Ολανζαπίνη

Η ολανζαπίνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Zyprexa μεταξύ άλλων, είναι άτυπο αντιψυχωτικό που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και της διπολικής διαταραχής. Για τη σχιζοφρένεια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο για στην έναρξη της νόσου όσο και για τη μακροχρόνια συντήρηση.  Λαμβάνεται από το στόμα ή με ένεση σε μυ. 

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αύξηση βάρους, διαταραχές κίνησης, ζάλη, αίσθημα κόπωσης, δυσκοιλιότητα και ξηροστομία. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση με στάση, αλλεργικές αντιδράσεις, κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, υψηλό σάκχαρο στο αίμα, επιληπτικές κρίσεις, γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία και όψιμη δυσκινησία. Σε ηλικιωμένα άτομα με άνοια, η χρήση του αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου.  Η χρήση στο τελευταίο μέρος της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της κίνησης στο μωρό για κάποιο χρονικό διάστημα μετά τη γέννηση. Αν και ο τρόπος λειτουργίας του δεν είναι απολύτως σαφής, αποκλείει τους υποδοχείς της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης.  

Η ολανζαπίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1971 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1996. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 239η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική ουσία στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις

Σχιζοφρένεια 
Η ψυχιατρική αγωγή πρώτης γραμμής για τη σχιζοφρένεια είναι τα αντιψυχωσικά φάρμακα, και η ολανζαπίνη να είναι ένα τέτοιο φάρμακο. Η ολανζαπίνη φαίνεται να είναι αποτελεσματική στη μείωση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας, στη θεραπεία οξέων υποτροπών και στη θεραπεία κατά την έναρξη της σχιζοφρένειας. Ωστόσο, η χρησιμότητα της θεραπείας συντήρησης είναι δύσκολο να προσδιοριστεί, καθώς περισσότερα από τα μισά άτομα στις δοκιμές εγκατέλειψαν πριν από την ημερομηνία ολοκλήρωσης των έξι εβδομάδων. Η θεραπεία με ολανζαπίνη (όπως και με κλοζαπίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση βάρους και αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και χοληστερόλης σε σύγκριση με τα περισσότερα άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα δεύτερης γενιάς που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.  

Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Φροντίδας, η Βρετανική Ένωση Ψυχοφαρμακολογίας και η Παγκόσμια Ομοσπονδία Εταιρειών Βιολογικής Ψυχιατρικής υποδεικνύουν ότι υπάρχει μικρή διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των αντιψυχωσικών στην πρόληψη της υποτροπής και συνιστούν η επιλογή των αντιψυχωσικών να γίνει με βάση την προτίμηση ενός ατόμου και το προφίλ παρενεργειών του φαρμάκου. Η αμερικανική υπηρεσία για την έρευνα και την ποιότητα της υγειονομικής περίθαλψης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ολανζαπίνη δεν διαφέρει από την αλοπεριδόλη στη θεραπεία των θετικών συμπτωμάτων και γενικής ψυχοπαθολογίας ή στη συνολική αξιολόγηση της νόσου, αλλά ότι είναι ανώτερη για τη θεραπεία αρνητικών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Έχει μικρότερο κίνδυνο πρόκλησης διαταραχών κίνησης από τα τυπικά αντιψυχωσικά. 

Σε μια σύγκριση 15 αντιψυχωσικών φαρμάκων για τη σχιζοφρένεια το 2013, η ολανζαπίνη κατατάχθηκε τρίτη στην αποτελεσματικότητα. Ήταν 5% πιο αποτελεσματική από τη ρισπεριδόνη (4η), 24-27% πιο αποτελεσματική από την αλοπεριδόλη, την κουετιαπίνη και την αριπιπραζόλη και 33% λιγότερο αποτελεσματική από την κλοζαπίνη (1η). Μια ανασκόπηση του 2013 για το πρώτο επεισόδιο σχιζοφρένειας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ολανζαπίνη είναι ανώτερη από την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό διακοπής και τη βραχυπρόθεσμη μείωση των συμπτωμάτων, το ποσοστό απόκρισης, τα αρνητικά συμπτώματα, την κατάθλιψη, τη γνωστική λειτουργία, τη διακοπή λόγω κακής αποτελεσματικότητας και τη μακροπρόθεσμη υποτροπή, αλλά όχι στα θετικά συμπτώματα. Αντίθετα, τα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς έδειξαν υπεροχή έναντι των αντιψυχωσικών πρώτης γενιάς μόνο έναντι της διακοπής, των αρνητικών συμπτωμάτων (με πολύ μεγαλύτερη επίδραση στις μελέτες των φαρμακευτικών σε σχέση τις κυβερνητικές μελέτες) και τη γνωστική λειτουργία. Η ολανζαπίνη προκάλεσε λιγότερες εξωπυραμιδικές παρενέργειες και λιγότερη ακαθησία, αλλά προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση βάρους, αύξηση χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό σε σχέση την αλοπεριδόλη. Μια ανασκόπηση του 2012 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μεταξύ των 10 άτυπων αντιψυχωσικών, μόνο η κλοζαπίνη, η ολανζαπίνη και η ρισπεριδόνη ήταν καλύτερες από τα αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς. Μια συστηματική ανασκόπηση του Cochrane το 2010 διαπίστωσε ότι η ολανζαπίνη μπορεί να έχει μικρό πλεονέκτημα στην αποτελεσματικότητα έναντι της αριπιπραζόλης, της κουετιαπίνης, της ρισπεριδόνης και της ζιπρασιδόνης.  Δεν ανιχνεύθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα κατά τη σύγκριση της ολανζαπίνης με την αμισουλπρίδη και την κλοζαπίνη. 

Μια μετα-ανάλυση του 2014 9 δημοσιευμένων κλινικών με ελάχιστη διάρκεια 6 μήνες και διάμεση διάρκεια 52 εβδομάδων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ολανζαπίνη, η κουετιαπίνη και η ρισπεριδόνη είχαν καλύτερα αποτελέσματα στη γνωστική λειτουργία από την αμισουλπρίδη και την αλοπεριδόλη.

Διπολική διαταραχή 
Η ολανζαπίνη συνιστάται από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Αριστείας Φροντίδας ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της οξείας μανίας σε διπολική διαταραχή.  Άλλες συνιστώμενες θεραπείες πρώτης γραμμής είναι η αλοπεριδόλη, η κουετιαπίνη και η ρισπεριδόνη.  Συνιστάται σε συνδυασμό με φλουοξετίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην οξεία διπολική κατάθλιψη και ως θεραπεία δεύτερης γραμμής από μόνη της ως αγωγή συντήρησης. 

Μια μετα-ανάλυση του 2014 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ολανζαπίνη σε συνδυασμό με τη φλουοξετίνη ήταν η πιο αποτελεσματική από εννέα θεραπείες για διπολική κατάθλιψη που εξετάστηκαν στην ανάλυση.

Άλλες χρήσεις 
Τα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τη χρήση άτυπων αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένης της ολανζαπίνης, σε διατροφικές διαταραχές. 

Η ολανζαπίνη δεν έχει αξιολογηθεί για χρήση στη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, στη διαταραχή πανικού, στην παραληρητική παρασίτωση ή στην διαταραχή μετατραυματικού στρες. Η ολανζαπίνη το ίδιο αποτελεσματική με το λίθιο ή το βαλπροϊκό και ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για σύνδρομο Tourette και στο τραύλισμα. 

Η ολανζαπίνη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της υπερκινητικότητας, της επιθετικής συμπεριφοράς και των επαναλαμβανόμενων συμπεριφορών στον αυτισμό. 

Η ολανζαπίνη συνταγογραφείται συχνά εκτός ετικέτας για τη θεραπεία της αϋπνίας, συμπεριλαμβανομένης της δυσκολίας επέλευσης ύπνου και της παραμονής στον ύπνο. Η ημερήσια υπνηλία που παρατηρείται με την ολανζαπίνη είναι γενικά συγκρίσιμη με την κουετιαπίνη και τη λουρασιδόνη, και είναι συχνό παράπονο σε κλινικές δοκιμές. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπνηλία που οφείλεται στην ολανζαπίνη εξασθένησε την ικανότητα των ανθρώπων να ξυπνούν σταθερή ώρα κάθε μέρα. Φαίνεται ότι υπάρχουν κάποιες ενδείξεις αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία της αϋπνίας, αλλά χρειάζονται ακόμη μακροχρόνιες μελέτες (ειδικά για την ασφάλεια). 

Η ολανζαπίνη έχει προταθεί να χρησιμοποιηθεί σε αντιεμετικά σχήματα σε άτομα που λαμβάνουν χημειοθεραπεία και έχει υψηλό κίνδυνο για έμετο.

Συγκεκριμένοι πληθυσμοί

Εγκυμοσύνη και γαλουχία 
Η ολανζαπίνη σχετίζεται με την υψηλότερη έκθεση στον πλακούντα από οποιοδήποτε άτυπο αντιψυχωσικό. Παρ 'όλα αυτά, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι είναι ασφαλές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αν και τα στοιχεία δεν είναι αρκετά ισχυρά ώστε να υποστηρίξουν αυτό το συμπέρασμα με υψηλό βαθμό εμπιστοσύνης.  Η ολανζαπίνη σχετίζεται με αύξηση βάρους που σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες μπορεί να θέσει τους απογόνους των ασθενών που έλαβαν ολανζαπίνη σε αυξημένο κίνδυνο για αναπτυξιακές ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα (π.χ. δισχιδής ράχη ). Ο θηλασμός σε γυναίκες που λαμβάνουν ολανζαπίνη δεν συνιστάται εξαιτίας του γεγονότος ότι η ολανζαπίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και μια μελέτη διαπίστωσε ότι η έκθεση στο βρέφος (σε mg ανά κιλό σωματικού βάρους, δηλαδή) είναι περίπου 1,8% αυτής της μητέρας.

Ηλικιωμένοι 
Αναφέροντας αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, το 2004 η Επιτροπή Ασφάλειας Φαρμάκων (CSM) στο Ηνωμένο Βασίλειο εξέδωσε προειδοποίηση ότι η ολανζαπίνη και η ρισπεριδόνη, και τα δύο άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, δεν πρέπει να χορηγούνται σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Στις ΗΠΑ, η ολανζαπίνη συνοδεύεται από προειδοποίηση για αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με την άνοια. Ωστόσο, μια έρευνα του BBC τον Ιούνιο του 2008 διαπίστωσε ότι αυτή η συμβουλή αγνοήθηκε ευρέως από τους Βρετανούς γιατρούς. Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αύξηση βάρους με την ολανζαπίνη σε σύγκριση με την αριπιπραζόλη και τη ρισπεριδόνη.

Παρενέργειες 
Η κύρια παρενέργεια της ολανζαπίνης είναι η αύξηση βάρους, η οποία μπορεί να είναι μεγάλη σε ορισμένες περιπτώσεις και / ή να σχετίζεται με διαταραχή στο λιπιδαιμικό και γλυκαιμικό προφίλ στο αίμα. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της ανοχής 15 αντιψυχωσικών φαρμάκων (APD) διαπίστωσε ότι είχε την υψηλότερη τάση να προκαλεί αύξηση βάρους, με SMD 0,74 Οι εξωπυραμιδικές παρενέργειες, αν και δυνητικά σοβαρές, είναι σπάνιες στην ολανζαπίνη αλλά μπορεί να περιλαμβάνουν τρόμο και μυϊκή ακαμψία. 

Συνιστάται να μην χρησιμοποιείται με ενδομυϊκή ένεση σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυκαρδία, πρόσφατη καρδιοχειρουργική επέμβαση, σοβαρή υπόταση, σύνδρομο άρρωστου φλεβοκόμβου και ασταθή στηθάγχη. 

Αρκετές ομάδες ασθενών διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών από την ολανζαπίνη και τα αντιψυχωσικά γενικά. Η ολανζαπίνη μπορεί να παράγει υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Ομοίως, οι ηλικιωμένοι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο πτώσης και ατυχηματικού τραυματισμού. Οι νεαροί φαίνεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο δυστονικών αντιδράσεων, αν και αυτές είναι σχετικά σπάνια με την ολανζαπίνη. Τα περισσότερα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένης της ολανζαπίνης, μπορεί να διαταράξουν τα φυσικά θερμορυθμιστικά συστήματα του σώματος, με αποτέλεσμα να η έκθεση σε υψηλή θερμοκρασία, επίπονη άσκηση κτλ να καταστεί επικίνδυνη. 

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τις γαλακτόρροια, αμηνόρροια, γυναικομαστία και στυτική δυσλειτουργία (ανικανότητα).

Εγκεφαλική βλάβη 
Έχει αποδειχθεί ότι η ολανζαπίνη προκαλεί εγκεφαλική βλάβη μέσω της επιταχυνόμενης απώλειας της φαιάς ουσίας και του όγκου του εγκεφάλου. Η έκθεση στην ολανζαπίνη για μόλις 36 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την απώλεια πάχους του φλοιού ίσο με έως και τέσσερις φορές την απώλεια, κατά μέσο όρο, σε όλη τη διάρκεια ζωής ενός ατόμου που δεν έλαβε το φάρμακο. Παραδοσιακά, οι προοδευτικές αλλαγές στον όγκο του εγκεφάλου στη σχιζοφρένεια θεωρήθηκαν ότι οφείλονται κυρίως στην ασθένεια, αλλά πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι αυτό πιθανότατα οφείλεται στη χρήση αντιψυχωσικών. Ομοίως, μελέτες τόσο σε πιθήκους όσο και σε αρουραίους δείχνουν ότι όταν τα υγιή ζώα εκτίθενται σε αντιψυχωσικά, χάνουν κατά μέσο όρο 8-11% του όγκου του εγκεφάλου τους, ειδικά στον μετωπιαίο εγκεφαλικό φλοιό.

Παράδοξα αποτελέσματα 
Η ολανζαπίνη χρησιμοποιείται θεραπευτικά για τη θεραπεία σοβαρών ψυχικών παθήσεων. Περιστασιακά, μπορεί να έχει το αντίθετο αποτέλεσμα και να προκαλέσει σοβαρές παράδοξες αντιδράσεις σε μια μικρή υποομάδα ανθρώπων, προκαλώντας ασυνήθιστες αλλαγές στην προσωπικότητα, τις σκέψεις ή τη συμπεριφορά, ψευδαισθήσεις και υπερβολικές σκέψεις για αυτοκτονία.

Φαρμακοεπαγώμενο OCD 
Πολλοί διαφορετικοί τύποι φαρμάκων μπορούν να δημιουργήσουν / προκαλέσουν καθαρό ιδεοψυχαναγκαστική συμπεριφορά (OCD) σε ασθενείς που δεν είχαν ποτέ συμπτώματα στο παρελθόν. Ένα νέο κεφάλαιο σχετικά με το OCD στο DSM-5 (2013) περιλαμβάνει συγκεκριμένα το OCD που προκαλείται από φάρμακα. 

Τα άτυπα αντιψυχωσικά (δεύτερης γενιάς αντιψυχωσικά), όπως η ολανζαπίνη (Zyprexa), έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν de-novo OCD σε ασθενείς.

Μεταβολικές επιδράσεις 
Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων απαιτεί από όλα τα άτυπα αντιψυχωσικά να περιλαμβάνουν μια προειδοποίηση σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης υπεργλυκαιμίας και διαβήτη, τα οποία σχετίζονται και τα δύο με το μεταβολικό σύνδρομο. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να σχετίζονται με την ικανότητα των φαρμάκων να προκαλούν αύξηση βάρους, αν και υπάρχουν ορισμένες αναφορές μεταβολικών αλλαγών ελλείψει αύξησης βάρους. Μελέτες έχουν δείξει ότι η ολανζαπίνη ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο πρόκλησης και επιδείνωσης του διαβήτη από έναν άλλο συνήθως συνταγογραφούμενο άτυπο αντιψυχωσικό, τη ρισπεριδόνη. Από όλα τα άτυπα αντιψυχωσικά, η ολανζαπίνη είναι ένα από τα πιο πιθανά να προκαλέσει αύξηση βάρους με βάση διάφορες μετρήσεις. Η επίδραση εξαρτάται από τη δόση στους ανθρώπους και σε ζωικά μοντέλα μεταβολικών παρενεργειών που προκαλούνται από ολανζαπίνη. Υπάρχουν ορισμένες αναφορές περιστατικών διαβητικής κετοξέωσης που προκλήθηκε από ολανζαπίνη Η ολανζαπίνη μπορεί να μειώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αν και μια μελέτη 3 εβδομάδων φαίνεται να το αντικρούει. Μπορεί επίσης να αυξήσει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.  

Παρά την αύξηση βάρους, μια μεγάλη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη του Εθνικού Ινστιτούτου Ψυχικής Υγείας διαπίστωσε ότι η ολανζαπίνη ήταν καλύτερη στον έλεγχο των συμπτωμάτων, επειδή οι ασθενείς ήταν πιο πιθανό να παραμείνουν στην ολανζαπίνη από τα άλλα φάρμακα. Μια μικρή, ανοιχτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη υποδηλώνει ότι η λήψη ολανζαπίνης από του στόματος με διαλυόμενα δισκία μπορεί να προκαλέσει μικρότερη αύξηση βάρους, αλλά αυτό δεν τεκμηριώθηκε σε πειραματικό περιβάλλον.

Σύνδρομο παραληρήματος / καταστολής μετά την ένεση 
Το σύνδρομο παραληρήματος / καταστολής μετά την ένεση (PDSS) είναι ένα σπάνιο σύνδρομο που είναι ειδικό για την μακράς δράσης ενέσιμη σύνθεση της ολανζαπίνης, της παμοϊκής ολανζαπίνης. Η συχνότητα εμφάνισης PDSS με παμοϊκή ολανζαπίνη εκτιμάται ότι είναι 0,07% των χορηγήσεων και είναι μοναδική μεταξύ άλλων αντιψυχωσικών δεύτερης γενιάς, μακράς δράσης (π.χ. παλμιτική παλιπεριδόνη), τα οποία δεν φαίνεται να σχετίζονται με αυτό τον κίνδυνο.  Το PDSS χαρακτηρίζεται από συμπτώματα παραληρήματος (π.χ. σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία και μη συντονισμένες κινήσεις ) και καταστολή.  Αν και δεν παρουσιάζουν όλα τα άτομα με PDSS παραλήρημα και καταστολή, τα περισσότερα από αυτά (83%) θα παρουσιάσουν.  Αν και λιγότερο συγκεκριμένη για το PDSS, η πλειονότητα των περιπτώσεων (67%) περιλάμβανε αίσθημα γενικής δυσφορίας.  Πιστεύεται ότι το PDSS μπορεί να προκύψει λόγω τυχαίας ένεσης και απορρόφησης της παμοϊκής ολανζαπίνης στην κυκλοφορία του αίματος, όπου μπορεί να δράσει πιο γρήγορα, σε αντίθεση με την αργή κατανομή της από τον μυϊκό ιστό.  Χρησιμοποιώντας την κατάλληλη, ενδομυϊκή τεχνική ένεσης για την παμοϊκή ολανζαπίνη βοηθά στη μείωση του κινδύνου PDSS, αν και δεν εξαλείφει πλήρως τον κίνδυνο.  Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο ο FDA συμβουλεύει ότι τα άτομα που λαμβάνουν ενέσιμη παμοϊκή ολανζαπίνη πρέπει να παρακολουθούνται για 3 ώρες μετά τη χορήγηση, σε περίπτωση που εμφανιστεί PDSS.

Διακοπή 
Το Εθνικό Βρετανικό Συνταγολόγιο συνιστά σταδιακή απόσυρση κατά τη διακοπή των αντιψυχωσικών για να αποφευχθεί το σύνδρομο οξείας απόσυρσης ή ταχεία υποτροπή. Τα συμπτώματα στέρησης συνήθως περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και απώλεια όρεξης. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ανησυχία, αυξημένη εφίδρωση και προβλήματα ύπνου.  Λιγότερο συχνά μπορεί να υπάρχει αίσθηση περιστροφής του χώρου, μούδιασμα ή μυϊκοί πόνοι.  Τα συμπτώματα γενικά υποχωρούν μετά από μικρό χρονικό διάστημα.  

Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η διακοπή των αντιψυχωσικών μπορεί να οδηγήσει σε ψύχωση. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επανεμφάνιση της πάθησης που αντιμετωπίζεται. Σπάνια μπορεί να εμφανιστεί όψιμη δυσκινησία όταν σταματήσει το φάρμακο.

Υπερβολική δόση 
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση, δυσαρθρία, μειωμένη συνείδηση και κώμα. Έχει αναφερθεί θάνατος μετά από οξεία υπερδοσολογία 450 mg, αλλά και επιβίωση μετά από οξεία υπερδοσολογία 2000 mg. Γενικά, θάνατοι έχουν συμβεί με συγκεντρώσεις ολανζαπίνης στο πλάσμα μεγαλύτερες από 1000 ng / mL μετά θάνατο, και έχουν καταγραφεί συγκεντρώσεις έως 5200 ng / mL (αν και αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει σύγχυση από νεκρό ιστό, ο οποίος μπορεί να απελευθερώσει ολανζαπίνη στο αίμα μετά το θάνατο) Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία ολανζαπίνης, και ακόμη και γιατροί συνιστάται να καλέσουν ένα πιστοποιημένο κέντρο ελέγχου δηλητηριάσεων για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία μιας τέτοιας περίπτωσης.  Η ολανζαπίνη θεωρείται μέτρια τοξική σε υπερβολική δόση, πιο τοξική από την κουετιαπίνη, την αριπιπραζόλη και τα SSRI και λιγότερο τοξική από τα  τρικυκλικά αντικαταθληπτικά.

Αλληλεπιδράσεις 
Φάρμακα ή παράγοντες που αυξάνουν τη δραστικότητα του ενζύμου CYP1A2, ιδίως του καπνού, μπορεί να αυξήσουν σημαντικά την ηπατική κάθαρση της ολανζαπίνης. Αντίθετα, φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση του CYP1A2 (για παραδείγματα: σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη ) μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της ολανζαπίνης. Η καρβαμαζεπίνη, ένας γνωστός επαγωγέας ενζύμων, μείωσε το ποσοστό συγκέντρωσης / δόσης της ολανζαπίνης κατά 33% σε σύγκριση με την σκέτη ολανζαπίνη. Ένας άλλος επαγωγέας ενζύμων, η ριτοναβίρη, έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει την έκθεση του σώματος στην ολανζαπίνη, λόγω της επαγωγής των ενζύμων CYP1A2 και της 5'-διφωσφο-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης της ουριδίνης (UGT).  Η προβενεσίδη αυξάνει τη συνολική έκθεση και τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος ( Cmax ) της ολανζαπίνης.  Αν και ο μεταβολισμός της ολανζαπίνης περιλαμβάνει τη δευτερεύουσα μεταβολική οδό του CYP2D6, η παρουσία του αναστολέα CYP2D6 φλουοξετίνη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ολανζαπίνης.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η ολανζαπίνη έχει υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονονίνης 5-ΗΤ<sub id="mwA6g">2Α</sub> από τους υποδοχείς ντοπαμίνης D<sub id="mwA6o">2</sub>, η οποία είναι μία κοινή ιδιότητα των περισσότερων άτυπων αντιψυχωτικών, εκτός από τα αντιψυχωσικά βενζαμίδης όπως αμισουλπρίδη καθώς και μη-βενζαμίδια όπως η αριπιπραζόλη. 

Η ολανζαπίνη είχε την υψηλότερη συγγένεια οποιουδήποτε αντιψυχωσικού δεύτερης γενιάς έναντι της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης σε μία in vitro μελέτη. Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη μεταφέρει μυριάδες φάρμακα σε πολλές διαφορετικές βιολογικές μεμβράνες (βρίσκονται σε πολλά συστήματα του σώματος) συμπεριλαμβανομένου του φραγμού αίματος-εγκεφάλου (μια ημι-διαπερατή μεμβράνη που φιλτράρει τα περιεχόμενα του αίματος πριν φτάσουν στον εγκέφαλο). Η αναστολή της P-GP θα μπορούσε να σημαίνει ότι λιγότερη έκθεση στον εγκέφαλο στην ολανζαπίνη προκύπτει από αυτήν την αλληλεπίδραση με την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη. Μια σχετικά μεγάλη ποσότητα συνηθισμένων τροφών και φαρμάκων συχνά αναστέλλουν τη P-GP και είναι αρκετά κοινό για τα φαρμακευτικά προϊόντα να είναι είτε υποστρώματα της P-GP είτε να αναστέλλουν τη δράση του. Τόσο τα υποστρώματα όσο και οι αναστολείς της P-GP αυξάνουν αποτελεσματικά τη διαπερατότητα του φραγμού του εγκεφάλου αίματος σε υποστρώματα P-GP και στη συνέχεια αυξάνουν την κεντρική δραστηριότητα του υποστρώματος μειώνοντας ταυτόχρονα τις τοπικές επιδράσεις στην οδό του γαστρεντερικού συστήματος. Η διαμεσολάβηση της ολανζαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα από την P-GP σημαίνει ότι οποιαδήποτε άλλη ουσία ή φάρμακο που αλληλεπιδρά με τη P-GP αυξάνει τον κίνδυνο για τοξικές συσσωρεύσεις τόσο της ολανζαπίνης όσο και του άλλου φαρμάκου. 

Η ολανζαπίνη είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα Μ3, γεγονός που μπορεί να αποτελούν τη βάση διαβητογόνους παρενέργειές της. Επιπλέον, η ολανζαπίνη εμφανίζει επίσης μία σχετικά χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-ΗΤ 1, GABA Α, βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς και θέσεις δέσμευσης βενζοδιαζεπίνης. 

Ο τρόπος δράσης της αντιψυχωσικής δραστηριότητας της ολανζαπίνης είναι άγνωστος. Μπορεί να περιλαμβάνει ανταγωνισμό των υποδοχέων ντοπαμίνης και σεροτονίνης. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων της ντοπαμίνης σχετίζεται με εξωπυραμιδικές επιδράσεις όπως η όψιμη δυσκινησία (ΟΔ) και με θεραπευτικά αποτελέσματα. Ο ανταγωνισμός των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης σχετίζεται με αντιχολινεργικές παρενέργειες όπως ξηροστομία και δυσκοιλιότητα και επιπλέον μπορεί να καταστείλει ή να μειώνει την εμφάνιση εξωπυραμιδικών επιδράσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο δεν προσφέρει προστασία έναντι της ανάπτυξης όψιμης δυσκινησίας. Από κοινού με άλλα δεύτερης γενιάς (άτυπα) αντιψυχωσικά, η ολανζαπίνη ενέχει σχετικά χαμηλό κίνδυνο εξωπυραμιδικών παρενεργειών συμπεριλαμβανομένης της ΟΔ, λόγω της υψηλότερης συγγένειας του για τον υποδοχέα 5ΗΤ2Α έναντι του υποδοχέα D2. 

Η ανταγωνιστική δράση στους υποδοχείς H1 ισταμίνης προκαλεί υπνηλία και μπορεί να προκαλέσει αύξηση του σωματικού βάρους, αν και η ανταγωνιστική δράση κατά των υποδοχέων σεροτονίνης 5-ΗΤ 2C και ντοπαμίνης D2 έχουν επίσης συσχετιστεί με αύξηση βάρους και τη διέγερση της όρεξης.

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός 
Η ολανζαπίνη μεταβολίζεται από το σύστημα κυτοχρώματος P450 (CYP). κυρίως από το ισοένζυμο 1A2 (CYP1A2) και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2D6. Με αυτούς τους μηχανισμούς, περισσότερο από το 40% της δια του στόματος δόσης, κατά μέσο όρο, απομακρύνεται από την ηπατική δράση πρώτης διέλευσης. Η κάθαρση της ολανζαπίνης φαίνεται να ποικίλλει ανάλογα με το φύλο, με τις γυναίκες να έχουν περίπου 25% χαμηλότερη κάθαρση από τους άνδρες. Η κάθαρση της ολανζαπίνης ποικίλλει επίσης ανάλογα με τη φυλή, με αυτοπροσδιοριζόμενους ως Αφροαμερικανούς ή Μαύρους να έχουν κάθαρση της ολανζαπίνης 26% υψηλότερη.  Δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στην κάθαρση μεταξύ ατόμων που αναγνωρίζονται ως Καυκάσιοι, Κινέζοι ή Ιάπωνες. Η τακτική, φαρμακοκινητική παρακολούθηση των επιπέδων της ολανζαπίνης στο πλάσμα είναι γενικά αδικαιολόγητη, αν και ασυνήθιστες περιστάσεις (π.χ. η παρουσία αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου) ή η επιθυμία να προσδιοριστεί εάν ένας ασθενής παίρνει το φάρμακό του ή όχι μπορεί να ωθήσουν στη χρήση του.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι 

Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Αντιψυχωσικά
Αρωματικές ιμίνες
Αρωματικές αμίνες
Πιπεραζίνες
Αντιισταμινικά