K-vitamiinit

K-vitamiini on termi ryhmälle vitamiineja, joilla samat biologiset toiminnot kuin fyllokinonilla ihmisissä ja muissa eläimissä. Luontaisia K-vitamiineja ovat fyllokinoni eli K1-vitamiini ja menakinonit eli K2-vitamiinit. Nämä ovat 2-metyyli-1,4-naftokinoneita, joissa on perättäisten isopreenien ketju. Fyllokinonissa isopreenejä on 4 – vain suoraan kinoniin liittyneen isopreenin metyylin kohdalla on kaksoissidos, muut ovat yksöissidoksellisia. Menakinonit ovat aineryhmä, joiden isopreenien määrä vaihtelee. Kunkin isopreenin metyylin kohdalla on usein kaksoissidos. Menakinonien lyhenne on MKn, jossa n on isopreenien määrä. Menatetrenonissa eli MK4:ssä isopreenejä on 4, MK5:ssä 5 jne. On myös monia keinotekoisia K-vitamiineja, kuten pelkästä 2-metyyli-1,4-naftokinista koostuva menadioni eli K3-vitamiini, mutta myös muita edeltävistä rakenteellisesti eriäviä aineita.

Eläin- ja mikrobiperäiset menakinonit (K2) imeytyvät kasviperäistä fyllikinonia (K1) paremmin ja ne viipyvät elimistössä yhdeksän kertaa pidempään (72/8 tuntia).

Ihmisillä ja muilla selkärankaisilla K-vitamiinit ovat koentsyymeitä eli pakollisia apumolekyylejä gammaglutamyylikarboksylaasille. Tämä entsyymi muuntaa translaation jälkeisesti tiettyjen proteiinien tiettyjä glutamaatteja γ-karboksiglutamaateiksi. Tunnetuimmat muutoksen läpikäyvät proteiinit vaikuttavat veren hyytymiseen. K-vitamiineja vaaditaan siis muun muassa veren hyytymiseen. Monet kasvit, levät, syanobakteerit, bakteerit, arkit ja sienet tuottavat K-vitamiineja, joille ne siis eivät ole vitamiineja. Näissä K-vitamiinit siirtävät elektroneja ATP:tä tuottavissa elektroninsiirtoketjuissa.

Fyllokinoni on ihmisten ravinnon yleisin K-vitamiini. Sitä on eniten lehtevissä vihreissä kasviksissa, kuten lehtikaalissa, ja toiseksi eniten kasviöljyissä. Aineen saatavuus kasviksista on ihmisillä usein huonoa ja usein vain 5–10 % kasvisten fyllokinonista imeytyy. Menakinoneja on eniten bakteerikäytetyissä ruuissa, kuten juustoissa ja nattōssa. Lihoissa ja munissa on lähinnä menakinoneja, joskin paljon vähemmän kuin vaikkapa juustoissa, ja ne ovat pääosin MK4:n muodossa. Ruokavalioissa menakinonit kattavat usein määrällisesti alle 20 % K-vitamiinisaannista. Ne kuitenkin imeytyvät niitä sisältävistä ruuista usein hyvin, joten oikeasti ne voivat kattaa jopa 50 % K-vitamiinisaannista. Eläimillä suolistobakteerit tuottavat menakinoneja, mutta esimerkiksi ihmisillä ne eivät yksin kata K-vitamiinitarvetta.

K-vitamiinipuutos muun muassa hidastaa veren hyytymistä ja voi vakavana johtaa sisäisiin verenvuotoihin. Puutos on aikuisilla hyvin harvinainen tila. Syynä on vain harvoin liian pieni K-vitamiinisaanti ruuasta, sillä niitä on paljon monissa ruuissa. Puutos johtuu useammin epäsuorista syistä, kuten K-vitamiinien biologisia toimintoja estävän varfariinin tai muiden mekanismiltaan samanlaisten antikoagulanttien käytöstä. Vastasyntyneillä vakava puutos on luonnostaan yleinen ja 5–10 vastasyntyneellä 100 000:sta ilmenee siitä johtuvia verenvuotoja. Näiden ennaltaehkäisemiseksi Suomessa ja monissa muissa maissa kaikille vastasyntyneille annetaan siksi fyllokinonia lihaspistoksena tai nieltynä pian syntymän jälkeen.

K-vitamiinit eivät ole kovin myrkyllisiä. Fyllokinonilla ei ole havaittu haittoja suurin annoksin. Joillakin menakinoneilla haittoja on havaittu vain erittäin suurin ja pitkään jatkuvin annoksin.

Suositukset, saanti ja biologinen hyödynnettävyys 

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunta tai Euroopan elintarviketurvallisuusvirasto (EFSA) ei ole esittänyt saantisuosituksia K-vitamiineille – EFSA tutkimustiedon puutteen takia. EFSA on silti esittänyt AI-arvot (engl. adequate intake) K1-vitamiinille eli fyllokinonille. AI-arvot ovat arvioita siitä, mikä määrä fyllokinonia riittää pitämään jonkin väestöryhmän terveenä. Ryhmät on eritelty oheisessa taulukossa. Eräs ero todellisen vähimmäistarpeen keskiarvon ja AI-arvon välillä on se, että AI-arvon tulisi olla isompi.

Yhdysvaltain Institute of Medicine (IOM) on vuonna 2001 esittänyt AI-arvot "K-vitamiinille". IOM ei ole täsmentänyt K-vitamiinin tarkoittavan esimerkiksi fyllokinonia tai jotakin menakinonia. AI-arvot ovat alla olevassa taulukossa.

Vuonna 2017 Suomessa 18–74-vuotiaat miehet saivat eläin-  ja kasviperäistä K-vitamiinia yhteensä keskimäärin 115 µg/vrk ja naiset 110 µg/vrk. K-vitamiinista 35–43% saatiin kasviksista, 20–27% lihavalmisteista ja 11–14% viljavalmisteista. Saanti oli tarkastelluista ikäryhmistä alhaisinta 65–74-vuotiailla eli keskimäärin vain 93 µg/vrk. 18–24-vuotiailla saanti oli korkeinta – se oli keskimäärin 127 µg/vrk. 

2000-luvun kuluessa on havaittu, että kasviperäisestä fyllikinonista eli K1-vitamiinista jää usein jopa 90-95 prosenttia imeytymättä, ja että K2-vitamiini eli eläin- ja mikrobiperäiset menakinonit viipyvät elimistössä yhdeksän kertaa pidempään kuin K1-vitamiini (72/8 tuntia). Lisäksi on olemassa lisääntyvää tutkimusnäyttöä siitä, että K2-vitamiinilla on itsenäinen rooli aineenvaihdunnan säätelyssä. K2-vitamiinin on havaittu myös lievittävän osteoporoosia, ateroskleroosia ja muita tulehduksellisia sairauksia sekä parantavan syövän ennustetta. On olemassa tutkimusnäyttöä siitä, että K2-vitamiinin saanti on liian niukkaa useimmissa väestöissä. Kansainvälinen tutkimuryhmä suositteli tämän vuoksi vuonna 2020, että K2-vitamiinille määritettäisiin erikseen riittävä saantitaso.

K2-vitamiinia on eniten bakteerikäytetyissä ruuissa, kuten juustoissa ja nattōssa, mutta myös lihoissa ja kanamunassa. Lihan ja munan menakinonit ovat kuitenkin pääosin MK4:n muodossa..

Liikasaanti
Suomen valtio tai EFSA ei ole asettanut K-vitamiinien päiväsaannille ylärajaa. Fyllokinoni on verrattain turvallinen aine. Ihmisillä esimerkiksi kuukauden jatkuneet 10 mg/vrk annokset fyllokinonia eivät ole olleet haitallisia. Muilla eläimillä edes kuukauden jatkuneet 2 000 mg/kg vuorokausiannokset eivät ole aiheuttaneet havaittavia haittoja.

Menadioni on myrkyllinen erittäin suurilla annoksilla. Eläinkokeissa on havaittu, että puolet kananpojista ja hiiristä kuolee (LD50) annoksella 800 ja 600 mg/kg. Koe-eläinten pääasiallinen myrkytysoire on hemolyyttinen eli punasolutuhosta johtuva anemia ja haiman laajentuminen. Hemolyysiä aiheuttavat happiradikaalit, sillä menadioni voi pelkistyä semikinoniradikaaliksi, joka reagoi hapen kanssa tuottaen superoksidin.

Kokeessa, jossa rotille ja koirille syötettiin vuoden ajan MK4:ää 100 ja 500 mg/vrk annoksin per painokilo, havaittiin kokeen puolivälissä painonlaskua ja merkittävää veren punasolukatoa ja hemoglobiinipitoisuuden laskua. Rotille suun kautta syötetyt 2000 mg kerta-annokset MK7:ää eivät olleet haitallisia, eivätkä 90 päivää jatkuneet 20 mg/vrk annokset.

Puutos
K-vitamiini on pakollinen osa veren hyytymisreaktiota. Sen puutos ilmenee ihmisillä ja muilla eläimillä lähinnä veren hyytymisen hidastumisena. Tämä voi johtaa verenvuotoihin muun muassa ihossa, lihaksissa ja ruuansulatuselimistössä. Puutos voi myös verenvuotojen takia johtaa anemiaan. Lisäksi voi ilmetä kasvun hidastumista. Vastasyntyneillä ihmisillä puutos lisää riskiä saada aivoverenvuoto tai muu vaarallinen verenvuoto.

Puutos, joka johtuu liian pienestä K-vitamiinisaannista ruuasta, on ihmisillä ja muilla eläimillä harvinainen tila. Syy on se, että lähes kaikissa ruuissa on paljon K-vitamiineja suhteessa tarpeeseen. Joillain eläimillä myös pelkkä suolimikrobien K-vitamiinituotto yhdistettynä koprofagiaan kattaa tarpeen. Poikkeuksena ovat eläimet, joilla ruuan läpikulku ruuansulatuselimistön halki on liian nopeaa riittävään vitamiinituottoon, ja jotkin tuotantoeläimet muun muassa maatalouden antibioottikäytön takia. Kananpojat ovat eräs esimerkki edeltäville tekijöille erityisen herkistä eläimistä.

Ihmisillä puutokselle altistavat epäsuoraan muun muassa
rasvaliukoisten K-vitamiinien ja muiden lipidien huono imeytyminen suolistosta. Syynä voi olla muun muassa keliakia, kystinen fibroosi tai kolestaasi, kuten sappitieatresia.
varfariinin tai sen tyyppisen antikoagulanttien käyttö. Hyytymisen esto on lääkinnällistä, sillä aineilla pyritään estämään veritulppia. Antikoagulantteja saatetaan kuitenkin saada liikaa. Niiden teho ainakin varfariinin kohdalla voi myös vahvistua aineiden vaikutuksesta, jotka heikentävät antikoagulantteja hajottavien P450-entsyymien toimintaa.
antibiootit, jotka kohdistavat vaikutuksensa laajaan bakteerikirjoon tappaen siis K-vitamiineja tuottavia suolistobakteereita. Ihmisillä suolistobakteerien vitamiinituottoa ei pidetä kuitenkaan kovin merkittävänä K-vitamiinisaannin kannalta.
ikä. 5–10 vastasyntyneellä 100 000:sta ilmenee puutoksesta johtuvaa verenvuotoa. Sikiöillä K-vitamiinisaanti istukan kautta on huonoa. Vastasyntyneillä K-vitamiineja tuottavat suolimikrobikannat eivät ole ehtineet kehittyä kunnolla. Myös maksassa tuotettujen hyytymistekijöiden tuotto ja vitamiinien imeytyminen suolistosta on huonoa. Yksinomainen rintaruokinta altistaa K-vitamiinin puutokselle, koska rintamaidossa on vain noin 0,6–10 µg fyllokinonia per litra. Sikiön puutosriskiä lisäävät myös tietyt raskauden aikaiset lääkitykset, kuten varfariini. Suomessa ja monissa muissa maissa K-vitamiinia annetaan näiden syiden takia vastasyntyneille yksittäisenä 0,5–2 mg fyllokinonin lihaspistoksena pian syntymän jälkeen. Joskus pistos annetaan laskimoon tai suun kautta useana isompana annoksena noin kuukauden aikana. Monissa maissa myös äidinmaidonkorvikkeisiin lisätään fyllokinonia noin 50–125 µg/l.

Terveysvaikutukset
K-vitamiinit saattavat estää kalsiumkertymien muodostumista verisuonistoon ja vaikuttaa siten sydän- ja verisuonitauteihin. K1-vitamiini soveltuu K2-vitamiinia paremmin veren hyytymisen säätelyyn, kun taas K2-vitamiinit soveltuvat parhaiten luuston kalsiumpitoisuuden ylläpitoon ja verisuonten sekä muiden pehmytkudosten kalkkeutumisen estoon.

Geneettisistä syistä johtuvan elimistön suuren fyllokinonipitoisuuden havaittiin kuitenkin lisäävän kuolleisuutta sepelvaltimotautiin 2016 julkaistussa mendelistisessä satunnaistamistutkimuksessa. Kuolleisuuden kasvu saattoi selittyä tutkijoiden mukaan K-vitamiinien kyvystä lisätä veren hyytymistä ja siten veritulppien muodostumista. 

Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen EFSA ei voinut todeta fyllokinonin (K1) tai menakinonien (K2) menakinonien saannin vaikuttavan merkittävästi luunmurtumariskiin tai luuston mineraalitiheyteen heikkenemiseen taikka sydän- ja verisuonisairauksien ilmenemisriskiin vuoteen 2017 mennessä saadun tiedon pohjalta. 

Varfariinin tai muiden K-vitamiinien toimintaa kehossa kumoavien aineiden käytön havaittiin lisäävän hiukan luunmurtumariskiä kaikenikäisillä naisilla ja vanhoilla miehillä vuonna 2019 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä. Toisessa vuonna 2019 julkaistussa satunnaistettujen vertailukokeiden meta-analyysissä havaittiin K-vitamiinien saannin ravintolisänä ehkä vähentävän luunmurtumariskiä. 

Vuonna 2021 julkaistussa yli 50 000 tanskalaista käsittäneessä väestötutkimuksessa havaittiin, että sillä viidenneksellä, jonka K1-vitamiinin saanti oli suurinta, esiintyi 21 prosenttia vähemmän sydänsairauksia kuin niillä, joiden saanti oli pienintä. K2-vitamiinin kohdalla vastaava luku oli 14 prosenttia.

Ruokapitoisuudet

Fyllokinoni
K-vitamiineja on eniten lehtevissä vihreissä kasviksissa. Niitä on myös paljon kasviöljyissä. Kasvisten K-vitamiini on pääosin fyllokinonia. Tätä on kasvien kloroplasteissa kiinni tylakoidikalvoissa, joista sen imeytyminen huonoa. Kasvisten fyllokinoneista usein vain 5–10 % imeytyy suolistosta. Kasvisten mukana syöty rasva lisää imeytymistä. Suuri osa kasviöljyjen fyllokinoneista voi pelkistyä 2',3'-dihydrofyllokinoniksi (CAS numero 64236-23-3) kovetettaessa öljyjä vedyttämällä esimerkiksi margariineiksi. Näissä ruuissa dihydrofyllokinonin pitoisuudet saattavat enimmillään olla jopa 60–165 µg/100 g. Fyllokinoni on ruuanlaitossa usein käytetyissä lämpötiloissa verrattain vakaa. Lämmitys voi lisätä sen saatavuutta ruuista tai tuhota sitä hieman.

Menakinonit

Luonnossa on menakinoneja MK1–15. Ruokien yleisimmät ovat MK4–10. Näitä on bakteerien tuottamina bakteerikäytetyissä ruuissa, kuten juustoissa. Pitkään kypsytetyissä juustoissa pitoisuudet ovat usein isommat kuin lyhyen aikaa kypsytetyissä. Eritoten niitä on nattōssa eli bakteerihapatetuissa soijapavuissa, jonka menakinoneista noin 90 % on MK7:ää. Lihoissa ja muissa mikrobikäsittelemättömissä eläinperäisissä ruuissa K-vitamiineja on verrattain vähän, ja ne ovat lähinnä MK4:ää. Pitoisuuksiin vaikuttaa eläimen vitamiinisaanti. Menadionisuoloja käytetään rehuissa K-vitamiinilisinä monien hyötyeläinten kohdalla. Lisien anto lisää eläimestä saatujen ruokien K-vitamiinipitoisuuksia.

Runsasrasvaisissa maitotuotteissa on moninkertainen määrä menakinoneja verrattuna rasvattomiin ja vähärasvaisiin. Juustojen, lihojen ja munien koostumuksen takia niiden menakinonit imeytyvät suolistosta paljon paremmin kuin kasvisten fyllokinonit. Vaikka usein ruokavalioissa menakinoneita on lukumäärällisesti alle 20 % K-vitamiinin kokonaissaannista, voivat ne oikeasti kattaa jopa 50 % K-vitamiinisaannista. Kloroplasteihin sitoutumaton fyllokinoni kuitenkin imeytyy paremmin kuin vapaat menakinonit. Poikkeuksena on MK7, joka imeytyy paremmin kuin vapaa fyllokinoni ja muut menakinonit.

Kemia

Rakenne
K-vitamiinit ovat kaksirenkaisen menadionin eli 2-metyyli-1,4-naftokinonin (CAS-numero 58-27-5) johdannaisia. Luontaisissa vitamiineissa menadionin hiilessä 3 on isopreeni, jonka metyylin kohdalla on kaksoissidos.

Fyllokinoni on yksittäinen K-vitamiini, jonka vanha nimi on K1-vitamiini. Sitä on luonnossa ja siinä kaksoissidoksellinen isopreeni jatkuu kolmen yksöissidoksellisen isopreenin perättäisenä isoprenoidiketjuna. Fyllokinonissa on ketjun alussa E,Z-isomeriaa ilmentävä kaksoissidos ja keskellä 2 kiraliakeskusta metyylien kohdalla. Luonnon fyllokinonin stereoisomeria on 2'E,7'R,11'R. Tämä on isomeereistä vitamiinitoimintoisin. Muita stereoisomeerejä ja läheisiä johdannaisia sanotaan fyllokinoneiksi.

Tietyt menakinonit ovat K-vitamiineja. Niitä on luonnossa. Kussakin ketjun isopreenin metyylin kohdalla on kaksoissidos ja ketjun pituutta symboloi MKn, jossa n on isopreenien lukumäärä ketjussa. Luonnon menakinoneissa isopreenejä on usein 4–13. Menakinoneja yleisesti ja eritoten MK7:ää on sanottu aiemmin K2-vitamiiniksi. Luonnon menakinonien kaikki kaksoissidokset ovat usein E-muotoa, mutta luonnossa on myös menakinoneja, joissa osa sidoksista on Z-muotoa. Osa sidoksista voi olla myös yksöissidoksia. Z-isomeerien teho vitamiinina on heikko tai olematon.

Menadionia on sanottu aiemmin K3-vitamiiniksi. Menadionia ei ole luonnossa. Se ei ole sellaisenaan vitamiinitoimintoinen, mutta se voi muuntua eläimissä vitamiinitoimintoiseksi MK4:ksi. Rehulisissä sitä käytetään vesiliukoisina vetysulfaatin natrium- (CAS numero 130-37-0) ja dimetyylipyrimidolisuoloina (CAS 14451-99-1). Näitä menadionijohdannaisia kutsutaan joskus K4-vitamiineiksi, joita ovat myös menadiolin esterit, kuten diasetaatti (CAS 573-20-6) ja dibutyraatti (CAS 53370-44-8). Muita keinotekoisia K-vitamiineja ovat muun muassa 4-amino-2-metyyli-1-naftoli eli K5-vitamiini, 2-metyylinaftaleeni-1,4-diamiini eli K6 ja 4-amino-3-metyyli-1-naftoli eli K7. On myös monia muitakin K-vitamiinijohdannaisia.

Ominaisuudet
Naftokinonin omaavat K-vitamiinit ovat kellertäviä, sillä ne absorboivat naftokinonin takia UV-säteilyä ja violettia näkyvää valoa (keltaisen vastaväri). Fyllokinoni on huoneenlämmössä viskoosi öljy. Sen sulamispiste on -20 °C. Menakinonit ovat kiinteitä. Fyllokinoni ja menakinonit ovat rasvaliukoisia. Ne liukenevat hyvin vaikkapa dietyylieetteriin, petrolieetteriin, heksaaniin ja asetoniin, mutta ovat heikkoliukoisia etanoliin ja metanoliin, ja liukenemattomia veteen. Ne hajoavat herkästi emäksissä ja valossa. Ne ovat kuitenkin vakaita ilmassa ja kestävät alle 100 °C lämpötiloja verrattain hyvin. Kuitenkin esimerkiksi fyllokinoni alkaa hajota kiehumatta 100–120 °C:ssa. Sitä voidaan tyhjiötislata ilman hajoamista.

Valmistus
Menadionia ja fyllokinonia tuotetaan teollisesti kemiallisella synteesillä. MK5–14 menakinoneja tuotetaan teollisesti bakteerien avulla, muttei juuri synteettisesti. Menakinonien pituus riippuu käytetystä bakteerikannasta.

Toiminta eliöissä

Karboksylaatio
K-vitamiinit ovat koentsyymeitä, joiden avulla ihmiset ja muut selkärankaiset muuntavat proteiinien tiettyjä glutamaatteja γ-karboksiglutamaateiksi (lyhenne Gla). Tämä on translaation jälkeinen karboksylaatioreaktio. Vitamiinia kuluttava muunnosreaktio on yksi solulimakalvoston sisäisestä kolmen reaktion sarjasta, jossa vitamiineja kuluu ja muuntuu taas karboksylaatioon sopiviksi.

Fyllokinoni ja tietyt menakinonit ovat toiminnallisia K-vitamiinina. Näiden rengasrakenteet ovat perusmuodossa kinoneita. 1. reaktiovaiheessa kinoni pelkistyy kinoliksi. Tämän reaktion, jonka EC-numero on 1.6.5.2, suorittaa entsyymi nimeltä K-vitamiinin epoksidireduktaasin alayksikkö 1 (geeni VKORC1). Reagoivana aineena voi olla ainakin fyllokinoni ja MK4, muttei esimerkiksi menadioni ja MK7.

2. vaiheen suorittaa gammaglutamyylikarboksylaasi (GGCX), jonka koentsyymi kinoli on. Koentsyymi voi olla fyllokinonin tai MK2–6:n kinoli, mutta muiden luonnon K-vitamiinien aktiivisuus on heikko liian pitkän tai lyhyen isoprenoidiketjun takia. Reaktiossa EC 4.1.1.90 kuluu happi (O2) ja hiilidioksidi (CO2). Yksi hapen happiatomi muodostaa epoksidisillan vitamiiniin. Toinen atomeista poistuu vetenä (H2O) ottaen vedyn protonina (H+) glutamaatin γ-hiileltä. Hiilestä muodostuu reaktiivinen karbanioni, johon liittyy pian hiilidioksidi γ-karboksyyliryhmäksi eli muodostuu Gla.

3. vaiheessa VKORC1 pelkistää reaktiossa EC 1.17.4.4 epoksidin kinoniksi. Tämä voi samassa kaksitoimisessa entsyymissä taas päätyä 1. reaktiovaiheeseen. Monia VKORC1:tä estäviä aineita eli antagonisteja tunnetaan. Nämä toimivat antikoagulantteina estämällä reaktiovaiheita 1 ja 3. Näitä ovat jotkin 4-hydroksikumariinit, kuten varfariini, asenokumaroli ja fenprokumoni, sekä 1,3-indandionit, kuten fenindioni (CAS 83-12-5). Myös muitakin tunnetaan, kuten kloro-K eli 2-klorofyllokinoni (CAS 1258-63-5). VKORC1:n mutaatiot voivat joko lisätä vai vähentää ihmisten tai eläinten, kuten rottapopulaatioiden (katso luonnonvalinta), herkkyyttä esimerkiksi varfariinille. VKORC1:n tai GGCX:n toimintaa heikentävät mutaatiot voivat johtaa jo vauvana kuolettaviin verenvuotoihin.

Selkärankaisilla on VKORC1:stä myös paraloginen VKOR1:n kaltainen proteiini 1 (VKORC1L1). Se on vähemmän herkkä varfariinin estävälle vaikutukselle ja suorittaa samat reaktiot kuin VKOR1. VKORC1L1 on tässä roolissa tärkeä lähinnä vain vastasyntyneiden maksoissa, sillä jo vauvoilla VKOR1:n aktiivisuus maksassa kasvaa ja ylittää VKORC1L1:n aktiivisuuden. Aikuisilla muissa kudoksissa VKORC1L1 ja VKOR1 kuitenkin säilyvät tiettävästi likimain yhtä aktiivisina.

Ihmisillä on lisäksi reaktioita 1 ja 3 suorittava tuntematon entsyymi tai entsyymeitä, joita varfariini ei estä. Entsyymit ovat K-vitamiiniriippuvaisia. Tiettävästi niiden takia isot K-vitamiiniannokset parantavat varfariinimyrkytyksen, vaikka varfariini on ilmeisesti osin ei-kilpaileva antagonisti (eng. mixed inhibitor).

Gla-proteiinit
Ihmisten K-vitamiiniriippuvaisia Gla-proteiineja ovat ainakin

tekijä II (protrombiini, geeni F2)
tekijä VII (F7)
tekijä IX (F9)
tekijä X (F10)
proteiini C (PROC)
proteiini S (PROS1)
proteiini Z (PROZ)
osteokalsiini (BGLAP)
matriisin Gla-proteiini (MGP)
Gla-rikas proteiini (GRP)
Gas6 (GAS6)
proliini-rikkaat Gla-proteiinit eli PRRG1, PRRG2, PRRG3 ja PRRG4

Hyytymistekijät II, VII, IX ja X ovat inaktiivisia entsyymiesiasteita eli tsymogeenejä, jotka erittyvät maksasta vereen. Ne aktivoituvat proteolyyttisesti veren hyytymisreaktion laukaiseviksi seriiniproteaaseiksi, eli tiettyjä proteiineja pilkkoviksi entsyymeiksi. Proteiinit C, S ja Z hillitsevät hyytymistä. Hyytymisreaktioon osallistuu muitakin tekijöitä ja proteiineja. γ-karboksylaation jälkeen hyytymistekijöiden ja proteiinien negatiivisesti varautuneet Gla:t voivat sitoa kalsiumia (Ca2+) ja muita kahdenarvoisia positiivisia ioneita, jolloin ne voivat osallistua hyytymisreaktioon. Esimerkiksi tekijän VII hyytymisen kannalta välttämätön liitos verisuonivauriossa paljastuneisiin negatiivisiin fosfolipideihin kuten fosfatidyyliseriineihin tapahtuu suoraan VII:n Gla-aminohappojen sitomien Ca2+-ionien kautta.

Ainakin osteokalsiini on osa luun muodostusta.

Elektroninsiirto
Fyllokinonin ja menakinonien kinonirakenteet voivat pelkistyä kinoleiksi. Nämä voivat hapettua takaisin kinoneiksi. Siksi ne toimivat kahden elektronin siirtäjinä ubikinonin tapaan elektroninsiirtoketjussa, joissa tuotettujen solukalvojen sähkökemiallisten pitoisuuserojen avulla tuotetaan ATP:tä. Fyllokinoni on tässä roolissa monissa fotosynteesiin pystyvien eliöiden kloroplasteissa, kuten kasveissa, levissä ja syanobakteereissa. Menakinonien rooli on sama monien mikrobien, kuten bakteerien, arkkien ja sienten soluhengityksessä.

Muu biokemia

Imeytyminen
K-vitamiinit liukenevat sappinesteen avulla miselleihin muiden rasvaliukoisten vitamiinien (A, E ja D) tapaan. K-vitamiinien imeytymismekanismi tunnetaan huonosti. Fyllokinoni imeytyy suolisoluihin tiettävästi kalvoproteiinien CD36, NPC1L1 ja SCARB1 kautta lähinnä ohutsuolen mahalaukun läheisestä päästä. Soluissa ne pakataan kylomikroneihin. Nämä päätyvät imunesteeseen ja sieltä vereen.

Muun muassa menakinonit MK4 ja MK9 imeytyvät huonommin kuin vapaa fyllokinoni, mutta MK7 imeytyy tätä paremmin. Kasvisten fyllokinoni ei kuitenkaan ole vapaana, vaan sitoutunut kloroplasteihin, joista sen imeytyminen on huonompaa kuin menakinonien imeytyminen niitä sisältävistä ruuista.

Ihmisten ja eläinten suolibakteerit tuottavat pitkäketjuisia menakinoneja. Nämä imeytyvät toimien K-vitamiineina. Ihmisillä bakteerien tuottamat menakinonit eivät silti yksin riitä takaamaan kehon K-vitamiinitarvetta. Ihmiskehon MK4 ei juuri muodostu bakteerien tuottamana, vaan solut tuottavat sitä fyllokinonista muuntamalla tätä välillisesti menadioniksi. UBIAD1-kalvoproteiini, jota on useissa soluissa muun muassa solulimakalvostossa ja golgin laitteessa, tuottaa menadioneista geranyyligeranyylipyrofosfaattien avulla MK4:ää.

Kuljetus
Veren K-vitamiineja sisältävät kylomikronit päätyvät maksaan. Vitamiinit pakataan maksassa VLDL:iin, joissa se siirtyy veressä muualle kehoon ja muihin lipoproteiineihin, kuten LDL:ään ja HDL:ään.

Fyllokinonin tai menakinonien veripitoisuudet vaihtelevat saannin mukaan – niitä ei voida käyttää toteamaan vaikkapa K-vitamiinipuutosta. Fyllokinonin veripitoisuuksien on mitattu olevan isoimmat 4–10 tunnin kuluttua sen syömisestä, MK4:n noin 2 tunnin ja MK7:n ja MK9:n 4–6 tunnin kuluttua. Fyllokinonin puoliintumisaika veressä on 0,22–8,8 tuntia. MK4 poistuu verestä alle 24 tunnissa, MK7 noin 96 tunnissa ja MK9 noin 48 tunnissa.

Varastoituminen
Terveillä aikuisilla ihmisillä on kehossa fyllokinonia keskimäärin 0,55 µg/kg tasapainotilassa, jossa vitamiinia saadaan ja sitä poistuu kehosta yhtä nopeasti. Pitoisuudet kuitenkin vaihtelevat suuresti henkilöstä toiseen saannista riippuen. K-vitamiineja myös poistuu kehosta verrattain nopeasti. Aikuisilla ensimmäisiä puutosoireita ilmenee vähintään 2–3 viikossa saataessa K-vitamiineja ruuasta liian vähän.

Useissa kudoksissa on fyllokinonia ja menakinoneja, mutta pääosa on maksassa. Riippuen saannista, aikuisilla on maksassa fyllokinonia 3–34 ng/g ja MK4–13 menakinoneja noin 21–239 ng/g. Menakinonien keskinäisten maksapitoisuuksien on eri tutkimuksissa havaittu vaihtelevan suuresti.

Hajotus ja erittyminen
Ihmiset hajottavat fyllokinonia 5-hiilisen eli 5C (CAS numero 34927-45-2) ja menakinoneja 7C (CAS 51732-61-7) ketjun menadionijohdannaisiksi. Nämä muodostuvat samoin kuin E-vitamiinien hajoamistuotteet. Hajotus alkaa isoprenoidiketjun pään hydroksylaatiolla eli ω-hydroksylaatiolla. Tätä seuraa ketjun lyheneminen β-oksidaatiolla. Tuotteet muuntuvat vesiliukoisemmiksi lähinnä glukuronidaatiolla. Myös 10C johdannaisia muodostuu. Lähinnä 5C, 7C ja 10C johdannaiset erittyvät pois virtsassa, ja 5C ja 7C sappinesteessä ulosteeseen.

Historia ja nimet
1929 Henrik Dam havaitsi Kööpenhaminan yliopistossa rasvattoman ja kolesterolittoman ruokavalion saavan kananpojilla aikaan verenvuotoja ihossa ja lihaksissa. Oireiden arveltiin johtuvan C-vitamiinin puutoksesta eli keripukista, mutta Dam kollegoineen osoittivat pian etteivät suuret C-vitamiiniannokset parantaneet tilaa. 1935 Dam ehdotti rasvaliukoiselle aineelle nimeä K-vitamiini. Myöhemmin Dam selitti valinneensa symboliksi kirjaimen K, sillä sitä aakkosjärjestyksessä edeltäviä kirjaimia käytettiin jo symboleina muille tuolloin vitamiineiksi oletetuille aineille. Kirjain K myös sattui olemaan saksan ja joidenkin skandinaavisten kielten veren hyytymistä merkitsevien sanojen ensimmäinen kirjain. Myöhemmin tosin paljastui että osa muita kirjaimia käyttävistä vitamiineista ei ollutkaan vitamiineja tai ne nimettiin uudelleen, kuten H-vitamiini, joka tunnetaan nykyään nimellä biotiini.

K-vitamiinia löydettiin vihreistä kasveista, kuten sinimailasesta, ja muun muassa eläinten maksoista. 1935 sitä havaittiin muodostuvan myös mikrobien vaikutuksesta, sillä mädän kalan syöttö esti puutoksen oireita koe-eläimillä.

1939 Edward Doisy ja kollegat nimesivät sinimailasesta eristetyn ja massaltaan kevyemmän K-vitamiinin K1-vitamiiniksi ja mädästä kalasta eristetyn raskaamman aineen K2-vitamiiniksi.

1939 Doisy ja kollegat esittivät K1-vitamiinin eli fyllokinonin rakenteen ja valmistivat sitä. 1940 he esittivät ensimmäisen menakinonin rakenteen ja valmistivat sitä. Tämä menakinoni oli MK6.

Lähteet

Viitteet

Aiheesta muualla 

Fineli: K-vitamiinin lähteet ruoka-aineissa
Linus Pauling Institute: Vitamin K 

K-vitamiinit
Seulonnan keskeiset artikkelit