Vähi geneetika

Vähkhaiguse geneetika ehk vähkkasvaja geneetika all peetakse silmas 
paljudel loomadel esineda võivate vähkkasvajate kui geneetiliste häirete ja/või genoomimuutuste tulemusel tekkinud uudismoodustiste geneetilisi aspekte.

Vähk on geneetiline või epigeneetiline ebakorrapära, mille korral on kaotatud raku kasvu normaalne kontroll. Selle peamiseks üldiseks põhjuseks on tugevasti häiritud rakkudevaheline kommunikatsioon. Ent vähi tekkepõhjustel on ka geneetiline komponent, mida vahel on peetud ka võrdlemisi oluliseks.

Viimaste aastate jooksul kirjeldati mitusada vähigeeni, mis osalevad põhilistes radades ja regulatoorsetes võrgustikkudes, kontrollides niimoodi raku saatust. Vähigeenide ja nende tähtsamate funktsioonide identifikatsioon rakkudes ja kudedes täiendas teadmisi tuumoritest ja nende kasvust. Vaatamata sellele, et seni tuntud vähigeenide loetelu võib suureneda tulevatel aastatel, jäävad vähi geneetika põhiprintsiibid nende geenide puhul ikka samaks.

Vähi geneetiline teooria
Inimorganismi koed koosnevad teadaolevalt 256 rakutüübist (millele lisanduvad neurotroopsed rakud, ca 100 liiki). Vähk võib välja areneda ükskõik millisest koest ja koosneda eri tüüpi rakkudest. See aga, mille all me mõistame tavaliselt vähki, on tegelikult laialdane haiguste spekter. Nendest haigustest suur osa viib surmani. Kõige tuntumad vähid täiskasvanud inimestel on epiteelirakkudest (moodustavad kehaõõnsusi ja näärmeid) tuletatud kartsinoomid. Sarkoomid arenevad mesenhümaalsetest kudedest. Melanoomid on arenenud ja paiknevad naharakkudes nimetusega melanotsüütid ja põhjustavad nahavähki, retinoblastoomid – silma võrkkesta rakkudest, neuroblastoomid ja gliiablastoomid arenevad vastavalt neuronites ja neurogliias jagunevatest rakkudest. Vedelad tuumorid ehk lümfoomid ja leukeemiad arenevad kudedes, mis annavad alguse lümfoidsetele ja vererakkudele. Kõikidele nendele haigustele vastab üks termin: vähk.

Uuringute tulemusena on kujunenud vähi geneetiline teooria. See seletab, kuidas nii pärilikud kui keskkonnamõjurid põhjustavad vähki muudatuste kaudu genoomis. See teooria on seotud geneetikal põhinevate strateegiatega vähi ennetamisel, tuvastamisel ja ravimisel.

Vähid on invasiivsed tuumorid

Neoplaasia on mis tahes ebanormaalne rakkude kasvuprotsess, kusjuures kasvaja on neoplasma, mis põhjustab haiguslikku seisundit. Tuumorid on haigused, mille korral geneetiliselt suguluses olevad rakud vohavad ebanormaalselt. Termin "vähk" hõlmab neid kasvajaid, mis tungivad normaalsete rakke ümbritsevate kudede sisse. Eristav tunnusjoon hea- ja pahaloomulise kasvaja vahel põhineb kasvaja sissetungival (invasiivsel) tegutsemisvõimel. Kui selline pahaloomuline kasvaja jõuab verre või lümfisõlmeni, võib vähk metastaaseeruda ja kasvada eemalolevates kudedes. Pahaloomuliste kasvajate võime lõhustada teisi kudesid ja seega levida organismis ongi see, mis teeb neid surmavateks.

Arvatakse, et tuumorid arenevad üksikust geneetiliselt muundatud rakust. Edaspidises rakkude jagunemise käigus areneb tuumor ja sellist protsessi tuntakse tuumorigeneesina. Kuna tuumorid kasvavad väikestest healoomulistest vigastustest pahaloomuliste ja seejärel metastaatiliste kasvajateni, siis rakud, mis osalevad selliste kasvajate arengus, muutuvad geneetiliselt ja seega omandavad uusi omadusi. Tuumorigeneesi aluseks ongi vähigeenide omandamine.

Vähk – epigeneetiline haigus

Paremini tuntud või teisisõnu klassikalised geneetilised haigused on tavaliselt monogeensed, see tähendab, et nad on põhjustatud ühe defektse geeni poolt. Sirprakuline aneemia on klassikalise geneetilise haiguse näide, mille pärandumise muster on lihtne ja võib olla ennustatav tavaliste Mendeli seaduste järgi. Nagu ka sirprakuline aneemia, võib vähk päranduda monogeense tunnusena.

Suurt osa inimpopulatsiooni mõjutavatest vähkidest ei saa ennustada Mendeli pakutud tavaliste pärandamisprintsiibide järgi. Geenid, mis põhjustavad vähki, ei pärandu tavapäraselt, vaid on pigem spontaanselt omandatud. Selles mõttes on vähk unikaalne geneetiliste haiguste seas. Geenid, mis kutsuvad esile klassikalisi geneetilisi haigusi, kanduvad ühest generatsioonist teise, kuid vähigeenid võivad olla omandatud mitmesuguste täiendavate teede kaudu (vaata epigeneetika).

Vähigeenide omandamine

Vähigeen võib olla defineeritud kui geen, mis suurendab vähki haigestumise riski või edendab vähi arengut.

Inimese organismis on kaks rakkudetüüpi: sugurakud on reproduktiivse süsteemi rakud, mis toodavad spermi meestel ja ootsüüte naistel; somaatilised rakud on kõik teised organismi rakud. Arvatakse, et vähigeenid, mis tekivad sugurakkudes, asuvad idutee rakkudes (germline cell). Indiviidid, kes on idutee vähigeenide pärijad, kannavad neid geene igas somaatilises- ja sugurakus. Neid nimetatakse kandjateks (carrier). Huvitav on see, et vähigeenid, mis asuvad somaatilistes rakkudes, ei pärandu järgnevatele põlvkondadele.

Tuumorid omandavad vähigeene samal ajal kui kasvavad. Mutatsioonid, mis eristavad vähigeene, võivad olla omandatud järgmiste teede kaudu:
 Pärandumine idutee kaudu
Sõltuvalt vähi tüübist võib neist 0,1–10% olla otseselt seotud pärilikkusega. Mõned tähtsad vähigeenid, mis esinevad vähi suhtes vastuvõtlikkes idutee rakkude perekondades, kutsuvad esile vähisündroome. Selliste alleelide pärandumine tugevdab suuresti võimalust, et indiviidis areneb vähk. Vähi arengu tõenäosus määrab selle alleeli penetrantsust. Mõnedel juhtumitel pärandatud alleeli penetrantsuse tõenäosus on nii suur, et määrataksekirurgiline ravi kasvaja eemaldamiseks. Teised idutee vähigeenid, millest suurem osa on siiani avastamata, arvatavasti aitavad vähi tekkele vähesel määral kaasa.
 Spontaanselt somaatilise mutatsioonina
Enamikul juhtudel vähigeenid, mis panevad aluse tuumorigeneesile, ekspresseeruvad spontaanse somaatilise mutatsiooni tõttu. Somaatiline mutatsioon on termin, mis kirjeldab spontaanset mutatsiooni omandamist tavalises rakus ja produkti, mis on selleks geneetiliseks muutuseks. Somaatilised rakud, mis omandavad vähigeenide mutatsioone, on vähiprekursoriteks.

Mõlemad idutee mutatsioonid ja somaatilised mutatsioonid muundavad normaalse geeni ja tekitavad selle geeni uue mutantse alleeli. Mitte kõik idutee kaudu omandatud geenid ei vii vähi tekkeni, nagu ka mitte kõik somaatilised mutatsioonid ei kutsu esile vähki. 
 Viraalse infektsioonina
Kõige harvemini esinev vähigeeni omandamise võimalus. Enamus viirustest, mis aitavad vähile kaasa, ei kanna vähigeene, vaid muundavad keskkonda, milles need geenid levivad.

Geenid ja mutatsioonid
Geenide funktsiooni ja valkude struktuuri võivad mõjutada mutatsioonid eksonite piires. Kõige tuntum tee, mille kaudu mutatsioon on suuteline otseselt mõjutama geeni funktsiooni, on ühe või enama koodoni ja vastavat valku kodeeriva aminohappe järjestuse muutmine. Ka RNA splaissing võib olla mõjutatud. Korrektne RNA splaissing sõltub lühikese splaissingu doonori-, aktseptori ja harupunkti konsensuse (branch point) järjestuste olemasolust. Eksonite vahelejätmised või RNA splaissingu normirikkumine on ülal nimetatud splaissingu saitide piires toimuvate mutatsioonide tulemus. Peaaegu 10% inimeste geenide mutatsioone, mis vastutavad geneetiliste haiguste eest, põhjustavad ebanormaalset RNA splaissingut.

Mutatsioonid intronite piires tavaliselt ei ole eristatavaks funktsiooniliseks tagajärjeks, kuigi mõned ebaharilikud mutatsioonid intronites mõjutavad geenide funktsioone. Harvaesinevates juhtumites mutatsioonid intronites aktiveerivad nn. salajasi splaissingu saite (cryptic splice sites), seega tekitades uusi splaissingu saite, mis hiljem viivad ebanormaalse RNA splaissinguni. Teised intronite mutatsioonid muudavad splaissingu efektiivsust, kuid nendest mehhanismidest pole praegu palju teada.
On tõestatud, et mutatsioonid promooteri elementides, transkriptsiooni initsiatsiooni saitides, initsiatsiooni koodonites, polüadenüleerimise saitides ja terminatsiooni koodonites samuti muudavad geenide funktsioone. Kõik need koos moodustavad vähem kui 2% mutatsioonidest, mis põhjustavad inimhaigusi, kaasa arvatud vähk.

Kõik mutatsioonid, mis teadlased on avastanud ja klassifitseerinud geneetilise haiguse tekitajatena, mõjutavad valke. Mittekodeerivate regioonide roll geneetilistes haigustes on aga jäänud paika panemata.

Vähirakud

Pahaloomulised kasvajad esinevad rohkem eakatel inimestel klonaalse evolutsiooni tulemusena mitme aastakümne jooksul. Kui adenoom jõuab 10 mm paksuni diameetrini ja seega on võimeline arenema pahaloomuliseks kasvajaks, võib ta sisaldada miljard rakku. Võib väita, et kasvavad vähirakud jagunevad kiiremini kui tüvirakud normaalses krüptipesas. Normaalses krüptis vahetuvad epiteelrakud iga 3–4 päeva pärast tüvirakkude vohamise tagajärjel. Sellise kiirusega normaalse krüpti epiteel vahetub igal aastal sadakond korda. Arvestades seda võib öelda, et tüvirakud, mis panevad aluse normaalsele käärsoole epiteelile, vohavad kiiremini ja rohkem kui käärsoolevähi kasvajarakud.

Mõned vähi fenotüübid võivad takistada kasvu. Paljude vähirakkude jagunemise protsess on raskendatud kromosomaalsete anomaaliate poolt. Nendel vähirakkudel on ebanormaalne arv kromosoome, mis on seotud rakutsüklis kromosoomide vale eraldumisega mitoosi käigus.

Vähigeenid – onkogeenid
Onkogeen on normaalse tsellulaarse geeni (protoonkogeen) muteerunud vorm, mis soodustab vähi arengut. Protoonkogeenid reguleerivad tavaliselt rakkude kasvu ja diferentseerumist. Mutatsioonid nendes geenides põhjustavad konversiooni onkogeenideks, mis negatiivselt mõjutavad rakke. Onkogeenid on unikaalsed vähigeenid, sest nende tekkimise mutatsioonid muudavad (aga ei elimineeri) valkude funktsioone, mida nad kodeerivad. Valgud, mida kodeerivad onkogeenid, näitavad tavaliselt biokeemiliste funktsioonide kõrgemat taset võrreldes mittemuteerunud protoonkogeeni valguproduktidega.

Suur osa protoonkogeene kodeerivad ensüüme. Nende ensüümide onkogeensed vormid omavad kõrgemat aktiivsuse taset selle poolest, et afiinsus substraadi suhtes on muutunud niisama või regulatsiooni kaotamise tõttu. Mutatsioone, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, nimetatakse aktiveerivateks mutatsioonideks.

Antionkogeenid
Tuumorsuppressorgeen ehk antionkogeen on geen, mis kaitseb organismi kasvajate eest. Mutatsioonid selles geenis võivad tekitada kontrollimatut rakkude jagunemist ja sellest koest, milles on toimunud mutatsioon, võib inimesel areneda pahaloomuline kasvaja.

Need geenid kontrollivad kudede stabiilsuse säilitamise protsesse, mis sisaldavad geneetilist puutumatust, rakutsükli progressiooni, diferentseerumist, rakkude omavahelisi interaktsioone ja apoptoosi reguleerimist. Tuumorsupressorgeenide mutatsiooniline inaktivatsioon põhjustab koe homöostaasi kaotust, tulemuseks on neoplaasia areng.

Mutatsioonid, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, on üksikud nukleotiidide asendused, amplifikatsioonid, geenide ühinemine ja teised kromosomaalsed ümberpaigutused, mis suurendavad protoonkogeenide kodeeritud valkude aktiivsust.

Tuumorsupressorgeenid võivad olla inaktiveeritud üksiku nukleotiidi asendustega, mis muudavad või üldse katkestavad tuumorsupressorgeeni kodeeritud valgu funktsiooni. Geenide amplifikatsioon ja kromosomaalsed translokatsioonid ei kuulu tavaliselt geenide inaktivatsiooni mehhanismide hulka.

Vähiteraapia
Uued ravimid, mida juhitakse konkreetsete sihtmärkideni, on osutunud mõnede levinud vähivormide ravis tõhusamaks kui varasem vähiteraapia, mis pole andnud häid tulemusi. Vähigeenide analüüsimine andis teadlastele uusi vihjeid ja võimalikke lahendusi niisuguste juhtumite käsitlemiseks, mille puhul varem on ravi ebaõnnestunud.

Vaata ka 
 Vähi-testise antigeenid

Viited

Kasutatud kirjandus 
 Fred Bunz "Principles of Cancer Genetics"

Anatoomia
Bioloogia
Geneetika
Haigused
Histoloogia
Kasvajad
Rakubioloogia
Mikrobioloogia
Vähk