Ateroskleroosi

Ateroskleroosi eli valtimonkovettumatauti (kreik. athera velli, skleros kova) on valtimoa rappeuttava kroonisen matala-asteisen tulehduksen aiheuttama sairaus. 

Ateroskleroosissa valtimon sisäkerroksen makrofageihin ja solunulkoiseen tilaan kerääntyy rasva-aineista ja sidekudoksesta sekä lopuksi myös kalkista eli hapettuneesta kalsiumista koostuvaa plakkia. Plakin mahdollinen repeytyminen aiheuttaa terveyttä uhkaavan verihyytymän eli veritulpan tai tukoksen eli embolian.

Ateroskleroosista on käytetty myös termejä rasvakovettumistauti ja verisuonikalkkeuma.

Ateroskleroosi on arteriosklerooseista eli valtimoa kovettavista tiloista ylivoimaisesti yleisin. Arteriosclerosis obliterans tai ASO-tauti eli tukkiva valtimotauti tarkoittaa yleensä ateroskleroosin aiheuttamaa alaraajojen valtimoihin ja aorttaan painottuvaa valtimotautityyppiä.

Ateroskleroosin aiheuttamiin sairauksiin kuuluvat muun muassa iskeemiset sydänsairaudet, kuten sepelvaltimotauti, sepelvaltimotautikohtaus (engl. acute coronary syndrome, ACS), epästabiili angina pectoris (engl. unstable angina pectoris, UAP) ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja (engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) sekä ST-nousuinfarkti (STEMI). Sairauksiin kuuluvat myös iskeemiset aivoverenkiertohäiriöt (AVH) kuten aivoinfarkti ja ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (engl. transient ischaemic attack, TIA), ja muiden valtimoalueiden taudit, kuten alaraajojen tukkivan valtimotaudin aiheuttama alaraajaiskemia ja suolen mesenteriaali-iskemia.

Ominaisuudet

Rakenne 
Valtimon seinämä voi paksuuntua ateroskleroosissa konsentrisesti eli tasaisemmin ympäri valtimon poikkileikkausta tai eksentrisesti eli voimakkaammin yhdeltä puolelta valtimoa ahtauttaen. Plakki voi kasvaa myös joko enemmän seinämästä kohti valtimon aukon keskustaa (luumenia) tai kohti valtimoa ympäröivää kudosta. Sairauksien kannalta plakin vakaus (stabiliteetti) tai eheys (integriteetti) ovatkin plakin kokoa tärkeämpiä ominaisuuksia.

Valtimon ateroskleroottinen muutos eli plakki koostuu sen tyypistä tai vaiheesta riippuen seuraavista rakenteista: 
 Lipidi- eli rasva-ainekertymistä kuten pienistä kolesteroliesteripisaroista, kolesterolikiteistä ja suurista nekroottisista rasvaytimistä
 Sidekudoksesta kuten kollageeneista, elastisista säikeistä ja proteoglykaanista 
kalsiumhydroksiapatiitista ja muista mineraaleista
 Soluista kuten makrofageista, sileälihassoluista ja lymfosyyteistä
 Haavaumista ja repeämistä (eroosio ja fissuurat)
 Veritulpista eli trombeista: Trombin muodostumista edeltää usein plakin repeämä, jolloin veri tulee kontaktiin valtimon seinämän solunulkoisen nekroottisen rasvaytimen kanssa, mikä laukaisee veren hyytymisjärjestelmän.

Yksinkertaisimmillaan plakit voidaan jakaa rakenteellisesti kolmeen ryhmään:
 Rasvajuoste: Mikroskooppisesti kerroksittain lipidin täyttämiä makrofageja (vaahtosoluja) ja vähän solunulkoista ja sileälihassolun sisäistä lipidiä. Makroskooppisesti kellertäviä, hieman koholla olevia ja huonosti rajautuvia muutoksia.
 Aterooma: Rasvajuosteen lisäksi suuria solunulkoisia lipidiytimiä, nekroottista solumateriaalia, sidekudosta ja kroonisen tulehduksen solukkoa.
 Komplisoitunut plakki: Aterooman lisäksi kalkkeutumista, haavaumia tai repeämiä, pinnallisia veritulppia tai plakinsisäistä verenvuotoa.

Sijainti 

Ateroskleroosia esiintyy suurten ja keskisuurten valtimoiden sisimmässä kerrokseksessa, intimassa. Tyypillisimpiin valtimoihin kuuluvat sepelvaltimot, alaraajojen valtimot ja aivovaltimot. Ateroskleroosia kehittyy erityisesti valtimoiden kaareutumis- ja haarautumiskohtiin. Rasvajuosteet ovat tyypillisiä sepelvaltimoissa ja rinta-aortassa, ja ateroomat näiden lisäksi myös vatsa-aortassa, kaulavaltimoissa, aivojen circulus Willisissä ja aortasta lähtevien suonien haaroittumiskohdissa.

Esiintyvyys 

Rasvajuosteita esiintyy kaikilla ihmisillä. Esimerkiksi imeväisikäisillä esiintyy normaalisti nopeasti ohimeneviä rasvajuosteita aina välittömästi rintaruokinnan jälkeen. Kokonaan tai suurilta osin ateroskleroosin aiheuttamat sairaudet ovat yleisin kuolinsyy suurimmassa osassa korkean elintason maita.

Ateroskleroosia on löydetty muumioista eri aikakausilta sekä erilaisia ruokavalioita ja elämäntapoja noudattavilta kansoilta. The Lancet -lehden vuonna 2013 julkaisemassa tutkimuksessa CT-kuvattiin 137 eri puolilta maailmaa peräisin ollutta muumiota, joista vanhimmat olivat yli 4 000 vuoden ikäisiä. Ateroskleroosia löydettiin niin muinaisen Egyptin, Perun ja Pohjois-Amerikan pueblojen maanviljelijäväestöjen kuin Alaskan metsästäjä-keräilijöiden aleuttienkin muumioista. Tutkijoiden mukaan tämä viittaa siihen, että ateroskleroosi on luontainen osa ihmisen vanhenemista eikä sen esiintyminen ole yhteydessä mihinkään ajanjaksoon, elämäntapaan tai ruokavalioon.

Aiheutumismekanismit 

Ateroskleroosin kehitystä on kuvattu karkeasti neljässä vaiheessa:
 Initiaatio-vaiheessa valtimon endoteelin aktivaatio ja tulehdus (inflammaatio) lisääntyvät.
 Promootio-vaiheessa lipoproteiinihiukkasten kerääntyminen ja muuntuminen valtimon intimassa lisääntyy.
 Progressio-vaiheessa plakin kasvu kiihtyy nekroottisen rasvaytimen kasvun, fibroosin, tromboosin ja uudelleenmuotoilun (remodellaatio) seurauksena.
 Presipitaatio-vaiheessa jonkin ärsykkeen seurauksena plakista tulee äkillisesti epävakaa, mikä aiheuttaa tromboosin ja akuutin tautitapahtuman, tai sydämestä tulee äkillisesti iskeeminen, mikä aiheuttaa rytmihäiriön ja akuutin tautitapahtuman.

Monet ateroskleroosin syyt vaikuttavat useampiin näistä vaiheista. Esim. hyperlipidemiat voivat myös lisätä endoteelin aktivaatiota, vähentää typpioksidituotantoa ja lisätä verihiutaleiden aktivaatiota ja plakin epävakautta, ja sileälihassoluilla on yllättävän monia mekanismeja plakin eri vaiheissa.

Ateroskleroottinen LDL-kolesteroli 

Pienet LDL-hiukkaset ovat ateroskleroottisia eli niiden suuri määrä on suoraan verrannollinen ateroskleroosiriskiin. Erityisesti veren apo B -lipoproteiinien suuri määrä suhteessa apo A1 -lipoproteiineihin on itsenäinen sydäninfarktin riskitekijä. 

Valtimonkovettumatautia sairastavien potilaiden LDL-kolesterolissa, veriplasmassa ja valtimoiden verisuoniplakissa esiintyy erityisen runsaasti linolihapon hapettumistuotteita, joiden hapettumisaste korreloi suoraan sairauden vakavuuden kanssa.

Dyslipidemia 

Dyslipidemialla tarkoitetaan tilaa, jossa veressä on korkea LDL-kolesterolin pitoisuus (erityisesti yli 3,0 mmol/l), matala HDL-kolesterolin pitoisuus (erityisesti alle 1,0 mmol/l), korkea VLDL-kolesterolin pitoisuus (erityisesti yli 2,0 mmol/l) ja korkea triglyseridin pitoisuus (erityisesti yli 2,0 mmol/l). Nämä ovat yhteydessä korkeampaan ateroskleroosin riskiin. LDL-kolesteroliarvo ei kuvasta kuitenkaan ateroskleroottisten LDL-kolesterolihiukkasten määrää, vaan ainoastaan verinäytteessä olevien harvojen lipoproteiinihiukkasten sisältämän kolesterolin määrää.

Vastasyntyneen LDL- ja HDL-kolesterolin pitoisuudet ovat noin 1 mmol/l.

Haitallisen korkeaa kokonaiskolesterolipitoisuutta eli hyperkolesterolemiaa aiheuttavat monet syyt, kuten perinnölliset tekijät (familiaalinen hyperkolesterolemia), diabetes, metabolinen oireyhtymä, lihavuus, hypotyreoosi, nefroottinen oireyhtymä ja maksasairaudet.

Kolesterolin aineenvaihdunta 

Intimaan ateroskleroosissa kertyvät lipidit ovat pääosin kolesteroliestereitä. Näiden estereiden rasvahappoketjuina on havaittu enemmän tyydyttymättömiä transrasvoja. Seinämään kerääntyy sitä enemmän kolesteroliestereitä, mitä pidempään kolesteroli on valtimon seinämässä ja mitä heikompi kolesterolin poistomekanismi on seinämään tulevan kolesterolin eli pääosin LDL-partikkeleiden määrään nähden (ns. tasapainomalli).

Kolesterolin synteesi, kuljetus ja eritys elimistössä on monimutkainen prosessi. Maksasolut tuottavat runsaasti kolesterolia asetyylikoentsyymi-A:sta ja asetoasetyylikoentsyymi-A:sta. Prosessin tärkein säätelijä on HMGCR-entsyymi. Ravinnon kolesteroli taas imeytyy ohutsuolen epiteelisoluihin NPC1L1-proteiinin avulla ja suolessa kolesterolia esteröidään ACAT2-proteiinin vaikutuksesta ja pakataan kylomikroneihin, jotka kulkevat suolen imusuoniston kautta verenkiertoon. Verenkierrossa kylomikroneista siirtyy rasvahappoja endoteelisoluissa hiussuonen ravitseman kudoksen käyttöön endoteelin LPL-entsyymin ja kylomikronin apoproteiini-CII:n vuorovaikutuksessa, jolloin jäljelle jää ns. jäännöskylomikroneita. Jäännöskylomikroneita siirtyy maksasoluihin hepariinisulfaattiproteoglykaanien ja apoproteiini E:n tunnistavien LDL- ja LRP-reseptoreiden vaikutuksesta. Maksasoluissa kolesterolia siirtyy solussa tuotettuihin VLDL-partikkeleihin MTP-proteiinin ja apoproteiini B-100:n avulla ja VLDL-partikkeleita erittyy maksasolusta verenkiertoon. Kylomikroneiden tavoin VLDL-partikkeleista siirtyy endoteelisoluissa rasvahappoja hiussuonen ravitseman kudoksen käyttöön ja jäljelle jää jäännöspartikkelina ns. IDL-partikkeleita. Osa muodostuvista IDL-partikkeleista siirtyy maksasoluihin apoproteiini B-100:n ja LDL- ja LRP-reseptoreiden vuorovaikutuksesta ja osa partikkeleista jää verenkiertoon edelleen kudosten käytettäväksi kunnes jäännöspartikkelina muodostuu LDL-partikkeleita. LDL-partikkelit siirtyvät endoteelisolujen välistä diffuusion vaikutuksesta kudoksen soluvälitilaan (kuten valtimon intimaan) ja täältä edelleen solujen sisään LDL-reseptoreiden välityksellä, missä niistä vapautetaan kolesterolia lysosomeissa solujen käyttöön. Soluissa olevaa kolesterolia muunnetaan LCAT-proteiinin vaikutuksesta takaisin kolesterolirasvahappoestereiksi, joita siirretään HDL-partikkeleihin, jotka kulkevat endoteelin tai imusuoniston kautta takaisin verenkiertoon. Veressä HDL-partikkeleiden kolesteroliestereitä taas siirtyy muihin lipoproteiinipartikkeleihin CETP-proteiinin vaikutuksesta.

Valtimon seinämässä LDL-partikkelit voivat intiman solunulkoisessa tilassa ollessaan takertua apoB-100-proteiininsa vaikutuksesta soluväliaineen proteiineihin ja joutua näin pitkäksi ajaksi tilassa olevien entsyymien ja hapettavien aineiden muuntelemaksi. Tämä hidastaa huomattavasti niiden poistamista. Intiman makrofagit kykenevät poistamaan muuntuneita LDL-kappaleita hajottamalla niitä jätereseptoreiden, fagosytoosin ja lysosomien avulla, siirtämällä niiden kolesterolia HDL-partikkeleihin ABC-kuljetusproteiinien avulla, tai kulkemalla itse ulos intimasta. HDL-partikkelit kulkeutuvat takaisin verenkiertoon endoteelin ja median imusuoniston kautta ja kolesteroli siirtyy maksaan HDL-reseptoreiden ja maksalipaasin avulla tai VLDL- ja LDL-partikkeleihin CETP-proteiinin avulla ja näistä edelleen maksaan LDL-reseptoreiden avulla.

APO A-1 Milano -proteiinin on havaittu ehkäisevän valtimonkovettumistautia.

Muut lipidit 

Hapettuneet fosfolipidit lisäävät verihiutaleiden hyytymispotentiaalia CD36-välitteisesti.

Verenkierto 

Hemodynaamiset tekijät kuten veren virtauksen ja verenpaineen aiheuttama mekaaninen rasitus valtimon seinämään lisää sen intimakerroksen paksuutta, mikä altistaa seinämän kohdan ateroskleroosille Adaptiivisessa paksuuntumisessa ei ole kyse varsinaisesta fibroosista vaan valtimon seinämän sopeutumisesta siihen kohdistuvaan rasitukseen. Kohonnut verenpaine tai verenpainetauti on kuitenkin merkittävä ateroskleroosin riskitekijä.

Tulehdus 

Valtimon intimaan saapuvat monosyytit muuntuvat makrofageiksi, joita aktivoivat intimassa monet tekijät, kuten PAMP:t, DAMP:t ja sytokiinit (esim. TNF-alfa, interleukiini-1, interleukiini-6). Myös Th1-solut erittävät intimaan luonnollista tulehdusvastetta voimistavia sytokiinejä, kuten IFN-gammaa. IFN-gamma estää tehokkaasti sileälihassolujen kollageenituotantoa. Katepsiinit lisäävät myös plakin epävakautta.

Immuunipuolustusjärjestelmän syöjäsolut eli makrofagit vangitsevat hapettuneet LDL-hiukkaset ja niiden sisältämät rasvat sisäänsä muuttuen niin sanotuiksi vaahtosoluiksi, joiden yhteenkertyminen aiheuttaa kellertäviä rasvajuosteita. Jos prosessi etenee edelleen, valtimon lihaskerroksesta saapuu sileälihassoluja, jotka sieppaavat rasvoja sisäänsä. Tällöin rasvajuoste paksuuntuu.

Ateroskleroottisessa plakissa on krooninen tulehdus. Intiman solut erittävät tulehdusvälittäjäaineita, sytokiineja, kasvutekijöitä, kemotaktisia aineita, adheesiomolekyylejä sekä proteiineja ja lipidejä hajottavia entsyymejä, mikä lisää edelleen monosyyttien, makrofagien, T-lymfosyyttien ja sileälihassolujen määrää ja aktiivisuutta intimassa. Krooninen tulehdus vaikuttaa aterooman kasvumekanismeissa ja repeämisessä; repeämälle alttiissa plakeissa on ohut sidekudoskatto ja usein paljon tulehdussoluja, jotka erittävät sidekudoskattoa heikentäviä matriksin metalloproteinaaseja (MMP).

Lipidistä täyttyvät makrofagit kuolevat lopulta apoptoottisesti tai nekroottisesti vapauttaen sisältämänsä lipidin solunulkoiseen tilaan, mikä aiheuttaa ateroomissa esiintyvät suuret nekroottiset rasvaytimet.

Valtimon seinämän plakin sidekudoistuminen eli fibroosi johtuu tulehdusreaktiossa aktivoituneiden makrofagien, verihiutaleiden ja endoteelisolujen erittämistä sytokiineistä ja kasvutekijöistä, jotka lisäävät sileälihassolujen ja sidekudoksen tuotantoa. Erityisesti nekroottisen rasvaytimen muodostuminen käynnistää tämän fibroottisen reaktion. Valtimon intimassa olevat sileälihassolut ovat peräisin mediakerroksesta, jossa ne aktivoituvat, lisääntyvät ja siirtyvät intimaan ateroskleroosin edetessä. Sähköisesti varautuneiden sidekudosproteiinien lisääntyminen hidastaa entisestään lipoproteiinipartikkeleiden kulkemista intimassa, mikä lisää edelleen niiden kemiallista muuntumista, fuusioitumista ja kerääntymistä.

Ateroskleroosiin liittyy myös elimistön lievä tulehdus (engl. low-grade inflammation), jota voidaan arvioida herkän CRP-testin avulla .

Ateroskleroosin alkuvaiheessa insuliinisignaalitien vaimentaminen vaikuttaa lisäävän makrofagien solukuolemaa pienentäen plakin kokoa, mutta loppuvaiheessa sama lisääkin plakin tulehdusta.
k

Endoteelin toimintahäiriö 

Valtimon seinämän endoteeli vaikuttaa ratkaisevasti siihen, mitä seinämän sisään kulkeutuu ja kuinka runsaasti. Endoteelin toiminnan häiriintyminen muuntuneiden LDL-partikkeleiden, sytokiinien ja kasvutekijöiden johdosta lisää tulehdusreaktiota ja aktivoituneiden monosyyttien, makrofagien, verihiutaleiden ja sidekudoksen määrää plakissa. Endoteelin vauriokohdissa LDL-hiukkasten kerääntyminen on runsaampaa. Myös lymfosyyttien tarttuminen endoteeliin ja siirtyminen valtimon seinämään lisääntyy..

Endoteelisolujen aktivoituminen aiheuttaa tavalliselle luonnolliselle immuniteetille tyypillisen tulehdusvasteen, jossa endoteelisolut ilmentävät adheesiomolekyylejä, kuten E-selektiini, P-selektiini ja VCAM-1, ja kemokiinejä, kuten MCP-1. Näiden vaikutuksesta monosyyttien ja neutrofiilien siirtyminen verestä aktivoituneen kohdan intimakerrokseen kasvaa. Nimenomaan saapuvien monosyyttien määrä näyttää olevan oleellisempi plakin kasvun kannalta, eikä niinkään solujen poistumisen vähentyminen.

Endoteelin insuliinireseptoreiden toiminnan poistaminen ja tätä vastaavat signaalinvälitysreitin muutokset (esim. PKB-alfan toiminnan poisto) lisäävät ja vastakkaiset (esim. FOXO1/3 toiminnan poisto ja GSK-3-betan ja farnesyylitransferaasin esto) vähentävät ateroskleroosia eläinmalleissa. Tämä johtuu ainakin insuliinisignaalin kasvua lisäävästä ja solukuolemaa vähentävistä vaikutuksista näissä soluissa. Lisäksi insuliini voi parantaa endoteelin soluväliliitosten toimintaa. PKB luultavasti myös lisää suoraan eNOS-aktiivisuutta. Insuliini vaikuttaa monien kasvutekijöiden tapaan reseptorityrosiinikinaasien (RTK) ja näiden signalointireittien kautta. Muun RTK-välitteisen signaloinnin vaikutus lienee pääosin samankaltainen kuin insuliinin; poikkeuksena ainakin FGFR2-reseptori, jonka yliekspressio endoteelisoluissa lisää ateroskleroosia eläinmalleissa. Myös insuliinille jossakin määrin vastakkaisen AMPK:n toiminnan poistaminen lisää ateroskleroosia.

Hyytymisjärjestelmä 

Fibrinogeenin ja faktori VII:n pitoisuus veressä on yhteydessä verihyytymien muodostumiseen ateroskleroottisessa plakissa eli aterotromboosiin.

Plakissa on rajoittunutta trombin muodostusta ja organisoitumista, mikä kasvattaa plakkia nopeasti sidekudosrikkaalla materiaalilla.

Mikrobit 

Jotkin infektiotaudit ja bakteerit on liitetty ateroskleroosin kehittymiseen. Tunnetuimpia näistä ovat keuhkoklamydia, kariesta ja ikenien sekä hampaiden kiinnityskudosten kroonisia tulehduksia aiheuttavat bakteerit sekä klamydia- ja sytomegalovirusinfektiot. Ihmisen elinaikanaan sairastamien infektioiden kokonaismäärä on yhteydessä valtimonkovettumataudin riskiin.

Geenit 

Ateroskleroosin genomiikassa on syytä muistaa, että kyse on kompleksisesta järjestelmästä, jossa voidaan olettaa esiintyvän verkostovuorovaikutuksia, redundanssia ja kompensaatiota. Signaalireitit ovat tiukasti yhteydessä toisiinsa, jolloin lopputulos riippuu enemmän koko signaaliverkoston tilasta kuin yksittäisistä viestiaineista.

Riskitekijät 
INTERHEART-tutkimuksessa mitatuista tekijöistä tupakointi, psyykkinen pahoinvointi, diabetes, kohonnut verenpaine ja veren korkea apoB/apoA1-lipoproteiinisuhde olivat voimakkaimmin itsenäisesti yhteydessä sydäninfarktiin kulttuurista, iästä ja sukupuolesta riippumatta. Vuonna 2021 julkaistussa Harvardin yliopistossa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että diabetes sekä lipoproteiini-insuliiniresistenssi korreloivat voimakkaimmin sairastumisriskin kanssa etenkin alle 55-vuotiailla naisilla.

Tupakointi 
Tupakka on keskeinen sydäninfarktin riskitekijä. Tupakoinnin lopettaminen on edelleen tärkeimpiä vaiheita ateroskleroosin aiheuttaman sydäninfarktin hoidossa. Tupakan savun aineiden on ajateltu muun muassa vaurioittavan valtimon sisäpintaa eli endoteeliä.. Nikotiinin on lisäksi havaittu aiheuttavan verisuonten lihassolujen vanhenemista.

Ilmansaasteet 
Ilman pieniukkasille altistuminen lisää ateroskleroosin riskiä.

Korkea verensokeri ja diabetes 
Veren suuri sokeripitoisuus lisää suuresti ateroskleroosin riskiä myös muilla kuin diabeetikoilla. Ateroskleroosin esiityntyvyys on lähes kaksinkertainen niillä, joiden veren pitkäaikaista glukoosipitoisuutta kuvaava sokerihemoglobiiniarvo on  6,4 % eli 1,6 prosenttiyksikköä yli viitearvon. Jo 0,2 prosenttiyksikön ylitys nostaa riskiä 27 prosentilla.  Diabetes korreloi voimakkaimmin sairastumisriskin kanssa etenkin alle 55-vuotiailla naisilla. 

Diabeettiset tilat aiheuttavat erityisesti alaraajojen valtimoiden ateroskleroosia – taudin myöhäisvaiheissa lähes aina. Vaikutus välittyy osittain korkean veren sokeripitoisuuden eli hyperglykemian , LDL- ja HDL-glykosylaatio ja verihiutaleiden voimistuneen adheesion kautta. Korkea verensokeri kiihdyttää inflammaatiota aiheuttavien geenien toimintaa. Insuliiniresistenssi tappaa myös verisuonten lihassoluja.

Ientulehdus 
Ientulehdusta sairastavilla esiintyy muita enemmän ateroskleroosia. Suurimmassa osassa ientulehdukseen liittyvistä hoitokokeista on myös havaittu, että ientulehduksen hoito laskee verenpainetta, parantaa veren rasvaprofiilia ja verisuonten endoteelin toimintaa, hillitsee matala-asteista tulehdusta ja parantaa myös diabeteksen sokeritasapainoa. 

Ientulehduksen hoito parantaa myös diabeteksen sokeritasapainoa.

Muut sairaudet 
Psoriasis lisää ateroskleroosin riskiä.

Ravinto 
Runsaasti tyydyttynyttä rasvaa sisältävä ravinto suurentaa LDL-kolesterolihiukkasten kokoa, millä on sydän ja verisuonitaudin riskiä vähentävä vaikutus. Punaisen tai valkoisen lihan kulutuksella ei ole keskenään eroa kolesterolipitoisuuteen. Kasviproteiininlähteillä havaittiin parhaat tulokset kolesterolin vähentämisessä. Runsaasti tyydyttymätöntä rasvaa sisältävä ruokavalio lisää riskiä, koska paljon tyydyttymätöntä rasvaa sisältävät LDL-hiukkaset hapettuvat enemmän kuin paljon tyydyttynyttä rasvaa sisältävät. Hapettumista vähentävät beta-karoteeni, lykopeeni, polyfenoliset flavonoidit ja E-vitamiini. Verisuonten sisäpinnan solut hapettavat poikkeuksellisen herkästi runsaasti linolihappoa sisältävää LDL-kolesterolia. Valtimonkovettumatautia sairastavien potilaiden LDL-kolesterolissa, veriplasmassa ja valtimoiden verisuoniplakissa esiintyykin erityisen runsaasti linolihapon hapettumistuotteita, joiden hapettumisaste korreloi suoraan sairauden vakavuuden kanssa. Lisäksi on havaittu, että repeytynyt plakki sisältää enemmän tyydyttymätöntä kuin tyydyttynyttä rasvaa. 

Ravinnon tyydyttyneen rasvan korvaaminen viljalla, hedelmillä ja vihanneksilla siinä määrin, että veren kolesterolipitoisuus vähenee, lisää yli 50 prosentilla sydänsairaiden naisten riskiä saada sydänkohtaus.

Sokerin sisältämän fruktoosin on havaittu aiheuttavan verisuonten sisäseinien endoteelisolujen tulehdusta.

Psyykkinen pahoinvointi 
Elämänkriisien, stressin, rahahuolien ja masennuksen kasautuminen sekä omien vaikutusmahdollisuuksien vähäisyyden kokemus on itsenäisesti ja voimakkaasti yhteydessä sydäninfarktiin.

Merkittävä lihavuus 
Merkittävä lihavuus altistaa valtimonkovettumataudille. Osittain vaikutus välittyy lihavuuden aiheuttaman pitkäaikaisen lievän tulehduksen kautta. Ihonalaisessa rasvakerroksessa syntyvä adiponektiini-hormoni hillitsee tulehdusta ja estää plakkien muodostumista. Kyseisen hormonin määrä on suurimmillaan niillä, joilla on normaalin paksuinen ihonalainen rasvakerros, mutta sen määrä vähenee rasvakerroksen lisääntyessä. Niillä, joilla on suuri vyötärönympärys suhteessa lantionympärykseen, esiintyy noin 60 prosenttia enemmän sydänkohtauksia kuin niillä, joilla on kapea vyötärö. Sen sijaan keskipaksun vyötärön omaaminen ei lisää kovin paljoa infarktiriskiä kapeavyötäröisiin verrattuna.

Iän ja sukupuolen merkitys 
Rasvajuosteita alkaa varsinaisesti kerääntyä murrosiän jälkeen, yleisimmin rinta-aorttaan ja sepelvaltimoihin. Naiset sairastuvat valtimotauteihin noin kymmenen vuotta vanhempina kuin miehet, mikä välittyy osittain estrogeenin valtimovaikutusten kautta.

Fyysinen passiivisuus 
Vähäinen liikunta lisää valtimotaudin riskiä ja fyysisen aktiivisuuden harjoittaminen vähintään neljä tuntia viikossa on havaittu vähentävän jonkin verran sydäninfarktin riskiä.

Geneettiset tekijät 
Ateroskleroonin riski on suurempi niillä, joiden suvussa on esiintyvyt sairautta. Suomalaiseen tautiperimään kuuluu geenivirheitä eli tiettyjä geenivariantteja, joiden vuoksi eräissä suvuissa esiintyy erittäin korkeita kolesterolipitoisuuksia.

Suojaavat tekijät 
Päivittäinen vihannesten ja hedelmien nauttiminen vähentää jonkin verran sydäninfarktin riskiä.

Vaikutukset

Verenkierto 

Ateroskleroosi laskee valtimon joustavuutta. Ateroskleroosi voi pienentää valtimon läpimittaa, mikä vähentää verenkiertoa ahtauman ääreispuolella oleviin kudoksiin eli aiheuttaa iskemiaa. Suuri plakki tekee veren virtauksesta plakin kohdalla nopeaa ja pyörteistä, mikä lisää plakin pinnan kulutusta (eroosio), tromboosia ja embolisaation riskiä.

Iskemia aiheuttaa ennen kaikkea runsaasti energiaa tarvitsevan lihaskudoksen hapenpuutetta eli hypoksiaa ja lopulta valtimon ravitseman alueen kuolion eli infarktin. Erityisesti plakin repeämän aiheuttama äkillinen tromboosi voi pysäyttää verenkierron nopeasti.

Embolisaatio 

Ateroskleroottisesta plakista voi sen revetessä tai trombosoituessa irrota verenkiertoon kudosmassaa eli embolia, joka kulkeutuu valtimoa pitkin kunnes hajoaa tai kiilautuu suoneen tukkien suonen äkillisesti. Tällainen ateroskleroosin aiheuttama embolisaatio tukkii yleisimmin aivojen ja alaraajojen valtimoita, kun taas paikallisempi veritulpan muodostuminen tukkii yleisemmin sydämen ja suolen valtimoita.

Oireet 

Iskemian aiheuttamat oireet alkavat ateroskleroosin aiheuttamissa taudeissa vasta, kun yli puolet suonesta on tukossa tai suoni tukkeutuu tromboosin tai embolian vuoksi kokonaan äkillisesti.

Tyypillisessä vakaan sepelvaltimotaudin rasitusrintakivussa rintakehän alla tuntuu epämukavuutta tai kipua, joka ilmenee fyysisen ponnistelun tai voimakkaan tunnetilan aiheuttamassa rasituksessa, kestää alle 10 minuuttia ja helpottaa levolla tai nitraattilääkkeellä muutamissa minuuteissa. Rasitusrintakipua kutsutaan epätyypilliseksi, jos vain kaksi edellisistä piirteistä täyttyy. Tuntemus kuvataan joskus myös närästykseksi, paineeksi, hengenahdistukseksi tai pahoinvoinniksi. Oireen vaikeutta voidaan arvioida CCS-luokituksella, joka jakaa oiretta aiheuttavan rasitustason ja oireen aiheuttaman toimintakyvyn laskun neljään luokkaan (I-IV).

Alaraajojen valtimotauti on yleensä oireeton, mutta se voi aiheuttaa rasituskipua, lepokipua ja kudosvauriota kuten huonosti paranevan haavan tai kuolion. Alaraajan lihasten hapenpuute ilmenee verenkierron huonontuessa ensin katkokävelynä. Katkokävelyllä eli klaudikaatiolla tarkoitetaan oiretta, jossa alaraajan rasituskipu pakottaa toistuvasti pysähtymään tai hiljentämään vauhtia ja kipu häviää noin 5–15 minuutissa riittävän levon jälkeen. Kivun sijainti riippuu tukoksen sijainnista. Säären valtimon tukos voi aiheuttaa kivun sijasta jalanpohjan tunnottomuutta. Taudin edetessä alaraajan kriittinen iskemia aiheuttaa lepokipua. Lepokipu johtuu siitä, että makuuasento laskee valtimon hydrostaattista painetta. Lievä iskemia voi olla myös oireeton etenkin silloin, jos potilas ei kävele pitkiä matkoja. Alaraajojen valtimotauti on oireettomanakin osoitus siitä, että myös sepel- ja aivovaltimot ovat ahtautuneet.

Aivojen valtimosuonten tukosoire riippuu siitä, missä aivoalueella tukoksen aiheuttama infarkti on. Tyypillisin oire on toispuolinen tunnottomuus ja lihasheikkous, joka näkyy ja tuntuu raajojen lisäksi myös kasvoissa niin, että toisen puolen suupieli ja silmäluomi eivät ole kohotettavissa ja roikkuvat. Puhe alkaa herkästi sammaltaa (dysartria). Aivojen hapenpuute voi myös aiheuttaa pahoinvointia, huimausta tai näköhäiriöitä. Joskus aivoverenkiertohäiriöt aiheuttavat keinuttavaa ja etovaa oloa tai kovaa päänsärkyä.

Sairaudet 

Ateroskleroosin aiheuttamiin sairauksiin kuuluvat muun muassa iskeemiset sydänsairaudet, kuten sepelvaltimotauti, sepelvaltimotautikohtaus (engl. acute coronary syndrome, ACS), epästabiili angina pectoris (engl. unstable angina pectoris, UAP) ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja (engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) sekä ST-nousuinfarkti (STEMI). Sairauksiin kuuluvat myös iskeemiset aivoverenkiertohäiriöt (AVH) kuten aivoinfarkti ja ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (engl. transient ischaemic attack, TIA), ja muiden valtimoalueiden taudit, kuten alaraajojen tukkivan valtimotaudin aiheuttama alaraajaiskemia ja suolen mesenteriaali-iskemia. 

Vatsa-aortan ateroskleroosi aiheuttaa välilevyrappeumaa.

Suurten kaula- ja aivovaltimoiden ateroskleroosi aiheuttaa noin 21 % kaikista aivoinfarkteista. Kallonsisäisten pienten suonten tauti, jossa ateroskleroosi on myös keskeisenä syynä, aiheuttaa noin 21 % kaikista aivoinfarkteista. Sepelvaltimoiden ateroskleroosi lisää myös sydänperäisiä embolisaatioita, jotka aiheuttavat noin 26 % aivoinfarkteista. Noin 23 % aivoinfarkteista jää tutkimusten jälkeen salasyntyisiksi.

Alaraajojen tukkivaan valtimotautiin säären valtimoissa liittyy erityisen huono ennuste, sillä kolmen vuoden kuolleisuustodennäköisyys on pahimmillaan 33 prosenttia. Tauti tunnetaan ja tunnistetaan huonommin kuin sepel- ja aivovaltimotaudit, mikä heikentää ennaltaehkäisyä, diagnoosia ja hoitoa. Alaraajojen valtimotautiin liittyy myös suuri sydän- ja aivoinfarktiriski ja jalkojen kriittiseen iskemiaan liittyy koko elimistön tulehdustila.

Aortassa valtimon seinämän heikentyminen voi johtaa lopulta ateroskleroottiseen aneurysmaan eli laajentumaan. Seinämän heikentyminen voi johtaa myös seinämien kerrosten irtoamiseen toisistaan (dissekaatio) tai seinämän repeämiseen (ruptuura).

Ateroskleroosin aiheuttamat aivoverenkiertohäiriöt lisäävät myös Alzheimerin taudin riskiä.

Diagnostiikka

Kliininen tutkimus 
Kroonisen alaraajaiskemian diagnoosi varmennetaan mittaamalla nilkka-olkavarsipainesuhde (ABI), varvaspaine tai transkutaaninen happiosapaine. Muita diagnoosikriteereitä ovat nilkan sykkeiden puuttuminen ja parantumaton haava tai kuolio jalassa.

Kemialliset tutkimukset 
Valtimotaudin riskiä voidaan arvioida matala-asteisesta tulehduksesta kertovan herkän CRP kokeen avulla. Jo lievästi kohonnut herkän CRP:n arvo korreloi lisääntyneen ateroskleroosiriskin kanssa. Vuonna 2018 käyttöön otettu, Suomessa kehitetty, kroonista matala-asteista tulehdusta ja valtimotaudin solumuutoksia kuvastavien keramidi-lipidien määritys eli CERT- (Coronary Event Risk Test) eli Hertta-testi ennustaa muita lipiditestejä paremmin sydän ja verisuonisairauksien riskiä. Myös hapettunut LDL-kolesteroli (LDLox) lisää ateroskleroosin riskiä. LDLox:in määrä voidaan mitata suoraan verinäytteestä entsyymi-immunologisella menetelmällä.

Kuvantamistutkimukset 
Kontrastiainetehostetulla tietokonekerroskuvauksella voidaan mitata (ja pisteyttää) koko kehon ateroskleroottiset muutokset ja ennustaa varsin tarkasti tämän tiedon perusteella sepelvaltimotapahtumien ja kuoleman riski. Sepelvaltimoihin rajattua tutkimusta kutsutaan sepelvaltimoiden kalsiumpisteytykseksi (engl. coronary artery calcium scoring tai CAC scoring). Tällaista ateroskleroosin suoraa CT-kuvaamista kuitenkin tehdään sädehaitan, hinnan ja muiden haittojen vuoksi lähinnä tieteellisessä tutkimuksessa.

Hoito 
Alaraajojen valtimonkovettumataudista johtuvaa katkokävelyä hoidetaan ensisijaisesti siihen suunnitellun kävelyharjoittelun avulla. Jos elintapa- ja lääkehoito ei lievitä katkokävelyoireita, valtimotukos poistetaan ohitussiirteen avulla tai laajentamalla valtimoahtaumaa suoneen asetettavalla pallokatetrilla.

Lääkehoito 
Statiinit ovat ateroskleroosin aiheuttamien sairauksien hoidossa runsaasti käytettyjä lääkeaineita, joiden sivuketju muistuttaa yhtä kolesterolisynteesin välituotetta eli on tämän rakenneanalogi. Statiinien pääasiallinen terapeuttinen vaikutusmekanismi on vähentää LDL-partikkeleiden määrää plasmassa ja valtimon seinämän intimassa vähentämällä maksasolujen HMGCR-entsyymin aktiivisuutta, kolesterolisynteesiä ja kolesterolipitoisuutta. LDL-kolesterolin pitoisuus vähenee statiinihoidosta riippuen maksimissaan noin 20–55 % 7–10 hoitopäivän jälkeen.

Historiaa 
Alppijäätiköltä löydetyn 5300 vuotta sitten eläneen muumioituneen miehen verisuonista on löydetty kalkkeumia. Muumiosta löydettiin myös useita ateroskleroosiin yhdistettyjä geenivariantteja sekä ateroskleroosiriskiä lisäävää hammasmätää. Myös egyptiläisiltä muumioilta on tehty vastaavia löytöjä, mistä on päätelty, että ateroskleroosi oli yleinen sairaus jo antiikin aikana.

Lähteet

Aiheesta muualla 
 Mayo Clinic: Arteriosclerosis / atherosclerosis 
 Johns Hopkins Medicine: Atherosclerosis 

Sydän- ja verisuonitaudit
Seulonnan keskeiset artikkelit

af:Aarverkalking
az:Ateroskleroz
bs:Ateroskleroza
bg:Атеросклероза
da:Åreforkalkning
ko:동맥경화증
is:Æðakölkun
ka:ათეროსკლეროზი
kk:Атеросклероз
ml:അഥീറോസ്ക്ളിറോസിസ്
ja:動脈硬化症
qu:Sirk'a iskuyay
sr:Ateroskleroza
sh:Ateroskleroza
th:โรคหลอดเลือดแดงแข็ง