Αριπιπραζόλη

Η αριπιπραζόλη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Abilify μεταξύ άλλων, είναι άτυπο αντιψυχωτικό. Χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία της σχιζοφρένειας και της διπολικής διαταραχής.  Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν ως συμπληρωματική αγωγή σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, διαταραχές τικ και ευερεθιστότητα που σχετίζονται με τον αυτισμό. Λαμβάνεται από το στόμα με ή ένεση σε μυ.  Μια ανασκόπηση της Cochrane βρήκε μόνο χαμηλής ποιότητας στοιχεία αποτελεσματικότητας στη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Επιπλέον, δεδομένου ότι πολλοί άνθρωποι εγκατέλειψαν τις μελέτες πριν από την ολοκλήρωσή τους, η ισχύς των συμπερασμάτων ήταν χαμηλή.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν έμετο, δυσκοιλιότητα, υπνηλία, ζάλη, αύξηση βάρους και διαταραχές της κίνησης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, όψιμη δυσκινησία και αναφυλαξία.  Δεν συνιστάται σε ηλικιωμένα άτομα με ψύχωση που σχετίζεται με την άνοια λόγω αυξημένου κινδύνου θανάτου.  Κατά την εγκυμοσύνη, υπάρχουν ενδείξεις πιθανής βλάβης στο μωρό. Δεν συνιστάται σε γυναίκες που θηλάζουν.  Δεν έχει μελετηθεί πολύ καλά σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών.  Ο ακριβής τρόπος δράσης δεν είναι απολύτως σαφής, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει επιδράσεις στη ντοπαμίνη και τη σεροτονίνη. 

Η αριπιπραζόλη ανακαλύφθηκε το 1988 από επιστήμονες της ιαπωνικής εταιρείας Otsuka Pharmaceutical. Εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2002. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 112ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η αριπιπραζόλη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας ή της διπολικής διαταραχής.

Σχιζοφρένεια 
Οι οδηγίες του NICE του 2016 για τη θεραπεία της ψύχωσης και της σχιζοφρένειας σε παιδιά και νέους συστήνουν την αριπιπραζόλη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά τη ρισπεριδόνη για άτομα ηλικίας μεταξύ 15 και 17 που έχουν οξεία επιδείνωση ή επανεμφάνιση ψύχωσης ή σχιζοφρένειας. Μια ανασκόπηση του NICE του 2014 σχετικά με την ενέσιμη σύνθεση του φαρμάκου διαπίστωσε ότι μπορεί να έχει ρόλο στη θεραπεία ως εναλλακτική λύση σε σχέση με άλλα ενέσιμα σκευάσματα δεύτερης γενιάς αντιψυχωσικών για άτομα που έχουν πρόβλημα να παίρνουν φάρμακα σύμφωνα με τις οδηγίες ή που το προτιμούν.

Μια ανασκόπηση της Cochrane του 2014 που συνέκρινε την αριπιπραζόλη και άλλα άτυπα αντιψυχωσικά βρήκε ότι είναι δύσκολο να προσδιοριστούν οι διαφορές καθώς η ποιότητα των δεδομένων είναι κακή. Μια ανασκόπηση του Cochrane του 2011 που συγκρίνει την αριπιπραζόλη με το εικονικό φάρμακο κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα υψηλά ποσοστά εγκατάλειψης σε κλινικές δοκιμές και η έλλειψη τελικών δεδομένων σχετικά με τη γενική λειτουργικότητα, τη συμπεριφορά, τη θνησιμότητα, τα οικονομικά αποτελέσματα ή τη γνωστική λειτουργία καθιστούν δύσκολο να συμπεράνουμε οριστικά ότι η αριπιπραζόλη είναι χρήσιμη για την πρόληψη υποτροπής. Μια ανασκόπηση Cochrane βρήκε μόνο χαμηλής ποιότητας στοιχεία αποτελεσματικότητας στη θεραπεία της σχιζοφρένειας.  Κατά συνέπεια, μέρος της μεθοδολογίας του σχετικά με την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βασίζεται σε ποσότητα ειδικευμένων μελετών.

Μια ανασκόπηση του 2013 διαπίστωσε ότι βρίσκεται στη μέση των 15 αντιψυχωσικών όσον αφορά αποτελεσματικότητα, περίπου εξίσου αποτελεσματική με την αλοπεριδόλη και την κουετιαπίνη και ελαφρώς πιο αποτελεσματική από τη ζιπρασιδόνη, τη χλωροπρομαζίνη και την ασεναπίνη, με καλύτερη ανοχή σε σύγκριση με τα άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα (4η καλύτερη για την αύξηση βάρους, 5η καλύτερο σχετικά με την εξωπυραμιδικά συμπτώματα, το καλύτερο για αύξηση της προλακτίνης, 2ο καλύτερο για παράταση QTc και 5ο καλύτερο για καταστολή). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι για οξεία ψυχωτικά επεισόδια η αριπιπραζόλη έχει οφέλη σε ορισμένες πτυχές της πάθησης.

Διπολική διαταραχή 
Η αριπιπραζόλη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία οξέων μανιακών επεισοδίων διπολικής διαταραχής σε ενήλικες, παιδιά και εφήβους. Χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης, είναι χρήσιμο για την πρόληψη των μανιακών επεισοδίων, αλλά δεν είναι χρήσιμο για τη διπολική κατάθλιψη. Έτσι, χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με έναν πρόσθετο σταθεροποιητή διάθεσης. Ωστόσο, η συγχορήγηση με σταθεροποιητή διάθεσης αυξάνει τον κίνδυνο εξωπυραμιδικών παρενεργειών.

Σημαντική κατάθλιψη 
Η αριπιπραζόλη είναι μια αποτελεσματική πρόσθετη θεραπεία για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Ωστόσο, έχει περισσότερες και συχνότερες παρενέργειες όπως αύξηση βάρους και διαταραχές κίνησης. Το συνολικό όφελος είναι μικρό έως μέτριο και η χρήση του φαίνεται ότι δεν βελτιώνει την ποιότητα ζωής ούτε λειτουργεί.  Η αριπιπραζόλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με ορισμένα αντικαταθλιπτικά, ιδιαίτερα με τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). Υπάρχουν αλληλεπιδράσεις με τη φλουοξετίνη και τη παροξετίνη και λιγότερες αλληλεπιδράσεις με τις σερτραλίνη, εσσιταλοπράμη, σιταλοπράμη και φλουβοξαμίνη, οι οποίες αναστέλλουν το CYP2D6, για το οποίο η αριπιπραζόλη είναι υπόστρωμα. Οι αναστολείς του CYP2D6 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της αριπιπραζόλης σε 2-3 φορές το φυσιολογικό τους επίπεδο.

Αυτισμός 
Βραχυπρόθεσμα δεδομένα (8 εβδομάδες) δείχνουν μειωμένη ευερεθιστότητα, υπερκινητικότητα, ακατάλληλη ομιλία και στερεότυπο, αλλά καμία αλλαγή στις ληθαργικές συμπεριφορές. Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν αύξηση βάρους, υπνηλία, σιελόρροια και τρόμο.  Προτείνεται ότι τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου, για να αξιολογηθεί εάν αυτή η επιλογή θεραπείας εξακολουθεί να είναι αποτελεσματική μετά από μακροχρόνια χρήση και να σημειωθεί εάν οι παρενέργειες επιδεινώνονται. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου στα παιδιά για μακροχρόνια χρήση.

Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή 
Μια συστηματική ανασκόπηση του 2014 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η πρόσθετη θεραπεία με χαμηλή δόση αριπιπραζόλης είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή που δεν βελτιώνεται μόνο με SSRIs. Το συμπέρασμα βασίστηκε στα αποτελέσματα δύο σχετικά μικρών, βραχυπρόθεσμων δοκιμών, καθεμία από τις οποίες έδειξε βελτιώσεις στα συμπτώματα. Η ρισπεριδόνη (ένα άλλο αντιψυχωσικό δεύτερης γενιάς) φαίνεται να είναι ανώτερη από την αριπιπραζόλη για αυτήν την ένδειξη και συνιστάται από τις οδηγίες της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας του 2007, αν και η αριπιπραζόλη συνιστάται διστακτικά από μια ανασκόπηση του 2017.

Παρενέργειες 
Σε ενήλικες, παρενέργειες με συχνότητα άνω του 10% περιλαμβάνουν αύξηση βάρους, κεφαλαλγία, ακαθισία, αϋπνία και γαστρεντερικές επιδράσεις όπως ναυτία και δυσκοιλιότητα και ζάλη. Οι παρενέργειες στα παιδιά είναι παρόμοιες και περιλαμβάνουν υπνηλία, αυξημένη όρεξη και βουλωμένη μύτη. 

Μπορεί να εμφανιστεί ανεξέλεγκτη κίνηση όπως ανησυχία, τρόμος και μυϊκή δυσκαμψία.

Διακοπή 
Το Βρετανικό Εθνικό Συνταγολόγιο συνιστά σταδιακή απόσυρση κατά τη διακοπή των αντιψυχωσικών για να αποφευχθεί το σύνδρομο οξείας απόσυρσης ή ταχεία υποτροπή. Τα συμπτώματα στέρησης συνήθως περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και απώλεια όρεξης. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ανησυχία, αυξημένη εφίδρωση και προβλήματα ύπνου. Λιγότερο συχνά μπορεί να υπάρχει αίσθηση περιστροφής, μούδιασμα ή μυϊκούς πόνους.  Τα συμπτώματα γενικά υποχωρούν μετά από ένα μικρό χρονικό διάστημα. 

Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η διακοπή των αντιψυχωσικών μπορεί να οδηγήσει σε ψύχωση. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επανεμφάνιση της πάθησης που αντιμετωπίζεται. Σπάνια, μπορεί να εμφανιστεί όψιμη δυσκινησία όταν σταματήσει το φάρμακο.

Υπερβολική δόση 
Τα παιδιά ή οι ενήλικες που έλαβαν αυξημένες δόσεις συνήθως εκδήλωσαν κατάθλιψη του κεντρικού νευρικού συστήματος, από ήπια καταστολή έως κώμα. Οι συγκεντρώσεις της αριπιπραζόλης στον ορό και της δεϋδροαριπιπραζόλης σε αυτούς τους ανθρώπους αυξήθηκαν έως και 3-4 φορές σε σχέση με τα φυσιολογικά θεραπευτικά επίπεδα. Όσον αφορά το 2008 δεν έχουν καταγραφεί θάνατοι.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Ο μηχανισμός δράσης της αριπιπραζόλης είναι διαφορετικός από εκείνον των άλλων άτυπων αντιψυχωσικών εγκεκριμένων από την FDA (π.χ. κλοζαπίνη, ολανζαπίνη, κουετιαπίνη, ζιπρασιδόνη και ρισπεριδόνη). Δείχνει διαφορική εμπλοκή στο υποδοχέα της ντοπαμίνης (D2). Φαίνεται να έχει κυρίως ανταγωνιστή δραστηριότητα στους μετασυναπτικούς υποδοχείς D2 και τη δραστηριότητα μερικού αγωνιστή σε προσυναπτικούς υποδοχείς D2, D 3, και μερικώς D4) και είναι μερικός ενεργοποιητής σεροτονίνης (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT6 και 5-HT 7). Επίσης δείχνει μικρότερη και πιθανόν ασήμαντη επίδραση επί της ισταμίνης (H1), επινεφρίνη/νορεπινεφρίνης (α), και άλλων υποδοχέων ντοπαμίνης (D4), καθώς και στον μεταφορέα σεροτονίνης.   Η αριπιπραζόλη δρα τροποποιώντας την υπερδραστηριότητα της νευρομεταφοράς της ντοπαμίνης, η οποία θεωρείται ότι μετριάζει τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας.

Φαρμακοκινητική 
Η αριπιπραζόλη εμφανίζει γραμμική κινητική και έχει χρόνο ημιζωής περίπου 75 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται σε περίπου 14 μέρες. Το Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) επιτυγχάνεται 3-5 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων από το στόμα είναι περίπου 90% και το φάρμακο υφίσταται εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό (αφυδρογόνωση, υδροξυλίωση και Ν-αλκυλίωση), κυρίως από τα ένζυμα CYP2D6 και CYP3A4. Ο μόνος γνωστός ενεργός μεταβολίτης του είναι η δεϋδρο-αριπιπραζόλη, η οποία συνήθως συσσωρεύεται στο 40% περίπου της συγκέντρωσης της αριπιπραζόλης. Το παρεντερικό φάρμακο απεκκρίνεται μόνο σε ίχνη και οι μεταβολίτες του, δραστικοί ή όχι, απεκκρίνονται μέσω περιττωμάτων και ούρων. Όταν χορηγείται καθημερινά, οι συγκεντρώσεις της αριπιπραζόλης στον εγκέφαλο αυξάνονται για περίοδο 10-14 ημέρες, πριν σταθεροποιηθούν.

Παραπομπές 

Αντικαταθλιπτικά
Αντιψυχωσικά
Πιπεραζίνες
Χλωροαρένια
Κινολίνες
Κετόνες
Φαινυλαιθέρες
Αντιισταμινικά