weg der Verabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der Versuchsleiter muss Umfang und Dauer der Versuche sowie die gewählten


text: Dosierungen begründen.Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Lebensmittelherstellung genutzt werden, ist die Untersuchung an mindestens zwei Arten, darunter einem Nicht-Nagetier, durchzuführen. Der Versuchsleiter muss die Wahl der Arten unter Berücksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Arzneimittels in Tier und Mensch begründen. Die Testsubstanz ist oral zu verabreichen. Die Versuchsdauer beträgt mindestens 90 Tage. Der Versuchsleiter muss seine Gründe für die Art und Häufigkeit der Verabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben.Die Hoechstdosis ist normalerweise so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des Verhaltens und Wachstums sowie auf hämatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere bezüglich der Ausscheidungsorgane sowie auf Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und Umfang jeder Versuchsgruppe sind von der verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig.Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die gemäß den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entsprechender Begründung in angemessener Weise abgeändert werden, es sei denn, dass diese Prüfungen Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt haben.3.3. Verträglichkeit bei den ZieltierartenAlle Anzeichen von Unverträglichkeit, die bei der Zieltierart während der Versuche aufgetreten sind, müssen gemäß den Anforderungen in Teil 4, Kapitel I B, genau angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen, die Dosierungen, die die Unverträglichkeit hervorgerufen haben sowie die betreffenden Arten und Rassen sind zu beschreiben. Ferner sind alle unerwarteten physiologischen Veränderungen im Detail anzugeben.3.4. Reproduktionstoxizität, einschließlich Teratogenität3.4.1. Untersuchungen der Auswirkungen auf die FortpflanzungZweck dieser Untersuchungen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Arzneimittels oder Stoffes ergeben.Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind die Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung in Form von Versuchen über zwei Generationen zumindest an einer Tierart, normalerweise einem Nager, durchzuführen. Der zu prüfende Stoff oder das Erzeugnis sind den männlichen und weiblichen Versuchstieren zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis zur Entwöhnung der Generation F2 fortzusetzen. Es sind mindestens drei Dosierungen anzuwenden. Die höchste Dosis ist so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.Die Bewertung der Auswirkungen auf die Fortpflanzung basiert auf der Fruchtbarkeit, Trächtigkeit und dem Verhalten des Muttertiers; Saugen, Wachstum und Entwicklung der Nachkommen F1 von der Befruchtung bis zur Geschlechtsreife; Entwicklung der Nachkommen F2 bis zur Entwöhnung.3.4.2. Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich TeratogenitätsuntersuchungenBei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen, durchzuführen. Diese sind bei mindestens zwei Säugetierarten, im Normalfall einem Nagetier und dem Kaninchen, durchzuführen. Die Einzelheiten der Versuche (Anzahl der Tiere, Dosen, Verabreichungszeitpunkt und Kriterien für die Auswertung der Ergebnisse) sind abhängig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie von der statistischen Signifikanz,


text: die von den Ergebnissen erwartet wird. Die Untersuchungen bei Nagetieren können mit Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion verbunden werden.Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkung, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen bei mindestens einer Tierart - bei der es sich um die Zielart handeln kann - vorgeschrieben, sofern es sich um ein Produkt handelt, das bei Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise für Zuchtzwecke eingesetzt werden.3.5. MutagenitätDie Mutagenitätsversuche dienen dem Zweck, das Potenzial eines Stoffes zu beurteilen, transmissible Veränderungen im genetischen Material von Zellen hervorzurufen.Jeder neue Stoff, der zur Verwendung in Tierarzneimitteln bestimmt ist, muss auf mutagene Eigenschaften hin beurteilt werden.Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien der Ergebnisbewertung sind vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung abhängig.3.6. KanzerogenitätLangfristige Kanzerogenitätsversuche am Tier werden normalerweise für Stoffe, die bei lebensmittelliefernden Tieren angewendet werden sollen, gefordert, und zwar:- Stoffe mit einer analogen chemischen Struktur wie bekannte Karzinogene;- Stoffe, bei denen Mutagenitätsversuche auf mögliche kanzerogene Wirkungen hindeuten;- Stoffe, die während der Toxizitätsversuche verdächtige Symptome bewirken.Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung der Kanzerogenitätsversuche und bei der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.3.7. AusnahmenSofern ein Arzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist, muss die systemische Absorption an der Zieltierart getestet werden. Wenn nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption unerheblich ist, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitätsversuche fortgelassen werden, es sei denn, dass- unter den festgelegten Anwendungsbedingungen eine orale Aufnahme des Arzneimittels durch das Tier zu erwarten ist oder- das Arzneimittel in Lebensmittel übergehen kann, die von den behandelten Tieren stammen (intramammäre Zubereitungen).4. Sonstige Anforderungen4.1. ImmuntoxizitätSofern während der Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung am Tier spezifische Veränderungen in dem Gewicht der Lymphorgane und/oder in einem Gewebe sowie Veränderungen in der Zellstruktur von Lymphgeweben, Knochenmark oder peripheren Leukozyten festgestellt werden, muss der Versuchsleiter prüfen, ob zusätzliche Untersuchungen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das Immunsystem erforderlich sind.Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung solcher Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.4.2. Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen4.2.1. Potenzielle Auswirkungen auf die Darmflora des MenschenDas mikrobiologische Risiko, das Rückstände antimikrobieller Verbindungen für die menschliche Darmflora darstellen, ist entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu untersuchen.4.2.2. Potenzielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung Anwendung findenIn bestimmten Fällen kann es notwendig sein, Versuche durchzuführen, um festzustellen, ob sich Rückstände negativ auf technologische Prozesse in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung auswirken.4.3. Beobachtungen am MenschenAngaben sind vorzulegen, die Aufschluss darüber geben, ob die Bestandteile des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden; trifft dies zu, ist ein Bericht über alle am Menschen festgestellten Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zu erstellen, sofern sie für die Beurteilung des Tierarzneimittels von Bedeutung sein können; dabei sind gegebenenfalls Versuchsergebnisse der einschlägigen Fachliteratur zu berücksichtigen; sofern Bestandteile der Tierarzneimittel selbst nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel


text: in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begründen.5. Ökotoxizität5.1. Zweck der Ökotoxizitätsprüfung eines Tierarzneimittels ist die Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Mittels für die Umwelt ergeben können und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken.5.2. Eine Ökotoxizitätsprüfung ist für jeden Antrag auf Zulassung eines Tierarzneimittels außer für Anträge gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 zwingend vorgeschrieben.5.3. Die Prüfung erfolgt normalerweise in zwei Phasen.In der ersten Phase muss der Versuchsleiter den potenziellen Grad der Exposition des Erzeugnisses oder seiner Wirkstoffe oder relevanter Metaboliten an die Umwelt feststellen, und zwar unter Berücksichtigung:- der Zieltierarten und der vorgeschlagenen Anwendungsschemata (z. B. Massen- oder Einzelmedikation beim Tier);- der Verabreichungsart, insbesondere das wahrscheinliche Ausmaß eines direkten Eintritts des Erzeugnisses in Umweltsysteme;- der möglichen Ausscheidung des Erzeugnisses, seiner Wirkstoffe oder relevanten Metaboliten in die Umwelt durch behandelte Tiere; Persistenz in solchen Ausscheidungen;- Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall.5.4. In einer zweiten Phase unter Berücksichtigung des Grades der Exposition des Erzeugnisses an die Umwelt und der vorliegenden Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der Verbindung, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und Prüfungen entstanden ist, muss der Versuchsleiter sodann prüfen, ob weitere Untersuchungen der Auswirkungen des Erzeugnisses auf besondere Ökosysteme erforderlich sind.5.5. Weitere Untersuchungen können erforderlich sein in Bezug auf:- Verbleib und Verhalten im Boden,- Verbleib und Verhalten in Wasser und Luft,- Auswirkungen auf im Wasser lebende Organismen,- Auswirkungen auf andere Nicht-Zielorganismen.Diese zusätzlichen Untersuchungen in Bezug auf das Tierarzneimittel und/oder die wirksamen Bestandteile und/oder gegebenenfalls die ausgeschiedenen Metaboliten sind im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27. Juni 1967 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe(6) oder wenn ein Endpunkt nicht davon angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzuführen. Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhängig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung.Kapitel IIVorlage der Angaben und UnterlagenWie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Sicherheitstests Folgendes enthalten:a) eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;b) detaillierte Angaben zur Testsubstanz, einschließlich:- internationaler Freiname (INN),- IUPAC-Bezeichnung,- Nummer vom Chemical Abstracts Service (CAS-Nummer),- therapeutische und pharmakologische Klassifizierung,- Synonyme und Abkürzungen,- Strukturformel,- Molekularformel,- Molekulargewicht,- Verunreinigungsgrad,- qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen,- Beschreibung physikalischer Eigenschaften,- Schmelzpunkt,- Siedepunkt,- Dampfdruck,- Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, ausgedrückt in g/l mit Temperaturangabe,- Dichte,- Refraktions-, Rotationsspektrum usw.;c) ein detailliertes Versuchsprotokoll, gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der oben genannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie die Unterbringungs- und Fütterungsbedingungen, aus denen unter anderem hervorgeht, ob die Tiere frei von spezifischen Krankheitserregern sind (SPF);d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, dass die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Zur Erläuterung der Ergebnisse können Illustrationen beigefügt werden;e)


text: eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;f) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Sicherheit des Stoffes, über seine Sicherheitsbreite im Versuchstier und im Zieltier sowie mögliche Nebenwirkungen, über die Anwendungsbereiche, die wirksamen Dosierungen und mögliche Inkompatibilitäten;g) eine detaillierte Beschreibung und eingehende Erörterung der Ergebnisse der Versuche über die Unbedenklichkeit von Rückständen in Lebensmitteln und deren Relevanz für die Bewertung potenzieller Risiken von Rückständen für den Menschen. Im Anschluss an diese Erörterung sind Vorschläge zu machen, mit denen sichergestellt werden muss, dass jegliche Gefahr für den Menschen durch Anwendung international anerkannter Beurteilungskriterien ausgeschaltet ist, wie beispielsweise NOEL in Tieren, Vorschläge für Sicherheitsfaktoren und ADIs;h) eine eingehende Erörterung aller Risiken für Personen, die das Arzneimittel zubereiten oder den Tieren verabreichen, mit Vorschlägen für geeignete Maßnahmen zur Minderung solcher Risiken;i) eine eingehende Erörterung der möglichen Risiken einer Verwendung der Tierarzneimittels unter den vorgeschlagenen praktischen Bedingungen für die Umwelt mit geeigneten Vorschlägen zur Verminderung solcher Risiken;j) alle Informationen, die erforderlich sind, um den Kliniker möglichst vollständig über den Nutzen des vorgeschlagenen Erzeugnisses zu unterrichten. Die Erörterung ist durch Angabe der Nebenwirkungen und mögliche Behandlung von akuten toxischen Reaktionen im Tier, dem das Erzeugnis verabreicht wurde, zu ergänzen;k) einen mit Schlussfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der oben genannten Informationen unter Berücksichtigung des Standes der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung aller Ergebnisse der einschlägigen Unbedenklichkeitsversuche und genauen Quellenangaben.B. RÜCKSTANDSVERSUCHEKapitel IDurchführung der Versuche1. EinleitungIm Sinne dieser Richtlinie sind "Rückstände" alle Wirkstoffe oder deren Metaboliten, die im Fleisch oder anderen Lebensmitteln enthalten sind, die von Tieren gewonnen wurden, denen das betreffende Arzneimittel verabreicht wurde.Zweck dieser Rückstandsversuche ist es festzustellen, ob und gegebenenfalls unter welchen Bedingungen und in welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben, und die einzuhaltenden Wartezeiten zu ermitteln, um alle Gefahren für die menschliche Gesundheit und/oder Schwierigkeiten für die Lebensmittelindustrie auszuschalten.Die Beurteilung der mit den Rückständen verbundenen Gefahren erfordert es festzustellen, ob Rückstände in den Tieren vorhanden sind, die unter Einhaltung der empfohlenen Anwendungsbedingungen behandelt wurden, sowie die Untersuchung der Wirkungen solcher Rückstände.Bei Tierarzneimitteln, die für die Lebensmittelherstellung verwendeten Tiere bestimmt sind, ist in den Rückstandsunterlagen Folgendes aufzuzeigen:1. in welchem Umfang und wie lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metaboliten in den Geweben der behandelten Tiere in oder aus diesen hergestellten Lebensmitteln bestehen bleiben;2. dass realistische Wartezeiten festgelegt werden können, die in der Tierzucht auch praktisch eingehalten werden können, um alle Risiken für die Gesundheit des Verbrauchers von Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, sowie Schwierigkeiten in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung zu vermeiden;3. dass für Routineuntersuchungen geeignete Analysemethoden zur Verfügung stehen, um die Einhaltung der Wartezeiten zu prüfen.2. Stoffwechsel und Rückstandskinetik2.1. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Biotransformation, Ausscheidung)Zweck der pharmakokinetischen Versuche über Rückstände von Tierarzneimitteln ist die Bewertung der Absorption, Verteilung, biologischen Umwandlung und Ausscheidung des Erzeugnisses in der Zieltierart.Das Fertigerzeugnis oder eine bioäquivalente Formulierung sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis zu verabreichen.Der Absorptionsgrad des Arzneimittels ist unter Berücksichtigung der Verabreichungsart genau


text: zu beschreiben. Sofern nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption von Erzeugnissen, die zur Oberflächenbehandlung bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich.Die Verteilung des Arzneimittels im Zieltier ist zu beschreiben; die Möglichkeit der Plasmaproteinbindung oder des Übergangs in Milch oder Eier und die Akkumulation von lipophilen Verbindungen sind zu untersuchen.Die Wege, über die das Arzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu beschreiben. Die wichtigsten Metaboliten sind festzustellen und zu charakterisieren.2.2. Elimination von RückständenZweck dieser Versuche, mit denen die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels eliminiert werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten.Zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels an das Versuchstier sind die Rückstandsmengen durch geeignete physikalische, chemische oder biologische Methoden zu bestimmen; die technischen Verfahren sowie die Verlässlichkeit und Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren.3. Routinemäßige Analysemethode zum Nachweis von RückständenEs sind Analyseverfahren vorzuschlagen, die im Rahmen einer Routineuntersuchung durchgeführt werden können und die empfindlich genug sind, um Überschreitungen gesetzlich zulässiger Rückstandshöchstwerte verlässlich nachzuweisen.Die vorgeschlagene Analysemethode ist ausführlich zu beschreiben. Sie ist zu validieren und muss den Anforderungen einer routinemäßigen Kontrolle von Rückständen unter normalen Bedingungen genügen.Folgende Merkmale sind zu beschreiben:- Spezifität,- Richtigkeit einschließlich Sensitivität,- Präzision,- Nachweisgrenze,- Quantifizierungsgrenze,- Durchführbarkeit und Anwendbarkeit unter normalen Laborbedingungen,- Empfindlichkeit gegenüber Störungen.Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist im Lichte des Stands der wissenschaftlichen und technischen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten.Kapitel IIDarlegung der Angaben und UnterlagenWie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über Rückstandsversuche Folgendes umfassen:a) eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;b) eine detaillierte Identifizierung des Erzeugnisses, einschließlich:- Zusammensetzung,- Reinheit,- Identifizierung der Charge,- Beziehung zum Fertigerzeugnis,- spezifische Aktivität und radiologische Reinheit markierter Stoffe,- Position markierter Atome im Molekül;c) ein detailliertes Versuchsprotokoll gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der oben genannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie Unterbringungs- und Fütterungsbedingungen;d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, dass die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Den Ergebnissen können Illustrationen beigefügt werden;e) eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;f) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Vorschlägen für Rückstands-Hoechstgrenzen für die in dem Erzeugnis enthaltenen Wirkstoffe unter Angabe des Markerrückstands und der betreffenden Zielgewebe und mit Vorschlägen für die erforderlichen Wartezeiten, um sicherzustellen, dass in den von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln keine Rückstände vorhanden sind, die eine Gefahr für den Menschen darstellen könnten;g) einen mit Schlussfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der oben genannten Auskünfte unter Berücksichtigung des Stands der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung der Ergebnisse der Rückstandsversuche und genauen Quellenangaben.TEIL 4Vorklinische und klinische PrüfungenDie Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, müssen den Bestimmungen dieses Teils entsprechen.Kapitel IVorklinische AnforderungenVorklinische Untersuchungen sind erforderlich, um die


text: pharmakologische Aktivität und die Verträglichkeit des Erzeugnisses festzustellen.A. PHARMAKOLOGIEA.1. PharmakodynamikAuf die pharmakodynamischen Untersuchungen finden zwei unterschiedliche Konzepte Anwendung.Zunächst müssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Auswirkungen auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben werden. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirksamkeit behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, dass er statistisch signifikant ist.Ferner muss der Versuchsleiter eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des Wirkstoffes unter besonderer Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen vornehmen. Generell sind die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen.Der Versuchsleiter muss den Einfluss des Verabreichungsweges, der Formulierung usw. auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes identifizieren.Die Untersuchungen sind im Bereich der wahrscheinlich therapeutisch wirksamen Dosis zu intensivieren.Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validierung vornehmen. Die Versuchsergebnisse sind klar und deutlich anzugeben und für bestimmte Versuche ist die statistische Signifikanz anzugeben.Sofern keine Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichungen des Stoffes ebenfalls zu untersuchen.Arzneimittelkombinationen können entweder aus pharmakologischen Gründen oder auf ärztliche Indikation hin verabreicht werden. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Versuche jene Wechselwirkungen nachweisen, die den klinischen Wert der Arzneimittelkombination ausmachen könnten. Im zweiten Fall, in dem eine wissenschaftliche Rechtfertigung für die Arzneimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt wird, ist durch die Untersuchung festzustellen, ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier nachgewiesen werden können, wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthält, muss dieser eingehend untersucht worden sein.A.2. PharmakokinetikIm klinischen Zusammenhang sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe für neue Wirkstoffe generell von Nutzen.Pharmakokinetische Zielsetzungen können in zwei große Gruppen unterteilt werden.i) deskriptive Pharmakokinetik, die zur Bewertung grundlegender Parameter, wie Body-Clearance, Verteilungsvolumina, durchschnittliche Verweilzeit usw. führt;ii) Anwendung dieser Parameter zur Untersuchung der Relationen zwischen Dosierungsschema, Plasma- und Gewebekonzentration und pharmakologischen, therapeutischen oder toxischen Wirkungen.Bei Zieltierarten sind pharmakokinetische Untersuchungen generell notwendig, damit Arzneimittel mit größtmöglicher Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eingesetzt werden können. Der besondere Nutzen solcher Untersuchungen liegt darin, dass sich der Kliniker bei der Festlegung von Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsabstände, Anzahl der Verabreichungen usw.) und bei der Annahme von Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen (z. B. Alter, Krankheit) auf diese stützen kann. Solche Untersuchungen können in Bezug auf die Anzahl der Versuchstiere effizienter sein und liefern generell mehr Informationen als die herkömmlichen Dosis-Titrierungsversuche.Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht werden, sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen der fixen Kombinationen erforderlich, wenn nachgewiesen werden kann, dass die Verabreichung der Wirkstoffe als eine fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändert.A.2.1. Biologische Verfügbarkeit/BioäquivalenzGeeignete Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit müssen zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeführt werden:- wenn neuformulierte Erzeugnisse mit bereits bestehenden verglichen werden;- wenn neue Verabreichungsmethoden oder -wege mit bekannten eingeführten Methoden und Wegen verglichen werden;- in allen Fällen, auf die in Artikel 13 Absatz 1 Bezug genommen wird.B. VERTRAEGLICHKEIT BEI DER