Applying Systems Biology and Multi-layered Profiling Towards a Comprehensive Understanding of Cell Aging

Field: Biochemistry, Genetics and Molecular Biology (Life Sciences)

La senescence cellulaire (SC) qui correspond a un destin cellulaire est caracterisee par un arret stable de son cycle dont les cellules presentent un dysfonctionnement. La SC joue un role complexe dans la physiologie et la physio-pathologie. Les cellules senescentes sont extremement impliquees dans la suppression de tumeurs, le developpement embryonnaire et la cicatrisation des plaies, mais aussi dans de nombreuses pathologies liees a l’âge, y compris, paradoxalement, dans le developpement de tumeurs. Mon travail de these represente une analyse exhaustive, en temps differe, des differentes couches de l’epigenome, du transcriptome et du metabolome des cellules qui entrent en SC. Il est divise en trois sous-projets.Tout d’abord, j’ai etudie la dynamique de la liaison des facteurs de transcription(FT) aux activateurs dans la senescence induite par oncogene (SIO). Les facteurs de transcription s’organisent en un reseau hierarchise, les ”pioneers” faconnant le paysage des activateurs en recrutant des ”settlers” et des ”migrants” pour affiner la regulation de l’expression des genes. Plus precisement, j’ai decouvert que les membres de la famille des AP1 precedent la majorite des autres FT, amorcant la chromatine afin d’initier et coordonner la reponse transcriptionnelle de la SC.Ensuite, j’ai effectue une analyse approfondie des changements metaboliques associes a la SC, en integrant les resultats de fibroblastes qui entrent en senescence replicative, induite par oncogenes et par dommages a l’ADN, en parallele d’une caracterisation de la SIO dans les myoblastes primaires. J’ai identifie plusieurs metabolites qui s’accumulent ou diminuent dans les cellules senescentes. Ceux-ci sont associes a des modifications post-traductionnelles, a la synthese des proteines, ala biosynthese et a l’oxydation des lipides, ainsi qu’a la production d’energie. En particulier, l’alpha-cetoglutarate (aKG) et l’uridine diphosphate N-acetylglucosamine(UDP-GlcNAc) agissent comme des substrats pour les modificateurs de la chroma-tine, ce qui suggere un implication dans la regulation des genes.Troisiemement, j’ai defini un modele mathematique decrivant l’evolution tran-scriptionnelle des cellules entrant en SIO. J’ai genere ce modele en me servant de l’algorithme Sparse Identification of Nonlinear Dynamics (SINDy) dans unenvironnement de calcul haute performance. J’ai valide le modele avec des donnees de transcriptomiques provenant des experiences d’inhibition de JUN et RELA. Lorsde l’inhibition de JUN, un membre de la famille des AP1, la simulation du modele s’est davantage rapprochee de la senescence cellulaire que de RELA. Ce qui suggere que le rang des FT dans la hierarchie de la liaison a la chromatine pourrait etre determinee par la previsibilite de sa reponse transcriptionnelle.Dans son ensemble, mon analyse integrative permet une meilleure comprehension de la SC et possede le potentiel de reveler des vulnerabilites jusqu’alors inconnues des cellules senescentes et qui pourraient etre utilisees en vue de traiter le cancer et les maladies liees a l’âge, favorisant ainsi une plus longue et meilleure qualite de vie.