Klotsapiini

Klotsapiini on uuden eli toisen polven eli epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin kuuluva trisyklinen lääkeaine, jota myydään Suomessa valmistenimillä Froidir, Leponex ja Clozapine. 

Klotsapiinia käytetään pääasiassa skitsofrenian hoitoon sellaisilla potilailla, joilla muut epätyypilliset psykoosilääkkeet (mukaan lukien tyypilliset ja muut ) eivät tehoa. Klotsapiinia käytetään myös  Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden vaihtoehtoisena lääkkeenä vaikeiden käytös-, ajatus- ja tunnehäiriöiden hoitoon, kun muu lääkitys ei tehoa.

Suomessa käytetään eniten Klotsapiinia maailmassa ja sen käyttö on kasvanut täällä tasaisesti vuodesta 1990. Suomessa oli vuonna 2019  yli 11 000 klotsapiinia käyttävää potilasta.

Klotsapiini on eräs voimakkaimmista tunnetuista muskariinivastaanottajaa salpaavista antikolinergeistä. Klotsapiinin muita fysiologisia vaikutuksia ei ole kyetty selvittämään kovin tarkkaan. Tiedossa on kuitenkin, että se vaikuttaa hyvin moneen aivojen hermovälittäjäainejärjestelmään ja moneen eri kohtaan aivoissa, minkä vuoksi sillä on monenlaisia haittavaikutuksia. Klotsapiinia ei saa määrätä valmistajan mukaan alle 16-vuotiaille, mutta sitä on määrätty Suomessa silti jopa 10-vuotiaille lapsille.

Historia 
Klotsapiini oli ensimmäinen kehitetty epätyypillinen eli toisen polven psykoosilääke, joka tuli markkinoille vuonna 1971. Itse asiassa vaikuttava aine oli kehitetty jo vuonna 1959, eli lähes samaan aikaan kuin esim. klooridiatsepoksidi. Tosin vuonna 1970, oli joissain Euroopan maissa hyväksytty klotiapiini, myöskin trisyklinen ja tuotenimeltä Entumin. Valmistaja kuitenkin veti klotsapiinivalmisteen väliaikaisesti pois markkinoilta vuonna 1975, kun sen huomattiin aiheuttavan jyvässolukatoa, jossa veren valkosolujen määrä laski kriittisen alas ja johti joidenkin potilaiden kuolemaan.

Lääkkeen kehittely oli tapahtunut silmällä pitäen useiden perinteisten psykoosilääkkeiden aiheuttamia ekstrapyramidaalioireita, jotka muistuttavat Parkinsonin taudin oireita. Tarvittiin siis voimakkaasti vaikuttava uusi lääkeaine, joka ei aiheuta voimakkaita ekstrapyramidaalisia sivuoireita.

Vuonna 1989 klotsapiini todettiin skitsofrenian hoidossa tehokkaammaksi kuin muut markkinoilla olevat psykoosilääkkeet. Yhdysvaltain lääkevirasto FDA hyväksyi klotsapiinin käytön, mutta ainoastaan skitsofreniaa sairastaville, joilla muut lääkkeet eivät ole tehonneet.

Suomessa kuoli kahdeksan Leponexia käyttänyttä potilasta heinäkuussa 1975, joista nuorin oli vain 27-vuotias. Suurin osa kuoli jyvässolukadon aiheuttamiin komplikaatioihin ja lisäksi ainakin yksi leukemiaan. Tammikuussa markkinoille tuotua lääkettä käytti kesäkuussa 2000 ja heinäkuussa jo 3000 potilasta. Kuolemantapaukset sattuivat yleensä parin kuukauden kuluttua lääkkeen aloittamisesta, ja suurin osa kuoli siitä huolimatta, että lääkitys lopetettiin.

Lääkeaine palautettiin takaisin käyttöön vuonna 1990.Nykyään sekä FDA että Fimea Suomessa vaativat, että klotsapiinia käyttäviltä potilailta otetaan verikokeita, jotta voidaan seurata lääkkeen vaikutusta veriarvoihin. Näin pyritään ehkäisemään hengenvaaralliset muutokset verenkuvassa.

Annostelu ja yhteisvaikutukset 
Klotsapiinin vuorokausiannos on yleensä 200-450 miligrammaa. Tämän annoksen ylittäminen lisää haittavaikutuksista usein etenkin kouristelua.  

Klotsapiinitablettien vahvuus on joko 25 tai 100 mg vaikuttavaa ainetta/tabletti. Klotsapiinia annosteltiin aiemmin myös 25 milligramman lihasinjektioina. 

Klotsapiini hajoaa yleensä nopeammin miesten ja nuorten ihmisten elimistössä. Tupakointi saattaa alentaa veren klotsapiinipitoisuutta jopa 50 prosenttia, minkä vuoksi tupakoinnin lopettaminen saattaa aiheuttaa esimerkiksi kouristuksia. Suuret määrät kahvia tai muuta kofeiinipitoista ainetta saattavat puolestaan lisätä klotsapiinin veripitoisuuksia.

Masennuslääke fluvoxamiini saattaa jopa kymmenkertaistaa klotsapiinin veripitoisuudet. Monet muut masennuslääkkeet vähentävät jossain määrin klotsapiinin pitoisuuksia.

Natriumvalproaatti tehostaa klotsapiinin vaikutusta.

Haittavaikutukset 

Noin kymmenen suomalaispotilasta kuolee vuosittain klotsapiinin aiheuttamiin välittömiin vaikutuksiin. Nämä kuolemat johtuvat useimmiten klotsapiinimyrkytyksestä. Vain kolmannes klotsapiinimyrkytyksistä johtuu klotsapiinin avulla tehdystä itsemurhasta. Loppujen syyksi on kirjattu tapaturma tai epäselvä kuolema. Noin yksi suomalainen vuodessa kuolee lääkäreiden kirjausten mukaan suoraan normaaliannoksella nautitun klotsapiinin aiheuttamiin haittavaikutuksiin. Kuolinsyynä on tällöin esimerkiksi immuniteettipuutos, neuroleptisyndrooma, kouristelu, sydämen toiminnan häiriöt, paksusuolen laajentuma, granulosytoosi tai valkosolukato. 

Noin joka neljännellä klotsapiinin käyttäjällä esiintyy ummetusta, joka saattaa johtaa hengenvaaralliseen paralyyttiseen suolitukokseen, paksunsuolen laajentumiseen, kuolioon tai suolen puhkeamiseen. Klotsapiinia käyttäviltä potilailta tulee siksi kysyä vatsan toiminnasta joka käyntikerralla..

Klotsapiini heikentää myös immuunijärjestelmää lisäten esimerkiksi riskiä sairastua keuhkokuumeeseen. Klotsapiinin käyttäjillä esiintyykin muiden antipsykoottien käyttäjiä selvästi alhaisempia immunoglobuluiinitasoja ja enemmän antibioottihoitoa vaativia tulehduksia. Heillä on myös tavallista suurempi riksi kuolla keuhkokuumeeseen tai verenmyrkytykseen. Klotsapiinin käyttäjien vasta-aineita ei tästä huolimatta seurata terveydenhuollossa.

Klotsapiinia käyttävillä koronaviruspotilailla on kaksinkertainen riski joutua koronan vuoksi sairaalahoitoon. Klotsapiini lisää myös riskiä kuolla koronaan muun muassa aiheuttamansa syljen liikaerityksen vuoksi, joka lisää puolestaan riskiä sairastua keuhkokuumeen. Klotsapiinin käyttö aiheuttaa myös ylipainoa, heikentää sokeriaineenvaihduntaa ja lisää diabeteksen riskiä, jotka kaikki lisäävät koronakuoleman riskiä. Pfizer-BioNTechin koronarokote saattaa lisäksi nostaa elimistön klotsapiinipitoisuutta lisäten klotsapiinin haittavaikutuksia. 

Lähes prosentti potilaista sairastuu jyvässolukatoon eli agranulosytoosiin, jossa elimistöä puolustavien valkosolujen määrä laskee niin matalalle tasolle, että he sairastuvat helposti hengenvaarallisiin infektioihin. Potilaan valkosolujen määrää on seurattava tämän vuoksi koko lääkehoidon ajan. Klotsapiini voi aiheuttaa myös neutropeniaa eli neutrofiilisien granulosyyttisolujen määrän vähenemistä, mikä lisää infektioherkkyyttä.

Uneliaisuus, huimaus, sydämen tiheälyöntisyys tai lisääntynyt syljeneritys, kuten voimakas kuolaaminen ovat klotsapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia. Klotsapiinin aiheuttama unentarpeen lisääntyminen saattaa aiheuttaa sen, että potilas nukkuu jopa 16 tuntia vuorokaudessa. Myös lihasnykäykset ja jopa kaatumisia aiheuttavat kouristukset ovat hyvin yleisiä klotsapiinin haittavaikutuksia, mutta niiden saatetaan tästä huolimatta väittää johtuvan esimerkiksi potilaan halusta herättää huomiota tai aiheuttaa häiriötä.

1–10 prosentilla käyttäjistä esiintyy parkinson-oireita (liikkeiden aloittamisen vaikeus ja pakkoliike-oireyhtymä, johon kuuluvat vapina, jäykkyys, epänormaalit liikkeet) sekä äkillistä pyörtymistä, virtsankarkailua tai virtsaamisvaikeutta, vähäisiä poikkeamia maksan toiminnassa, puhehäiriöitä, kuten puheen epäselvyyttä, valkosolujen määrän kasvua, suurta eosinofiilien määrää, painonnousua, näön hämärtymistä, päänsärkyä, levottomuutta ja vaikeutta pysyä liikkumattomana, muutoksia sydänsähkökäyrässä, korkeaa verenpainetta, outoa ja epätodellista oloa asennonmuutoksen jälkeen, pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, suun kuivumista, väsymystä, kuumetta, lisääntynyttä hikoilua tai lämmönnousua. Käyttäjällä ilmenevä nuha, kuume tai kurkkukipu vaatii verinäytteiden ottamista sen selvittämiseksi, johtuvatko oireet lääkkeestä. 

Arvioiden mukaan prosentti tai promille käyttäjistä saattaa saada sivuvaikutuksena änkytystä tai sairastua pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään eli hengenvaaralliseen myrkytykseen, jonka oireita ovat nopea lämmönnousu ja tajuttomuuteen johtava lihasjäykkyys. 

Yhdelle 1 000–10 000 käyttäjästä klotsapiinista seuraa äkillinen selittämätön kuolema tai kehittyy äkillinen maksakuolio,  maksatulehdus tai -sairaus, haimatulehdus, munuaistulehdus, sydämenpysähdys, sydänlihassairaus, suolitukos (oireina vaikea ummetus, mahakipu ja vatsakouristukset), muu mahakipu tai vatsan turvotus, huonosta verensokeritasapainosta johtuvia seurauksia (esim. happomyrkytys tai siitä johtuva kooma), pakko-oireinen häiriö, keuhkokuumeen tai -tartunnan oireita (hengitysvaikeuksia, kuumetta, yskää ja hengityksen vinkumista), muita hengitysvaikeuksia, verihiutaleiden määrän laskua; tai nousua, joka voi aiheuttaa verisuonitukoksia, tahattomia suun/kielen ja raajojen liikkeitä, ihottumia, korvasylkirauhasen laajentuma (turvotus korvan edessä) tai hyvin korkea veren rasva- tai kolesterolipitoisuus. Klotsapiinihoidon aloittaminen saattaa myös aiheuttaa sydänlihastulehduksen eli myokardiitin, joka ilmaantyy tyypillisesti  14-21 päivin kuluessa. Myös klotsapiinihoidon ja Pfizerin tai Modernan koronarokkotteen yhdistäminen saattaa laukaista myokardiitin. Myös ajatusten ja tunteiden katoaminen, muistihäiriöt, hikoilu, hengästyneisyys ja tajuttomuus kuuluvat mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Klotsapiinin käyttäjien ja muiden antipsykootteja käyttävien skitsofreeniikkojen somaattisista sairauksista johtuvassa kuolleisuudessa ei ole merkittävää eroa. 

Klotsapiini voi heikentää keskittymiskykyä sekä kykyä ajaa autoa turvallisesti. Sitä ei ole kuitenkaan määritelty niin sanotuksi PKV-lääkkeeksi eli pääasiassa keskushermostoon vaikuttavaksi ajokykyä mahdollisesti heikentäväksi lääkkeeksi. Klotsapiinia sisältävien lääkkeiden pakkauksessa ei ole siten punaista varoituskolmiota, mutta ajokyvyn arviointi on silti samalla tavalla käyttäjän omalla vastuulla kuin kolmiolääkkeidenkin kohdalla. Klotsapiinia ei saa käyttää yhtä aikaa lääkkeiden kanssa, jotka lamaavat luuytimen toimintaa ja/tai vähentävät elimistön tuottamien verisolujen määrää.

Lähteet
 Tuomi, Eero – Alfering, Sirkku – Olli, Marcus: Lääkkeet ja niiden käyttö, SHKS/Wsoy, 1977. ISBN 951-0-06936-1.
 Lääketieteenkandidaattiseura ry.: Therapia Fennica 1974 (TF-74), Helsinki, 1977 ISBN 951-99041-6-6.
 Lääketeollisuusyhdistys ry. & Lääketuojat ry., Helsinki: 1976 Lääkevalmisteet – Pharmaca Fennica, Rauma, 1976. -isbn-nroa ei ole-

Viitteet

Aiheesta muualla 

KEGG: Clozapine 
ChemBlink: Clozapine 
Ihmelääke aiheutti kahdeksan suomalaispotilaan kuoleman ja se vedettiin markkinoilta – nyt lääkettä käytetään haittavaikutuksista huolimatta Suomessa enemmän kuin koskaan Yle MOT, 2020

Epätyypilliset antipsykootit
Alfa-1-salpaajat
Alfa-2-salpaajat
Antikolinergit
WHO:n tärkeimmät lääkkeet
Seulonnan keskeiset artikkelit
Mielialan tasaajat
Muskariiniantagonistit
Piperatsiinit