Vähi biomarkerid

Vähi biomarkerid on biomolekulid, mida leidub veres, teistes kehavedelikes või kudedes. Biomarker võib olla kas normaalse või patoloogilise protsessi tunnuseks, samuti viidata kahjustusele või haigusele. Markerit võib kasutada kontrollimaks seda, kuidas keha reageerib kahjustuse või haiguse ravile.

Biomarkeri täpne definitsioon varieerub, kõige laiemas tähenduses võib mõista biomarkeri all igat molekulaarset, füsioloogilist või anatoomilist tunnust, mis on kvantitatiivselt mõõdetav.
Vähi biomarkerid annavad kujutlust vähitekkega seotud bioloogilistest protsessidest ja annavad kliiniliselt kasulikku informatsiooni iga vähikasvaja puhul individuaalselt.

Molekulaarsete vähi biomarkerite all mõeldakse peamiselt valke, DNAd või RNAd. Biomarkeriks võib olla kas või kasvaja poolt sekreteeritud molekul või spetsiifiline keha vastusreaktsiooni saadus kinnitamaks vähi olemasolu. Vähi biomarkerite abil kirjeldatakse patsiendi molekulaarset profiili. Biomarkerite kasutamine kliinilises praktikas aitab arstil paremini hinnata, millist ravistrateegiat konkreetse patsiendi puhul kasutada. Kui kasvaja molekulaarne kirjeldus viitab haiguse heale prognoosile, siis vajadus agressiivsele ravile puudub.

Vähi biomarkerite uurimise ajalugu
Kõige varasemaks vähi biomarkeri näiteks võib tuua immunoglobuliini nn Bence Jones’i valgu, mis leiti uriinist 1848. aastal. Seda valku leitakse umbes 75% müeloomihaigetel.  

Vähkkasvajate molekulaarse uurimise kaasaegne ajastu algas 1960. aastatel seoses immunoloogiliste meetodite kasutuselevõtuga, kui avastati AFP (alfafetoproteiin) ja CEA (kartsinoembrüonaalne antigeen). 1980. aastal avastati PSA (prostataspetsiifiline antigeen), mis oli kõige tähtsam vähi biomarkeri leid tol ajal. 
Hilisemate uuringute valguses on jõutud seisukohale, et PSA ei ole kasvajaspetsiifiline marker, vaid pigem eesnäärme koespetsiifiline antigeen. Hoolimata mitmetest vastuolulistest seisukohtadest selle kasutamise kohta, on PSA siiski laialdaselt kasutusel olev biomarker eesnäärme funktsiooni ja kahjustuse hindamisel.

Viimasel aastakümnel oli tehtud suur samm analüütilises ja molekulaarses bioloogias. Avastati ja uuriti paljusid onkogeene, tuumor-suppressor geene. Hiljutised saavutused üle-genoomsete uuringute, proteoomika ja bioinformaatika vallas avaldavad suurt mõju uutele vähi biomarkerite avastamisele ja uurimisele.

Tänapäevased tehnoloogiad on võimelised läbi viima suuremahulisi paralleelseid analüüse. Niisugune analüüs aitab tuvastada iseloomulikke seaduspärasusi ja identifitseerida korraga mitu markerit. Selline strateegia on nüüd valitud uute vähi biomarkerite otsimiseks.

Vähi biomarkerite rakendusi
Vähi geneetilise eelsoodumuse hindamine
Vähi diagnostika
Haiguse prognoosi hindamine
Võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimine

Biomarkerite tänapäeva rollid ja piirangud

Vähi biomarkerite tüübid
Vähi biomarkerite hulka kuuluvad hormoonid, paljud erineva funktsiooniga valgud: ensüümid, glükoproteiinid, onkofetaalsed antigeenid ja retseptorid. Lisaks, vähi biomarkeritena võivad olla ka sellised muutused kasvajas, nagu geneetilised mutatsioonid, amplifikatsioonid ja translokatsioonid ning geenide ekspressioonimustri muutused.

Funktsionaalselt võib vähi biomarkereid jagada mitmeks tüübiks:
diagnostiline biomarker – marker, mis avastab ja identifitseerib konkreetset vähitüüpi. Need markerid peavad olema kõrge spetsiifilisusega ja tundlikkusega; 
prognostiline biomarker – marker võimaliku ravivastuse ja võimalike ravitüsistuste suhtes; 
stratifikatsiooniline biomarker – marker, mis ennustab vastuvõtlikkust ravile enne ravi algust. Need markerid jagavad patsiendid nendeks, kes on selle ravi suhtes resistentsed, ja nendeks, kes ei ole.

DNA-põhised vähi biomarkerid
DNA järjestusel põhinevate biomarkerite hulka kuuluvad SNP-d, kromosoommutatsioonid, DNA koopiaarvu variatsioonid, mikrosatelliitide ebastabiilsus (MSI) ja mitmete DNA piirkondade metülatsioonimustri muutused.

Tsirkuleeriv DNA ja kasvajarakud olid esimeste biomarkerite hulgas, mida testiti vähi staadiumi määramiseks. Kõrgenenud DNA kontsentratsioon seerumis viitab vähi olemasolule (peamiselt metastaatilisele vähile) või autoimmuunsete haiguste ja sepsise esinemisele. 

DNA biomarkerite allikaks võib olla seerum, kude, röga, sülg, seljaajuvedelik ja kasvajarakud, mis tsirkuleerivad veres, seljaajus või esinevad rinnapiimas.

RNAl põhinevad vähi biomarkerid
RNA biomarkerite hulka kuuluvad mRNAd, regulatoorsed RNAd (näiteks miRNA), mille ekspressioon on vähi korral muutunud.
MiRNAd on väikesed mittekodeeritavad RNAd. Nende ekspressioonitaseme muutusi on leitud väga paljude vähitüüpide korral (näiteks leukeemia, rinnavähk, eesnäärmevähk, soolevähk, maksavähk, kopsuvähk ja kõhunäärmevähk).

RNA biomarkerite roll vähkkasvajate uurimisel laieneb kiiresti, eriti olulised on metastaaside tekkega seotud RNA biomarkerid. On juba küllalt uuritud ja tõestatud seda, et miRNAde ekspressiooniprofiilide kaudu võib edukalt vähki klassifitseerida ja ennustada vastust kliinilise ravile. 
Praegu kasutuselolevaid RNA biomarkereid kasutatakse kliinilises diagnostikas mitte ühekaupa, vaid mitmekaupa (paneelidena), näiteks Oncotype DX ja MammaPrint. Sellise meetodi kasutamine annab palju paremaid tulemusi vähi diagnoosimisel ja ravi tulemuste prognoosimisel.

Valgulised vähi biomarkerid
Valguliste biomarkerite hulka kuuluvad rakuretseptorid (näiteks CD20), kasvaja antigeenid (näiteks CEA), valgu fosforüülimise tase ja kasvaja poolt tekitatavad valgud, mida on võimalik tuvastada seerumist, uriinist, rögast ja teistest kehavedelikest. 
Peaaegu kõik tänapäeval meditsiinis aktiivselt kasutatavad vähi biomarkerid on valgulised. Valgud osalevad otseselt enamikus rakulistes protsessides. Seetõttu sobivad nad paremini haiguse diagnoosimiseks, võrreldes DNA või RNA biomarkeritega.

Põhilised molekulaarsed vähi biomarkerid

Viited