Αμλοδιπίνη

Η αμλοδιπίνη, η οποία είναι διαθέσιμη με την εμπορική επωνυμία Norvasc και Amlotens μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης (υπέρτασης)) και της στεφανιαίας νόσου. Αν και συνήθως δεν συνιστάται για καρδιακή ανεπάρκεια, η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν άλλα φάρμακα δεν επαρκούν για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης ή του θωρακικού πόνου που σχετίζεται με την καρδιά. Λαμβάνεται από το στόμα και έχει αποτέλεσμα που διαρκεί τουλάχιστον μια ημέρα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πρήξιμο, αίσθημα κόπωσης, κοιλιακούς πόνους και ναυτία. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση ή καρδιακή προσβολή. Η ασφάλεια της χρήσης της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασαφής. Όταν χρησιμοποιείται από άτομα με ηπατικά προβλήματα και ηλικιωμένους, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται.  Η αμλοδιπίνη δρα εν μέρει αυξάνοντας τον αυλό των αρτηριών.  Είναι ένας αποκλειστής διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης τύπου διυδροπυριδίνης.

Η αμλοδιπίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1982 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1990. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας Διατίθεται και ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το πέμπτο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 72 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η αμλοδιπίνη χρησιμοποιείται για τη διαχείριση της υπέρτασης και της στεφανιαίας νόσου σε άτομα με είτε σταθερή στηθάγχη (όπου ο πόνος στο στήθος εμφανίζεται κυρίως μετά από σωματικό ή συναισθηματικό στρες) είτε αγγειοσυσπαστική στηθάγχη (όπου εμφανίζεται σε κύκλους) και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυαστική θεραπεία για τη διαχείριση της υπέρτασης ή της στεφανιαίας νόσου. Η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 6-17 ετών. Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, μπορεί να παρέχουν μεγαλύτερη προστασία έναντι του εγκεφαλικού επεισοδίου από άλλες κατηγορίες φαρμάκων που μειώνουν την αρτηριακή πίεση. 

Η αμλοδιπίνη μαζί με άλλους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου θεωρούνται η πρώτη επιλογή στη φαρμακολογική αντιμετώπιση του φαινομένου του Raynaud.

Συνδυαστική θεραπεία 
Η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί ως συνδυαστική θεραπεία με μια ποικιλία φαρμάκων:  

 Η αμλοδιπίνη / ατορβαστατίνη, όπου η αμλοδιπίνη χορηγείται για την υπέρταση ή στεφανιαία νόσο και η ατορβαστατίνη  εάν το άτομο έχει επίσης υψηλή χοληστερόλη.
 Η αμλοδιπίνη / αλισκιρένη ή αμλοδιπίνη / αλισκιρένη / υδροχλωροθειαζίδη εάν η αμλοδιπίνη από μόνη της δεν μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση. Η αλισκιρένη είναι ένας αναστολέας ρενίνης, ο οποίος δρα για τη μείωση της πρωτοπαθούς υπέρτασης (που δεν είναι γνωστή αιτία) δεσμεύοντας τη ρενίνη και εμποδίζοντας την έναρξη της οδού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (RAAS) για την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι διουρητικό και μειώνει τον συνολικό όγκο αίματος. 
 Αμλοδιπίνη / βενζαζεπρίλη εάν οποιοδήποτε φάρμακο έχει αποτύχει ξεχωριστά ή μόνο η αμλοδιπίνη προκάλεσε οίδημα. Η βεναζεπρίλη είναι ένας αναστολέας ΜΕΑ και εμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης I σε αγγειοτασίνη II στην οδό RAAS 
 Αμλοδιπίνη / λισινοπρίλη. Η λισινοπρίλη είναι αναστολέας ΜΕΑ. 
 Αμλοδιπίνη / ολμεσαρτάνη ή αμλοδιπίνη / ολμεσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδη εάν η αμλοδιπίνη είναι ανεπαρκής για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η ολμεσαρτάνη είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II και αποκλείει μέρος της οδού RAAS. 
 Η αμλοδιπίνη / περινδοπρίλη εάν η χρήση της αμλοδιπίνης προκάλεσε μόνο οίδημα. Η περινδοπρίλη είναι μακράς δράσης αναστολέας ΜΕΑ. 
 Αμλοδιπίνη / τελμισαρτάνη, όπου η τελμισαρτάνη είναι ανταγωνιστής υποδοχέα αγγειοτενσίνης II. 
 Αμλοδιπίνη / βαλσαρτάνη ή αμλοδιπίνη / βαλσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδη, όπου η βαλσαρτάνη είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II.

Επίσης έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ σκεύασμα που συνδυάζει αμλοδιπίνη και σελεκοξίμπη.

Αντενδείξεις 
Η μόνη απόλυτη αντένδειξη στην αμλοδιπίνη είναι η αλλεργία στην αμλοδιπίνη ή σε άλλες διυδροπυριδίνες. 

Ωστόσο, υπάρχουν άλλες καταστάσεις εμφανίζονται όπου η αμλοδιπίνη γενικά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με καρδιογενές σοκ, όπου οι κοιλίες της καρδιάς δεν μπορούν να αντλήσουν αρκετό αίμα, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου επιδεινώνουν την κατάσταση εμποδίζοντας τη ροή ιόντων ασβεστίου στα καρδιακά κύτταρα, κάτι που απαιτείται για τη λειτουργία της καρδιάς. Ενώ η χρήση σε ασθενείς με στένωση αορτικής βαλβίδας (στένωση της αορτής όπου συναντά την αριστερή κοιλία ) είναι γενικά ασφαλής καθώς δεν αναστέλλει τη λειτουργία της κοιλίας, μπορεί ακόμα να προκαλέσει καταπληξία σε περιπτώσεις σοβαρής στένωσης. Στην ασταθή στηθάγχη (εξαιρουμένης της αγγειοσυσπαστικής στηθάγχης), η αμλοδιπίνη μπορεί να προκαλέσει αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συσταλτικότητας (πόσο δυνατά συμπιέζουν οι κοιλίες) και του καρδιακού ρυθμού, τα οποία μαζί αυξάνουν τη ζήτηση οξυγόνου από την ίδια την καρδιά. Σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση μπορεί να επιδεινώσει τη χαμηλή αρτηριακή τους πίεση και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρουσιάσουν πνευμονικό οίδημα. Εκείνοι με επιδεινωμένη ηπατική λειτουργία δεν μπορούν να μεταβολίσουν την αμλοδιπίνη στο σύνολό της, δίνοντάς της μεγαλύτερη διάρκεια ημιζωής από την τυπική. 

Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά την εγκυμοσύνη δεν έχει τεκμηριωθεί, αν και είναι γνωστή η αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις. Το αν η αμλοδιπίνη εισέρχεται στο γάλα των μητέρων που θηλάζουν είναι επίσης άγνωστο. 

Όσοι έχουν καρδιακή ανεπάρκεια, ή πρόσφατα είχαν καρδιακή προσβολή, θα πρέπει να λαμβάνουν αμλοδιπίνη με προσοχή.

Παρενέργειες 
Μερικές συνήθεις δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες της αμλοδιπίνης περιλαμβάνουν αγγειοδιασταλτικά αποτελέσματα, περιφερικό οίδημα, ζάλη, αίσθημα παλμών και έξαψη. Το περιφερικό οίδημα (συσσώρευση υγρών στους ιστούς) εμφανίζεται σε ποσοστό 10,8% με δόση 10 mg (έναντι 0,6% στο εικονικό φάρμακο) και είναι τρεις φορές πιο πιθανό στις γυναίκες από ότι στους άνδρες.  Προκαλεί περισσότερη διαστολή των αρτηριδίων και προτριχοειδικών αγγείων σε σχέση με τα μετατριχοειδή αγγεία και τα φλεβίδια. Η αυξημένη διαστολή επιτρέπει να περάσει περισσότερο αίμα, το οποίο δεν μπορεί να περάσει στα σχετικά περιοριστικά φλεβίδια και μετατριχοειδή αγγεία. Η πίεση ωθεί μέρος του πλάσματος να μετακινηθεί στον διάμεσο χώρο. Το οίδημα που σχετίζεται με την αμλοδιπίνη μπορεί να αποφευχθεί με την προσθήκη αναστολέων ΜΕΑ ή ανταγωνιστή υποδοχέα αγγειοτενσίνης II. Από τις άλλες δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες, το αίσθημα παλμών (4,5% στα 10 mg έναντι 0,6% στο εικονικό φάρμακο) και η έξαψη (2,6% έναντι 0%) εμφανίστηκαν συχνότερα στις γυναίκες, ενώ η ζάλη (3,4% έναντι 1,5%) δεν σχετιζόταν με το φύλο.  

Συχνές αλλά όχι σχετιζόμενες με τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι κόπωση (4,5% έναντι 2,8% με εικονικό φάρμακο), ναυτία (2,9% έναντι 1,9%), κοιλιακός πόνος (1,6% έναντι 0,3%) και υπνηλία (1,4% έναντι 0,6%). Οι παρενέργειες που εμφανίζονται σε λιγότερο από 1%  περιλαμβάνουν: διαταραχές του αίματος, ανικανότητα, κατάθλιψη, περιφερική νευροπάθεια, αϋπνία, ταχυκαρδία, διόγκωση ούλων, ηπατίτιδα και ίκτερο. 

Η υπερβολική ανάπτυξη των ούλων που σχετίζεται με την αμλοδιπίνη είναι μια σχετικά κοινή παρενέργεια.   Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η κακή οδοντική υγεία και η συσσώρευση οδοντικής πλάκας.

Υπερβολική δόση 
Αν και σπάνια, η τοξικότητα από υπερδοσολογία αμλοδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε διεύρυνση των αιμοφόρων αγγείων, σοβαρή υπόταση και γρήγορο καρδιακό ρυθμό. Η τοξικότητα αντιμετωπίζεται γενικά με αντικατάσταση υγρών παρακολουθώντας τα αποτελέσματα του ΗΚΓ, ζωτικά σημεία, λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος, επίπεδα γλυκόζης, νεφρική λειτουργία, επίπεδα ηλεκτρολυτών και παραγωγή ούρων. Τα αγγειοσυσπαστικά χορηγούνται επίσης όταν η χαμηλή αρτηριακή πίεση δεν διορθώνεται με την χορήγηση υγρών.

Φαρμακολογία 
Η αμλοδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης που αναστέλλει επιλεκτικά την εισροή ιόντων ασβεστίου στις κυτταρικές μεμβράνες. Στοχεύει διαύλους ασβεστίου τύπου L στα μυϊκά κύτταρα και διαύλους ασβεστίου τύπου Ν στο κεντρικό νευρικό σύστημα που εμπλέκονται στην αντίληψη του πόνου. Η αμλοδιπίνη έχει ανασταλτική επίδραση στην εισροή ασβεστίου στα κύτταρα λείων μυών, προκαλώντας αναστολή της συστολής. 

Η αμλοδιπίνη μειώνει σημαντικά τη συνολική αγγειακή αντίσταση χωρίς να μειώνει την καρδιακή παροχή εκφραζόμενη από τον ρυθμό-πίεση και την καρδιακή συσταλτικότητα σε σύγκριση με τη βεραπαμίλη, μια μη διυδροπυριδίνη. Αντιθέτως, μετά από θεραπεία διάρκειας ενός μήνα με αμλοδιπίνη, η καρδιακή παροχή αυξήθηκε σημαντικά.  Σε αντίθεση με τη βεραπαμίλη που έχει αποτελεσματικότητα στη συγκράτηση της συναισθηματικής διέγερσης και μειώνει το καρδιακό φορτίο χωρίς μείωση των απαιτήσεων της καρδιακής παροχής, η αμλοδιπίνη αυξάνει την απόκριση της καρδιακής παροχής ταυτόχρονα με το αυξημένο λειτουργικό καρδιακό φορτίο.

Μηχανισμός δράσης 
Η αμλοδιπίνη είναι ένας αγγειοεπιλεκτικός αποκλειστής διαύλων ασβεστίου και αναστέλλει την κίνηση των ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων και των καρδιακών μυών που αναστέλλει τη συστολή των καρδιακών μυών και των κυττάρων των λείων μυών των αγγείων. Η αμλοδιπίνη αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στις κυτταρικές μεμβράνες, με μεγαλύτερη επίδραση στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός. Αυτό προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση της περιφερειακής αγγειακής αντίστασης, μειώνοντας έτσι την αρτηριακή πίεση. Οι επιδράσεις της στον καρδιακό μυ αποτρέπουν επίσης την υπερβολική συστολή στις στεφανιαίες αρτηρίες. 

Αρνητικές ινοτροπικές επιδράσεις μπορούν να ανιχνευθούν in vitro, αλλά τέτοια αποτελέσματα δεν έχουν παρατηρηθεί σε ακέραια ζώα σε θεραπευτικές δόσεις. Μεταξύ των δύο στερεοϊσομερών [ R (+), S (-)], το (-) ισομερές έχει αναφερθεί ότι είναι πιο δραστικό από το (+) ισομερές. Η συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό δεν επηρεάζεται από την αμλοδιπίνη. Και αναστέλλει συγκεκριμένα τα ρεύματα των καναλιών L- τύπου Cav1.3 στην σπειραματοειδή ζώνη του επινεφριδίου. 

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η αμλοδιπίνη ανακουφίζει τη στηθάγχη είναι: 

 Σταθερή στηθάγχη : η αμλοδιπίνη μειώνει τη συνολική περιφερειακή αντίσταση (μεταφορτίο) έναντι της οποίας λειτουργεί η καρδιά και μειώνει το προϊόν πίεσης ρυθμού, μειώνοντας έτσι τις ανάγκες σε οξυγόνο του μυοκαρδίου, σε οποιοδήποτε επίπεδο άσκησης. 
 Παραλλαγή στηθάγχης : η αμλοδιπίνη αναστέλλει τον σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών και αποκαθιστά τη ροή του αίματος στις στεφανιαίες αρτηρίες και τα αρτηρίδια σε απόκριση στο ασβέστιο, κάλιο, επινεφρίνη, σεροτονίνη και θρομβοξάνη Α2 σε πειραματικά ζωικά μοντέλα και σε ανθρώπινα στεφανιαία αγγεία in vitro.

Φαρμακοκινητική 

Η αμλοδιπίνη έχει μελετηθεί σε υγιείς εθελοντές μετά από από του στόματος χορήγηση  επισημασμένων με 14C φαρμάκων.  Η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά από την στοματική οδό με μέση στοματική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60%. Ο χρόνος ημιζωής της αμλοδιπίνης είναι περίπου 30 ώρες έως 50 ώρες και οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 7 έως 8 ημέρες ημερήσιας δοσολογίας. Στο αίμα έχει υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα 97,5%. Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής του και η υψηλή βιοδιαθεσιμότητά του είναι σε μεγάλο βαθμό μέρος του υψηλού pKa (8.6). Ιονίζεται σε φυσιολογικό ρΗ, και έτσι μπορεί να προσελκύσει έντονα πρωτεΐνες. Μεταβολίζεται αργά στο ήπαρ από το CYP3A4, με την αμινομάδα να οξειδώνεται και τον πλευρικό εστέρα της να υδρολύεται, με αποτέλεσμα έναν ανενεργό μεταβολίτη πυριδίνης. Η νεφρική είναι η κύρια οδός απέκκρισης με περίπου το 60% της χορηγούμενης δόσης να ανακτάται στα ούρα, κυρίως ως ανενεργοί μεταβολίτες της πυριδίνης. Ωστόσο, η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την απέκκριση της αμλοδιπίνης. 20-25% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Αιθέρες
Καρβοξυλικοί εστέρες
Αμίνες
Εστέρες
Πυριδίνες
Αρωματικές ενώσεις
Χλωροαρένια
Αντιυπερτασικοί παράγοντες