Τοπιραμάτη

Η τοπιραμάτη, που πωλείται με την επωνυμία Topamax μεταξύ άλλων, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας και την πρόληψη των ημικρανιών.  Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στην εξάρτηση από το αλκοόλ. Για την επιληψία αυτό περιλαμβάνει θεραπεία για γενικευμένες ή εστιακές κρίσεις. Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν μυρμήγκιασμα, απώλεια όρεξης, αίσθημα κόπωσης, κοιλιακό άλγος, τριχόπτωση και προβλήματα συγκέντρωσης Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτοκτονία, αυξημένα επίπεδα αμμωνίας με αποτέλεσμα εγκεφαλοπάθεια και πέτρες στα νεφρά. Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο μωρό και δεν συνιστάται η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο τρόπος λειτουργίας του είναι ασαφής.

Η τοπιραμάτη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1996. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Η προμήθεια ενός μήνα στο Ηνωμένο Βασίλειο κοστίζει το NHS περίπου 1,40 £ το μήνα από το 2019.  Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το χονδρικό κόστος αυτού του ποσού είναι περίπου 4,00 US $. Το 2017, ήταν η 77η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δέκα εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας σε παιδιά και ενήλικες και αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως αντιεπιληπτικό.  Στα παιδιά, ενδείκνυται για τη θεραπεία του συνδρόμου Lennox-Gastaut, μια διαταραχή που προκαλεί επιληπτικές κρίσεις και αναπτυξιακή καθυστέρηση. Συνήθως συνταγογραφείται για την πρόληψη των ημικρανιών καθώς μειώνει τη συχνότητα των προσβολών. Η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κεφαλαλγίας κατά την κατάχρηση φαρμάκων και συνιστάται από την Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών ως ένα από τα λίγα φάρμακα που δείχνουν αποτελεσματικότητα για αυτήν την ένδειξη.

Μια ανασκόπηση του 2018 διαπίστωσε ότι η τοπιραμάτη δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση της χρόνιας οσφυαλγίας. Η τοπιραμάτη δεν έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί ως φάρμακο για τον πόνο στη διαβητική νευροπάθεια, τη μόνη νευροπαθητική κατάσταση στην οποία έχει δοκιμαστεί επαρκώς.

Μία κοινή χρήση εκτός του ετικέτας της τοπιραμάτης είναι στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Μια ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε το 2010 πρότεινε όφελος από την τοπιραμάτη στη θεραπεία των συμπτωμάτων της οριακής διαταραχής της προσωπικότητας, ωστόσο οι συγγραφείς σημείωσαν ότι αυτό βασίστηκε μόνο σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή και απαιτεί επανάληψη.

Η τοπιραμάτη έχει χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία για τον αλκοολισμό. Η οδηγία VA/DoD 2015 σχετικά με τις διαταραχές χρήσης ουσιών παραθέτει την τοπιραμάτη ως «ισχυρή» στις συστάσεις της για τη διαταραχή χρήσης αλκοόλ.

Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν τη θεραπεία της παχυσαρκίας και την αύξηση βάρους που προκαλείται από τα αντιψυχωσικά. Μελετάται για τη θεραπεία της διαταραχής μετατραυματικού στρες. Το 2012, ο συνδυασμός φαιντερμίνης/τοπιραμάτης εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για απώλεια βάρους.

Παρενέργειες 
Τα άτομα που λαμβάνουν τοπιραμάτη πρέπει να γνωρίζουν τους ακόλουθους κινδύνους:

 Αποφυγή δραστηριότητες που απαιτούν διανοητική εγρήγορση και συντονισμό έως ότου επιτευχθούν τα αποτελέσματα των φαρμάκων.
 Η τοπιραμάτη μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της θερμότητας, ειδικά στα παιδιά. Να είστε προσεκτικοί με δραστηριότητες που οδηγούν σε αυξημένη θερμοκρασία πυρήνα, όπως έντονη άσκηση, έκθεση σε ακραία θερμότητα ή αφυδάτωση.
 Η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει διαταραχές του οπτικού πεδίου.
 Η τοπιραμάτη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών από του στόματος που περιέχουν οιστρογόνα.
 Η λήψη τοπιραμάτης κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σχισμής στα χείλη ή στον ουρανίσκο στο βρέφος.
 Όπως συμβαίνει με όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, συνιστάται να μην διακόψετε ξαφνικά την τοπιραμάτη, καθώς υπάρχει θεωρητικά κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων.

Συχνότητα 
Ανεπιθύμητες ενέργειες από την επίπτωση:

Πολύ συχνές (> 10% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:

Όχι συχνές (1-10% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:
 Αύξηση βάρους
 Αναιμία
 Διαταραχή της προσοχής
 Διαταραχές μνήμης
 Αμνησία
 Γνωσιακή διαταραχή
 Ψυχική νόσος
 Επηρεασμένες ψυχοκινητικές ικανότητες
 Σπασμοί
 Διαταραχές συντονισμού
 Τρόμος
 Λήθαργος
 Υπαισθησία 
 Νυσταγμός
 Δυσγευσία
 Διαταραχή ισορροπίας
 Δυσαρθρία
 Τρόμος σκοπού
 Νάρκωση
 Θολή όραση
 Διπλωπία 
 Οπτικές διαταραχές
 Ίλιγγος
 Εμβοές
 Ωταλγία
 Δύσπνοια
 Επίσταξη
 Ρινική συμφόρρηση
 Ρινορραγία
 Έμετος
 Δυσκοιλιότητα
 Κοιλιακός πόνος
 Δυσπεψία
 Ξηροστομία
 Γαστρίτιδα
 Νεφρολιθίαση
 Συχνοουρία
 Δυσουρία
 Αλωπεκία
 Εξάνθημα
 Κνησμός
 Αρθραλγία
 Μυαλγία
 Μυϊκοί σπασμοί
 Μυϊκή αδυναμία
 Μυοσκελετικός πόνος
 Μειωμένη όρεξη
 Πυρεξία
 Ευερεθιστότητα
 Αδιαθεσία
 Υπερευαισθησία
 Βραδυφρενία 
 Αϋπνία
 Εκφραστικές διαταραχές γλώσσας
 Άγχος
 Νοητική σύγχυση
 Αποπροσανατολισμός
 Επιθετικότητα
 Αλλαγές διάθεσης
 Ανησυχία
 Θυμός
 Ανώμαλη συμπεριφορά
Σπάνια, η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης μπορεί να είναι αρκετά ισχυρή ώστε να προκαλέσει μεταβολική οξέωση κλινικής σημασίας.

Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει ενημερώσει τους συνταγογράφους ότι η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει οξεία μυωπία και γλαύκωμα δευτερογενούς κλεισίματος γωνίας σε ένα μικρό υποσύνολο ατόμων που λαμβάνουν τοπιραμάτη τακτικά. Τα συμπτώματα, τα οποία συνήθως ξεκινούν τον πρώτο μήνα χρήσης, περιλαμβάνουν θολή όραση και πόνο στα μάτια. Η διακοπή της τοπιραμάτης μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της οφθαλμικής βλάβης και μπορεί να αντιστρέψει τις διαταραχές όρασης.

Τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι, όπως και με πολλά άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η τοπιραμάτη ενέχει αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Αυτό μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τις γυναίκες που λαμβάνουν τοπιραμάτη για την πρόληψη των επιθέσεων ημικρανίας. Τον Μάρτιο του 2011, η FDA κοινοποίησε επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης  λαγόχειλου ή / και λυκοστόματος σε βρέφη που γέννησαν γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με το Topamac (τοπιραμάτη) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και το τοποθέτησε στην εγκυμοσύνη της κατηγορίας D.

Υπερβολική δόση 
Τα συμπτώματα οξείας και οξείας επί χρόνιας έκθεσης σε τοπιραμάτη κυμαίνονται από ασυμπτωματική έως επιληπτική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων. Στα παιδιά, η υπερδοσολογία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε παραισθήσεις.  Η τοπιραμάτη έχει θεωρηθεί ως η κύρια ουσία που οδήγησε σε θανατηφόρα υπερδοσολογία σε περιπτώσεις που περιπλέκονταν από την έκθεση σε πολλά φάρμακα. Τα πιο συνηθισμένα σημάδια υπερδοσολογίας είναι οι διασταλμένες κόρες, η υπνηλία, η ζάλη, η ψυχοκινητική διέγερση και οι μη φυσιολογικές, μη συντονισμένες κινήσεις του σώματος.

Αλληλεπιδράσεις 
Η τοπιραμάτη έχει πολλές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων. Μερικά από τα πιο συνηθισμένα αναφέρονται παρακάτω:

 Καθώς η τοπιραμάτη αναστέλλει την ανθρακική ανυδράση, η χρήση με άλλους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης (π.χ. ακεταζολαμίδη ) αυξάνει τον κίνδυνο πέτρας στα νεφρά. 
 Οι επαγωγείς ενζύμων (π.χ. καρβαμαζεπίνη ) μπορούν να αυξήσουν την αποβολή της τοπιραμάτης, ενδεχομένως απαιτώντας κλιμάκωση της δόσης της τοπιραμάτης. 
 Η τοπιραμάτη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.
 Η ίδια η τοπιραμάτη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C19 και επάγει το CYP3A4. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη έχει σημειωθεί μείωση στα επίπεδα οιστρογόνων και διγοξίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών από το στόμα (αντισυλληπτικά χάπια) και συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων ελέγχου των γεννήσεων. Ούτε η ενδομήτρια συσκευή (IUD) ούτε το Depo-Provera επηρεάζονται από την τοπιραμάτη. 
 Το αλκοόλ μπορεί να προκαλέσει αυξημένη καταστολή ή υπνηλία και να αυξήσει τον κίνδυνο επιληπτικής κρίσης.
 Καθώς η τοπιραμάτη μπορεί να οδηγήσει σε οξέωση, άλλες θεραπείες που το κάνουν επίσης ενδέχεται να επιδεινώσουν αυτό το αποτέλεσμα. 
 Ολιγοϋδρωσία και υπερθερμία αναφέρθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία για την τοπιραμάτη. Τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα (όπως το trospium) μπορούν να επιδεινώσουν αυτές τις διαταραχές.

Φαρμακολογία 
Χημικά, η τοπιραμάτη είναι μια τροποποιημένη με σουλφοναμίδη φρουκτόζη δι ακετονίδη - μια μάλλον ασυνήθιστη χημική δομή για ένα φαρμακευτικό προϊόν.

Η τοπιραμάτη απορροφάται γρήγορα μετά από από του στόματος χρήση. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου (70%) απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο. Το υπόλοιπο μεταβολίζεται εκτεταμένα με υδροξυλίωση, υδρόλυση και γλυκουρονιδίωση. Έξι μεταβολίτες έχουν αναγνωριστεί σε ανθρώπους, κανένας από τους οποίους δεν αποτελεί περισσότερο από 5% της χορηγηθείσας δόσης.

Έχουν προταθεί αρκετοί κυτταρικοί στόχοι που σχετίζονται με τη θεραπευτική δράση της τοπιραμάτης. Σε αυτά περιλαμβάνονται (1) τασεοελεγχόμενοι διαύλοι νατρίου, (2) κανάλια ασβεστίου ενεργοποιημένα από υψηλή τάση,  (3) υποδοχείς GABA-A. (4) ΑΜΡΑ / καϊνικοί υποδοχείς και (5) τα ισοένζυμα καρβονικής ανυδράσης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η τοπιραμάτη μπορεί να αλλάξει τη δραστηριότητα των στόχων της τροποποιώντας την κατάσταση φωσφορυλίωσης αντί για άμεση δράση. Η επίδραση στα κανάλια νατρίου μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία για την προστασία έναντι των σπασμών. Αν και η τοπιραμάτη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου που ενεργοποιούνται από υψηλή τάση, η σχέση με την κλινική δραστηριότητα είναι αβέβαιη. Οι επιδράσεις σε συγκεκριμένες ισομορφές του υποδοχέα GABA-A θα μπορούσαν επίσης να συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική δράση του φαρμάκου. Η τοπιραμάτη αναστέλλει επιλεκτικά κυτταροπλασματικές (τύπου II) και σχετιζόμενες με τη μεμβράνη μορφές καρβονικής ανυδράσης. Η δράση επί των ισοενζύμων της καρβονικής ανυδράσης μπορεί να συμβάλει στις παρενέργειες του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της τάσης του να προκαλεί μεταβολική οξέωση και πέτρες στα νεφρά από φωσφορικό ασβέστιο.

Η τοπιραμάτη αναστέλλει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από ηλεκτροπληξία και πεντυλενοτετραζόλη, καθώς και μερικές και δευτερεύουσες γενικευμένες τονωτικοκλωνικές κρίσεις στο μοντέλο ανάφλεξης, ευρήματα προγνωστικά για ένα ευρύ φάσμα δραστηριοτήτων κλινικά. Η δράση του στους πόρους μετάβασης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας έχει προταθεί ως μηχανισμός.

Ενώ πολλά αντισπασμωδικά έχουν συσχετιστεί με απόπτωση σε νεαρά ζώα, πειράματα σε ζώα διαπίστωσαν ότι η τοπιραμάτη είναι ένα από τα ελάχιστα αντισπασμωδικά [βλέπε: λεβετιρακετάμη, καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη] που δεν προκαλούν απόπτωση σε νεαρά ζώα σε δόσεις που απαιτούνται για την παραγωγή αντισπασμωδικού αποτελέσματος..

Παραπομπές 

Αντιεπιληπτικά
Αμερικανικές εφευρέσεις
Σουλφοναμίδες
Ετεροκυκλικοί αιθέρες