Niasiini

Niasiinilla eli B3-vitamiinilla tarkoitetaan kahta eri molekyyliä, nikotiinihappoa ja nikotiiniamidia. Nämä ovat vastaavasti pyridiinin meta-substituoitu karboksyylihappo ja amidi. Molemmat toimivat monissa eliöissä vitamiineina. Joskus niasiiniksi luetaan myös NADH, NADPH ja muita B3-vitamiinitoimintoisia pyridiinien nukleotidejä. Eritoten vanhoissa kirjoituksissa niasiini saattaa tarkoittaa vain nikotiinihappoa. Ihmisissä ja useissa muissa eliöissä myös tryptofaani on vitamiinitoimintoinen ja voidaan lukea niasiiniksi. Tässä artikkelissa niasiini tarkoittaa pääsääntöisesti kaikkia aineita, jotka ovat B3-vitamiinitoimintoisia ainakin ihmisillä.

Ihmisten ja muiden eliöiden tulee saada niasiinia ravinnosta. Niasiinipuutos aiheuttaa ihmisillä pellagra-puutostaudin. Useat eliöt pystyvät tuottamaan niasiinia tryptofaanista. Näitä eliöitä ovat monet kasvit, sienet, bakteerit ja eläimet – myös ihmiset. 

Nikotiinihappo ja -amidi ovat ihmisillä vitamiineina likimain yhtä tehokkaat, mutta niiden lääkevaikutukset ovat erilaiset. Esimerkiksi vain suuret nikotiinihappoannokset alentavat veren kohonneita LDL-kolesterolipitoisuuksia. Siksi sitä käytetään joissain maissa dyslipidemian korjaamiseen. Happo on myös amidia myrkyllisempi ja suurin annoksin happo aiheuttaa muun muassa hetkellistä punastumista ja voi aiheuttaa maksan toimintahäiriötä.

Niasiini muuntuu eliöissä NADH:ksi ja NADPH:ksi, jotka ovat kiinni tietyissä entsyymeissä niiden suorittamien reaktioiden osalta pakollisina "apumolekyyleinä" eli koentsyymeinä. Kuitenkin poly(ADP-riboosi)polymeraasi- ja ADP-ribosyylisyklaasi -entsyymien kohdalla NADH ei ole koentsyymi vaan näissä entsyymeissä reagoiva aine eli substraatti. NADH- ja NADPH-riippuvaiset entsyymit suorittavat yli 200:aa eri reaktiotyyppiä. Koentsyymeinä pelkistyneet NADH ja NADPH tai näiden hapettuneet muodot NAD+ ja NADP+ muuntuvat toisikseen entsyymien hapetus-pelkistysreaktioissa. Reaktioissa pelkistyneeltä koentsyymiltä siirtyy hydridi (H–) entsyymissä reagoivalle aineelle ja samalla reagoivaan aineeseen liittyy liuoksesta protoni (H+). Edeltävä reaktiosarja voi tapahtua myös päinvastoin. NAD+ on NADH:ta yleisempi muoto eläinsoluissa. NAD+ on koentsyyminä tietyissä molekyylejä hajottavissa eli katabolisissa reaktioissa, joissa se muuntuu NADH:ksi. Reaktiot ovat osa reaktioreittejä, joissa muun muassa hiilihydraatteja, aminohappoja ja rasvahappoja hajotetaan pienemmiksi aineiksi, jolloin muodostuu energiaa eli ATP:tä. NADPH on NADP+:tä yleisempi muoto eläinsoluissa. NADPH on koentsyyminä tietyissä anabolisissa reaktioissa, joissa pienemmistä molekyyleistä tuotetaan suurempia. Reaktiot ovat osa esimerkiksi kolesterolin, rasvahappojen ja deoksiribonukleotidien tuottoa.

Suositukset ja saanti
6–65-vuotiaan tulisi joka vuorokausi saada niasiinia keskimäärin 13,4 milligrammaa (mg) niasiiniekvivalentteina (NE), jos hänen energiatarpeensa on 2 000 kilokaloria vuorokaudessa. Tämä suositus ja alla olevan taulukon arvot ovat Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan ravitsemussuosituksia. Neuvottelukunta ei ole määrittänyt sitä, että ovatko niasiiniekvivalenttiensuositusten massat (mg) esimerkiksi nikotiinihappona tai jonain muuna niasiinimuotona.

Vuonna 2017 tarkasteltiin 18–74-vuotiaiden suomalaisten ravitsemusta. Tuolloin miehet saivat niasiiniekvivalentteina ilmaistuna niasiinia keskimäärin 39 milligrammaa vuorokaudessa (mg/vrk) ja 4,2 mg per ruuasta ravintoenergiana saatu megajoule (mg/MJ). Naisilla nämä arvot olivat 29 mg/vrk ja 4,1 mg/MJ. Miehistä 100% sai niasiinia saantisuositusten mukaisesti ja 0% alle keskimääräisen tarpeen (eli alle 15 mg/vrk). Naisilla nämä osuudet olivat vastaavasti 100% ja 0% (eli alle 12 mg/vrk). "Keskimääräinen tarve" tyydyttää ravinnetarpeen puolella väestöstä, mutta sitä hieman alhaisempi saanti ei silti välttämättä johda oireilevaan puutostilaan.

Niasiiniekvivalentti
Niasiinisuositukset ja ruokien niasiinipitoisuudet ilmoitetaan usein niasiiniekvivalentteina (NE), sillä ihmisillä ravintoproteiineista saadusta tryptofaanista noin 1/60-osa muuntuu kehossa NADH:ksi ja NADPH:ksi. NE on siksi summa ruuan niasiinin massasta ja 1/60-osa ruuan tryptofaanin massasta. Massat ovat usein milligrammoina (mg). Ihmisille NE on siis
NE (mg) = mg niasiinia + 1/60 mg tryptofaania
Suhde ei käytännössä ole vakio – jos tryptofaanisaanti on suuri ja niasiinisaanti pieni, on vitamiinin saanti usein pienempi. Jos niasiinin saanti on suuri ja tryptofaanin saanti pieni, on vitamiinin saanti usein suurempi. Myös muut ravinteet kuten aminohapot ja rasvahapot vaikuttavat imeytyvyyteen. Sairaudet voivat myös vaikuttaa. Lisäksi ihmisten tryptofaanimetabolian teho vaihtelee henkilöstä toiseen geneettisten erojen vuoksi.

Muilla eläimillä niasiini:tryptofaani-suhde voi olla eri kuin 1:60. Esimerkiksi kananpojilla suhde on noin 1:45, rotilla 1:50 ja ankoilla 1:175.

Liikasaanti
Nikotiinihappoa käytetään ihmisillä valtimoahtaumataudin eli ateroskleroosin ehkäisyyn dyslipidemiaa potevilla suurin annoksin, sillä se laskee veren VLDL- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia sekä kohottaa HDL-kolesterolipitoisuuksia. Nopeasti vapautuvia nikotiinihappovalmisteita käytetään esimerkiksi aluksi noin 250 mg/vrk annoksin ja hitaammin vapautuvia valmisteita 500 mg/vrk annoksin. Molempien annostuksia lisätään hitaasti noin 1 000–2 000 mg/vrk (1–2 g/vrk) asti. Yli 6 000 mg/vrk annokset pian vapautuville valmisteille ja yli 2 000 mg/vrk annokset hitaasti vapautuville muodoille eivät ole suositeltavia. Suuret kerta-annokset pian vapautuvaa nikotiinihappoa aiheuttavat yläruumiin hetkellistä punastumista ja muita sivuvaikutuksia, jotka ovat hitaasti vapautuvissa valmisteissa vähäisempiä. Pitkässä käytössä molempien kohdalla voi ilmetä maksan laajentumista (hepatomegaliaa) ja muita maksaongelmia. Erityisen suuret kerta-annokset voivat aiheuttaa akuuttia maksan vajaatoimintaa.

Nikotiiniamidi ei toimi dyslipidemian hoidossa. Se ei suurin annoksin ole lisäksi yhtä myrkyllinen kuin nikotiinihappo. Esimerkiksi noin 3 000 mg/vrk annokset nikotiiniamidia eivät ole aiheuttaneet ihmisillä merkittäviä haittavaikutuksia, mutta yli 9 000 mg/vrk annokset saattavat aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä.

Saannin ylärajat
Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunta on esittänyt 10 milligrammaa nikotiinihappoa per vuorokausi (mg/vrk) olevan turvallinen ravintolisistä saatu enimmäismäärä aikuisille. Yläraja nikotiiniamidille on 900 mg/vrk. EFSA:n määrittämät turvalliset rajat ovat taulukossa alla.

Puutos

Niasiinin liian vähäinen saanti ruuasta aiheuttaa pellagra nimistä puutostautia, jossa ilmenee ensin symmetristä hilseilevää ja karheaa ihottumaa sekä ihon tummentumista (hyperpigmentaatio) aluksi kasvojen, kaulan ja käsivarsien alueella. Hoitamattomana puutoksessa ilmenee sitten järjestyksessä muun muassa ripulia, sekavuutta ja kuolema. Koska niasiinia muodostuu ihmisillä ja monilla muilla eläimillä myös sellaisenaankin välttämättömästä tryptofaanista (katso välttämätön aminohappo), on pellagra osin myös aminohappopuutos.

Ruokapitoisuudet
Maksa, liha ja kala ovat hyviä niasiinin lähteitä, mutta sitä on myös kokojyvätuotteissa ja palkokasveissa.

Raaoissa lihoissa niasiinista valtaosa on entsyymeihin koentsyymeiksi sitoutuneena NADH:na ja NADPH:na, jotka imeytyvät ihmisillä kehon käyttöön verrattain helposti. Ruuanlaiton lämpötiloissa tai muussa kypsytyksessä osa koentsyymeistä hajoaa myöskin helposti imeytyväksi nikotiiniamidiksi. Lihoissa niasiinin esiastetta, tryptofaania, on usein runsaammin kuin kasveissa. Viljoissa ja maississa on pääosin nikotiinihappoa, jota on runsaimmin leseissä. Näissä happo on esteröitynyt polysakkarideihin ja glykopeptideihin. Ihmiskeho ei pilko näitä tehokkaasti, joten näiden muotojen niasiinin hyötyosuus on huono. Esimerkiksi kypsän maissin niasiinin hyötyosuus on enintään noin 35 % vaikka maissia olisi kuumennettu ruuanlaitossa normaalisti käytetyin lämpötiloin. Taas joissain Väli-Amerikan kulttuureissa perinteinen maissin kevyt emäskäsittely poltetetulla kalkilla (eng. nixtamalization) hydrolysoi esterisidoksia nikotiinihappoa vapauttaen ja lisäten siten sen hyötyosuutta merkittävästi. Viljojen luonnostaan huonon hyötyosuuden vuoksi joissain maissa kuten Yhdysvalloissa niasiinia lisätään viljatuotteisiin lain vaatimana. Joissain kasveissa niasiinia paljon on trigonelliininä eli 1-metyylinikotiinihappona. Tämä on kasvihormoni, joka ei toimi vitamiinina eläimillä, mutta muuntuu vitamiinitoimintoiseksi nikotiinihapoksi kuumennettaessa ainetta kylliksi.

Kemia

Nikotiinihappo

Nikotiiniamidi

Nikotiiniamidiribosidi

Nikotiiniamidiribosidi (NR, CAS-numero 1341-23-7) on nikotiiniamidi, jonka pyridiinitypessä on kiinni riboosi. Se on rakenteeltaan sama kuin nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), mutta fosforyloimaton. NR on niasiinivitamiini, sillä se muuntuu nikotiiniamidiribosidikinaasi 1:llä (NRK1, EC-numero 2.7.1.22) nikotiiniamidimononukleotidiksi. Tämä muuntuu NMN-adenyylitransferaasi 1:llä (NMAT1, EC 2.7.7.1) NAD+:ksi. NR:ää on luontaisesti esimerkiksi maidossa. NR ei aiheuta punastumista esimerkiksi 2 000 mg/vrk annoksin, eivätkä tämän kokoluokan annokset tiettävästi ole vaarallisia.

Inositoliheksanikotinaatti

Inositoliheksanikotinaatti (CAS 6556-11-2) eli inositolinikotinaatti on inositoli, jonka hydroksyyliryhmiin on esteröity nikotiinihappoa. Aine on niasiinivitamiini, sillä sen esterisidokset voivat hydrolysoitua ruuansulatuselimistössä vapauttaen nikotiinihappoa, joka imeytyy sitten normaalisti. Hydrolyysin teho vaihtelee suuresti ja vapautuvan nikotiinihapon hyötyosuus on keskimäärin noin 70 %. Hydrolyysi on hidasta: veren nikotiinihappopitoisuudet ovat veressä suurimmat 6–10 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Vapaata nikotiinihappoa syötäessä veripitoisuus on suurin 0,5–1 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Inositolinikotinaatti ei suurin annoksin hitaan vapautumisensa takia aiheuta muun muassa punastumista toisin kuin vapaa nikotiinihappo vastaavan kokolouokan annoksin.

Valmistus
Nikotiinihappoa ja -amidia valmistetaan kemiallisella synteesillä. Lähtöaineina käytetään esimerkiksi 3-metyylipyridiiniä ja 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Kuitenkin alla kuvattuihin reitteihin, joissa muodostuu välituotteena 3-syanopyridiiniä, saatetaan joissain tehtaissa yhdistää mikrobien entsyymien katalysoimia reaktioita. 3-syanopyridiini voidaan esimerkiksi hydrolysoida nitrilaasilla (EC-numero 3.5.5.1) nikotiinihapoksi tai hydratoida nitriilihydrataasilla (EC 4.2.1.84) nikotiiniamidiksi.

3-metyylipyridiiniä tehdään reagoimalla kaasumaista asetaldehydiä, formaldehydiä ja ammoniakkia katalyyttisesti keskenään. Päätuote on pyridiini, mutta reaktioseoksesta 30–50 % on 3-metyylipyridiiniä. Toinen vaihtoehto on adiponitriilin valmistuksessa sivutuotteena muodostuvan 2-metyyliglutaronitriilin käyttö. Tämän syanoryhmät voidaan pelkistää – saadaan 2-metyyli-1,5-diaminopentaania. Tämä avoketjuisen aineen aminoryhmät kondensoidaan, jolloin saadaan rengasrakenteinen 3-metyylipiperidiini. Piperidiinirengas dehydrataan pyridiiniksi ja saadaan 3-metyylipyridiiniä. Edeltävin tavoin saatua 3-metyylipyridiiniä voidaan reagoida ammoniakin ja vedyn kanssa noin 350 °C:ssa ja korkeassa paineessa 3-syanopyridiiniksi. Reaktiossa käytetään antimonin, vanadiinin tai titaaniin oksidien heterogeenisiä katalyyttejä, jolloin 3-syanopyridiinin saanto voi olla jopa 96 %. Tuote hydrolysoidaan 130–150 °C:ssa nikotiiniamidiksi katalyyttisellä määrällä NaOH:ia tai muuta emästä.

Reagoimalla esimerkiksi paraldehydiä ja ammoniakkia keskenään saadaan 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Tämä hapetetaan vesiliuoksessa yksittäisessä reaktioastiassa nikotiinihapoksi käyttäen ylimäärää typpihappoa. Reaktio tapahtuu 230–270 °C:ssa 6–8 MPa paineessa. Välituotteena muodostuu epävakaata pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa, joka dekarboksyloituu nikotiinihapon nitraattisuolaksi. Suola neutraloidaan nikotiinihapoksi – tässä muodostuva typpioksidi hapetetaan ilmalla typpidioksidiksi. Tämä absorboidaan veteen ja saadaan typpihappoa, joka käytetään jälleen prosessissa.

Toiminta eliöissä

Hapetus-pelkistysreaktiot
Niasiini muuntuu ihmisissä ja muissa eliöissä NADH:ksi ja NADPH:ksi. Nämä sitoutuvat tiettyihin oksidoreduktaasi-entsyymeihin koentsyymien roolissa. Entsyymit katalysoivat hapetus-pelkistysreaktioita, joiden yleisreaktio on
AH2 + NAD(P)+ ⇌ A + NAD(P)H + H+
NAD+ tai NADP+ ottaa hydridin (H–) entsyymillä reagoivalta aineelta A hapettaen sen. A:lta poistuu hydridinä 2 elektronia (2 e–). A:lta irtoaa reaktiossa myös protoni (H+), joka vapautuu entsyymiä ympäröivään liuokseen yhtyen esimerkiksi veteen (H2O) oksoniumioniksi (H3O+). Reaktio voi olla päinvastainen, jolloin NADH tai NADPH luovuttaa hydridin A:lle pelkistäen sen – hydridin mukana A saa 2 elektronia.

Hydridin liitos on stereospesifinen reaktio sillä se voi kiinnittyä 2:lta eri puolelta NAD(P)+:hen. Tällä luokitellaan niasiinientsyymeitä niiden reaktiomekanismin mukaan A-tyypin eli pro-R-spesifisiin ja B-tyypin eli pro-S-spesifisiin (kuva), joita on likimain yhtä paljon.

Eläimillä NAD+ on lähinnä osa ravintoaineiden hapettavia hajotusreaktioita, joissa se muuntuu NADH:ksi. Näitä reaktioita ovat muun muassa
glykolyysi
pyruvaatin oksidatiivinen dekarboksylaatio
asetaatin hapetus sitruunahappokierrossa
etanolin hapetus
rasvahappojen β-oksidaatio

Edeltävissä reaktioissa muodostuvat NADH:t siirtävät ravinteilta saamiaan elektroneja (hydrideitä) pääosin mitokondrioiden elektroninsiirtoketjuun hapettuen itse samalla takaisin NAD+:ksi. Ketju on osa solujen muiden entsyymien käyttämän kemiallisen energian eli ATP:n tuottoa oksidatiivisessa fosforylaatiossa.

Eläimillä NADPH:ta muodostuu NADP+:stä pentoosifosfaattireitillä. NADPH osallistuu sitten pääosin pelkistäviin biosynteesireaktioihin (erotuksena NADH:n hajotusreaktiohin). NADPH on osa kolesterolin, rasvahappojen, deoksiribonukleotidien ja monien muiden molekyylien tuottoa sekä glutationidisulfidin pelkistystä jälleen glutationiksi.

Tietyt entsyymit kuten glutamaattidehydrogenaasi voivat käyttää koentsyyminä NADH:ta ja NADPH:ta. Useimpien entsyymien kohdalla kuitenkin NADPH:n fosfaattiryhmä tekee siitä sopivan vain tiettyihin entsyymeihin, joihin NADH taas ei sovi. Tämä sallii soluja rajaamaan hapetus- ja pelkistysreaktioreittien säätelyn ja ylläpidon toisistaan. Valtaosa solujen NADPH:sta on tässä muodossa NADP+:n sijaan. Taas NAD+ on pääosin tässä muodossa NADH:n sijaan.

Muut roolit
Poly(ADP-riboosi)polymeraaseihin kuuluvissa entsyymeissä NAD+ ei toimi koentsyyminä vaan substraattina. Polymeraasit liittävät tiettyihin proteiineihin translaation jälkeisesti NAD+:n ADP-ribooseja ketjuiksi. Tätä kutsutaan ADP-ribosylaatioksi. Kussakin liitoksessa nikotiiniamidi lohkeaa vapaaksi. Polymeraasit osallistuvat epäsuorasti muun muassa DNA:n korjaukseen, solujen erikoistumiseen, solujakautumiseen ja apoptoosiin.

NAD+ on syklisen ADP-riboosin (cADPR) esiaste, jota ADP-ribosyylisyklaasit tuottavat. cADPR on toisiolähetti, joka vapauttaa soluvarastoista kalsiumkationeja (Ca2+) solulimaan sitoutumalla solulimakalvoston ja sarkoplasmakalvoston ryanodiinireseptoreihin.

Entsyymeitä

Muu biokemia

Imeytyminen
Osa niasiinista irtoaa ravintoproteiineista vapaaksi NADH:ksi tai NADH:ksi ruuanlaiton aikana ja osa entsymaattisesti ruuansulatuselimistössä. Kasvien niasiiniglykosideista ja -peptideistä niasiinin vapautumista tapahtuu lähinnä ruuanlaiton aikana, muttei elimistössä. Vapaa NADH ja NADPH pilkkoutuvat NAD(P)+-nukleosidaasilla (EC-numero 3.2.2.6) nikotiiniamidiksi ja ADP-riboosiksi. NADH:n pyrofosfaattisidos voi myös katketa pyrofosfataaseilla, jolloin muodostuu nikotiiniamidimononukleotidi (NMN) ja AMP. NMN defosforyloituu nikotiiniamidiribosidiksi. Nikotiiniamidiribosidia muodostuu myös jos NAD+ hajoaa fosfodiesteraaseilla, jolloin myös ADP:tä muodostuu. Nikotiiniamidiribosidista voi hydrolyysillä tai fosforylaatiolla vapautua nikotiiniamidi, jolloin muodostuu sivutuotteena vastaavasti riboosi tai riboosi-1-fosfaatti.

Vapaa nikotiinihappo tai -amidi voi imeytyä mahalaukusta, mutta imeytyminen on nopeampaa ohutsuolessa. Niasiinin imeytymismekanismi on osin vielä tuntematon. Imeytyminen ohutsuolisoluihin tapahtuu normaalipitoisuuksissa tiettävästi protonivälitteisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 10 (lyhenne OAT10, geeni SLC22A13) kautta, joka vastaa myös virtsahapon ja aminohippurihapon imeytymisestä. Suurissa niasiinipitoisuuksissa kuljetukseen osallistuu myös natriumvälitteinen monokarboksylaattien kuljettajaproteiini 1 (SMCT1, SLC5A8), joka vastaa myös maitohapon, pyruvaatin ja lyhyiden rasvahappojen imeytymisestä.

Ohutsuolisoluihin päätynyt nikotiiniamidi voi muuntua NAD+:ksi tai päätyä porttilaskimon kautta verenkiertoon. Nikotiinihaposta osa vapautuu vereen sellaisenaan, mutta valtaosa muuntuu suolisoluissa entsymaattisesti NAD+:ksi, jota voidaan tarpeen mukaan hajottaa verenkiertoon vapautuvaksi nikotiiniamidiksi.

Kuljetus
Porttilaskimossa ohutsuolesta imeytynyt nikotiinihappo- ja amidi päätyvät joko maksaan käsiteltäväksi tai sitten punasoluihin. Punasoluissa ne muuntuvat nikotiiniamidin nukleotideiksi. Verenkierron vapaasta niasiinista pääosa on nikotiiniamidia ja pienempi osa nikotiinihappoa.

Varastoituminen
Niasiini on ihmisillä kudoksissa pääosin hapettuneena NAD+:nä ja pelkistyneenä NADPH:na, jotka ovat entsyymeissä kiinni koentsyymeinä. Näitä entsyymeitä on jossain määrin enemmän maksassa kuin monissa muissa kehon osissa. NAD+:tä on kehossa paljon enemmän kuin NADPH:ta. Niasiinivarannot riittävät ihmisillä noin 2–6 viikkoa niasiinin (tai tryptofaanin) saannin loppumisesta.

Hajotus ja erittyminen
NAD(P)+-nukleosidaasi (EC-numero 3.2.2.6) hajottaa NAD+:tä ja NADP+:tä nikotiiniamidiksi. Tämä voi muuntua taas NAD+:ksi tai metyloitua nikotiiniamidi-N-metyylitransferaasilla (EC 2.1.1.1) 1-metyylinikotiiniamidiksi. Metylaatio tapahtuu pääosin maksassa. Tämä erittyy virtsaan sellaisenaan tai hapettuu erinäisiksi metaboliiteiksi, joista ihmisillä pääasiallinen on 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi (CAS 701-44-0).

Muita nisäkkäiden vähäisempiä virtsametaboliitteja ovat muun muassa nikotiiniamidi-1-oksidi, 1-metyyli-4-pyridoni-3-karboksiamidi, 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi, 6-hydroksinikotiiniamidi ja 6-hydroksinikotiinihappo. Saannin ollessa suurta, yli 65 % syödystä niasiinista erittyy sellaisenaan (nikotiinihappona tai -amidina).

Tryptofaanin muunnos niasiiniksi

Nisäkkäillä tryptofaani muuntuu N-L-formyylikynureniiniksi maksassa tryptofaani-2,3-dioksigenaasilla (EC-numero 1.13.11.11) tai muissa kudoksissa kuin maksassa indoliamiini-2,3-dioksigenaasilla (EC 1.13.11.52). Aryyliformamidaasi (EC 3.5.1.9) hajottaa N-formyylikynureenin kynureniiniksi. Kynureeni muuntuu sitten kolmivaiheisesti 2-amino-3-karboksimukoni-6-semialdehydiksi (ACMS, CAS-numero 16597-58-3). Kolmea vaihetta katalysoivat järjestyksessä kynureniini-3-mono-oksigenaasi (EC 1.14.13.9), kynureninaasi (EC 3.7.1.3) ja 3-hydroksiantranilaatti-3,4-dioksigenaasi (EC 1.13.11.6). Avonainen ACMS kondensoituu spontaanisti rengasrakenteiseksi kinoliinihapoksi. Kinoliinihappo muuntuu nikotinaattinukleotididifosforylaasilla (EC 2.4.2.19) nikotiiniamidimononukleotidiksi (NMN). Reaktio tapahtuu nisäkkäillä pääosin munuaisissa ja maksassa, sillä fosforylaasia on eniten näissä kudoksissa. NMN muuntuu NAD+ syntaasilla (EC 6.3.1.5) NAD+:ksi.

Tämän reitin entsyymit vaativat toimintaansa B6-vitamiinia, riboflaviinia (B2) rautaa ja hemiä kofaktorien roolissa. Näiden puutos hidastaa siksi synteesireitin toimintaa.

Antagonistit

Niasiinilla on antagonisteja, jotka estävät NADH:n ja/tai NADPH:n toimintaa tietyissä entsyymeissä. Näistä monet ovat pyridiinejä. Antagonisteja useimmille eliöille ovat muun muassa 3-asetyylipyridiini (CAS 350-03-8), isoniatsidi, pyridiini-3-sulfonihappo (CAS 636-73-7) ja 6-aminonikotiiniamidi (CAS 329-89-5).

Historia ja nimet
Niasiinipuutoksesta johtuvaa pellagraa ei tiettävästi tunnettu Euroopassa ennen maissin tuontia Amerikasta ja sen kasvatuksen aloittamista myös Euroopassa.

1735 Gaspar Casál Juliánin (elänyt 1680–1759) kirjaamat havainnot Espanjan Asturiassa ovat varhaisimpia lääketieteellisiä kuvauksia pellagrasta. Casál kuvaili sairailla olevan muun muassa ihottumaa auringonvalolle altistuneilla ihoalueilla. Hänen mukaansa paikalliset kutsuivat tilaa espanjaksi nimellä mal de la rosa eli ruusutauti. Casál myös havaitsi pellagran liittyvän köyhyyteen ja ruokavalioon, jossa ei juuri ollut eläinperäisiä ruokia. Casálin pellagraa koskevat kirjoitukset julkaistiin vasta 1762 hänen kuolemansa jälkeen. Casálin kuvausten jälkeen pellagra alkoi yleistymään Euroopassa, eritoten Espanjassa ja Italiassa. Pellagrassa ilmenevää kaulaa ympäröivää ihottumaa on jälkikäteen kutsuttu myös englanniksi nimellä Casal collar eli Casalin kaulus.

1771 Franciscus Frapolli havaitsi Italiassa pellagran liittyvän ruokavalioon, joka pohjautui pääosin maissipohjaiseen polenta-ruokalajiin. Frapollin mukaan tilaa kutsuttiin paikallisesti nimellä pelle agra, joka on italiaksi karkea iho. Tästä myös sana pellagra juontuu.

1867 Carl Huber valmisti nikotiinihappoa selvittäen sen empiirisen kaavan. Vasta 1870 hän tunnisti aineen olevan pyridiini. 1873 H. Weidel nimesi aineen nikotiinihapoksi valmistaen sitä nikotiinia hapettamalla. Aineen toiminta pellagraa estävänä vitamiinina tunnistettiin kuitenkin vasta 1937.

USA:ssa pellagra yleistyi myöhemmin kuin Euroopassa. Se yleistyi Yhdysvaltain sisällissodan jälkeen ja pääosin eteläisissä osavaltioissa. 1900-luvun alussa pellagra oli yleistynyt USA:ssa merkittävästi. Tuolloin oli vielä kiistanalaista se, että oliko pellagra tarttuva sairaus vai aiheutuiko se myrkkyjen, ravinnepuutosten vai perinnöllisten syiden takia.

Pellagran yleistymisen takia 1914 Yhdysvaltain julkisen terveyden palvelulaitos (USPHS) palkkasi Joseph Goldbergerin (1874–1929) tutkimaan asiaa. 1914 Goldberger päätteli muiden asiaa tutkineiden kirjoitusten pohjalta pellagran johtuvan yksipuolisesta ruokavaliosta ja suositteli vähentämään maissin, viljojen ja tölkitetyn ruuan syöntiä ja lisäämään tuoretta lihaa, maitoa ja munia ruokavalioon. Todistaakseen ruokateoriansa 1915–1923 Goldberger ja kollegat suorittivat kokeita kahdessa orpokodissa ja eräässä mielisairaalassa, joissa oli pellagraepidemia. He osoittivat yksipuolisen ja maissipainotteisen ruokavalion monipuolistamisen tuoreella lihalla, maidolla ja munilla parantavan pellagran ja estävän uusien pellagratapauksien ilmenemisen. 1915 Goldberger myös osoitti terveillä vangeilla monipuolisen ruuan korvaamisen pääosin maissilla saavan vangeilla aikaan pellagran. Näyttääkseen ettei pellagra ole tarttuva sairaus, 1916 Golberger otti verta pellagrapotilailta ja pisti tätä terveiden verenkiertoon. Terveet eivät sairastuneet. Altistus muillekaan sairaiden eritteille ei aiheuttanut terveillä pellagraa. 1920-luvulla Goldberger ja kollegat selvittivät ettei tuolloin tunnettujen vitamiinien tai muiden ravinteiden annostelu estänyt pellagraa. Siksi 1925 he esittivät olevan olemassa tuntematon pellagraa ehkäisevä tekijä tai joukko tekijöitä, joita he kutsuivat PP-tekijäksi tai -tekijöiksi (eng. pellagra-preventing factor). 1922–1928 Goldberger myös näytti koirakokeissa ns. mustakielitaudin (eng. black tongue) olevan koirien vastine pellagralle. 1926 Goldberger havaitsi leivinhiivan syötön myös estävän koirien pellagraa. Hiivassa tiedettiin tuolloin olevan "antineuriittista vitamiinia", jota nykyään kutsutaan tiamiiniksi tai B1-vitamiiniksi. Siksi Goldberger arveli PP-tekijän olevan B-vitamiini. 1928 Goldberger ja kollegat tunnistivat muun muassa sian maksassa olevan PP-tekijää. Golberger ei tehnyt jatkotutkimuksia PP-tekijän tunnistamiseksi, sillä hän kuoli syöpään 1929.

1937 Conrad Arnold Elvehjem (1901–1962) ja kollegat eristivät nikotiiniamidia maksasta ja selvittivät eristämänsä aineen rakenteen. He havaitsivat nikotiiniamidin ja myös aiemmin syntetisoidun nikotiinihapon olevan PP-tekijöitä eli vitamiineja, joiden puutos aiheutti koirilla pellagraa. Pian tätä löytöä seuranneet monet muut jatkotutkimukset ihmisillä ja muilla eläimillä varmensivat näiden aineiden olevan vitamiineja.

1939 C. A. Elvehjelm osoitti niasiinin toimivan NADH:n ja NADPH:n esiasteena.

1942 C. A. Elvehjem, W. H. Sebrell ja Tom Douglas Spies nimesivät nikotiinihapon ja -amidin vastaavasti niasiiniksi ja niasiiniamidiksi. Niasiinin englanninkielinen sana niacin on yhdistelmä sanoista nicotinic acid ja vitamin. Uudet nimet keksittiin, jottei suurempi yleisö väärinymmärtäisi, että aineilla olisi jokin yhteys tupakan tai hyönteismyrkyissäkin käytettyyn nikotiiniin tai syövyttäviin happoihin.

1940-luvulla ilmeni etteivät niasiiniköyhät ruokavaliot aina johtaneet pellagraan. Esimerkiksi maidoissa nikotiinihappoa tai -amidia on vähän. Silti maidon lisääminen ruokavalioon esti pellagraa. Ristiriita selvisi 1945, kun rottien havaittiin voivan muodostaa tryptofaanista niasiinia. Useissa jatkotutkimuksissa tryptofaania pistettiin koe-eläinten verenkiertoon ja käytettiin myös isotooppileimattua tryptofaania. Nämä kokeet osoittivat niasiinisynteesin tapahtuvan suoraan useiden eläinten soluissa niiden suolimikrobien sijaan. Myöhemmin selvisi myös solujen biokemiallinen reitti, jossa tryptofaani muuntuu NADH:ksi.

Termin B3-vitamiini käyttö synonyyminä niasiinille alkoi yleistyä vasta 1970-luvun alussa osin William Griffith Wilsonin 1968 julkaiseman "The Vitamin B-3 Therapy"-kirjan takia.

Katso myös
FAD eli FADH

Lähteet

Viitteet

Aiheesta muualla

Fineli: niasiinin lähteet ruoka-aineissa
Linus Pauling Institute: Niacin 
DSD: niasiinientsyymien stereospesifisyyden tietokanta 
PubChem: Nikotiinihappo 
PubChem: Nikotiiniamidi 
Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Niacin 

Vitamiinit
Seulonnan keskeiset artikkelit