Synthesis and biological activities of aminoquinones, quinolines and their ruthenium(II) complexes

Field: Pharmacology, Toxicology and Pharmaceutics (Life Sciences)

As aminoquinonas sao uma classe importante de compostos naturais e sinteticos com uma ampla variedade de funcoes biologicas. Apesar de varios estudos abordem a atividade farmacologica, apenas alguns estudos sobreestes compostos exibindo atividade agroquimica foram relatados ate o momento. Neste contexto, este projeto abordara a sintese de uma classe de aminoquinonas chamadas abenquinas. Alem disso, uma investigacao sobre as atividades agroquimicas e citotoxicas desta classe de compostos e relatada. Adicionalmente, este trabalho apresenta uma exploracao da sintese e atividades biologicas de complexos de rutenio. Os metais tem sido utilizados para fins medicinais por decadas; entre eles, compostos de rutenio. Ha um crescente interesse no uso deste ultimo por causa de suas atividades biologicas. Consequentemente, compostos orgânicos tais como aminoquinonas ou quinolinas, com actividades biologicas conhecidas, sao utilizados como ligandos do tipo N, O para formar complexos estaveis com rutenio. A este respeito, descreve-se a sintese de complexos de rutenio contendo esta classe de ligantes, bem como a avaliacao da propriedade citotoxica ou antimicrobiana. Assim, esta tese e dividida em cinco capitulos. No primeiro capitulo, e descrita a primeira sintese total de abenquinas A, B2, C e D. As abequinas foram alcancadas em tres etapas, com rendimentos globais de 41-61%. Os passos chave da sintese incluem (i) acilacao da anilina, (ii) desmetoxilacao oxidativa e (iii) adicao oxidativa do aminoacido. Usando a mesma metodologia descrita acima, no capitulo dois a sintese de novos analogos das abenquinas e entao discutida, substituindo o acetila por um grupo benzoila no nucleo quinona e alterando a porcao aminoacido com diferentes grupos amina resulta em 11 analogos com rendimentos entre 45-85%. Os dois analogos mais eficazes transportando etilpirrolidinila e etilpirimidinila com um grupo acetilo (2.1, 2.2) ou um grupo benzoila (2.11, 2.12). Eles inibiram a proliferacao de todas as cinco especies de cianobacterias testadas, com valores de IC50 variando entre 0,3 e 3,0 µM. Alem disso, os analogos 2.1, 2.2, 2.11 e 2.12, foram os mais potentes contra todas as linhas celulares de câncer humano e exibiram EC50 entre um intervalo de 0,6 a 3,4 µM. Outras series de analogos das abenquinas foram xi preparadas alterando o grupo aminoacido na abenquina com benzilaminas e o grupo acetila com diferentes grupos acila. Isso resultou em 14 novos analogos em 68-95% de rendimento como descrito no capitulo 3. Alguns analogos 3.2, 3.3, 3.6 e 3.7 apresentaram alta efetividade inibitoria (IC50 = 0,1-0,4 µM), comparavel com o herbicida comercial diuron (IC50 = 0,3 µM). No capitulo quatro a sintese de 2,5-dialquil/arilamino-1,4-benzoquinonas e descrita atraves de um protocolo estabelecido usando uma proporcao de 1:3 de amina/quinona, produzindo 13 aminoquinonas em rendimentos favoraveis (46-93%). As reacoes destas aminoquinonas na sua forma duplamente desprotonada com o dimero de dicloro p-cimeno rutenio (II), proporcionou 5 novos complexos dinucleares com rendimentos entre 65-95%. Todos os compostos preparados foram avaliados contra seis diferentes linhagens celulares de câncer. Os resultados apresentaram valores de concentracao efetiva (EC50) maiores que 60 µM para todas as diferentes celulas cancerigenas. O capitulo cinco descreve a sintese de novos derivados para 8-hidroxi-2-metilquinolina em alto rendimento (65-90%). Estes derivados reagiram com o dimero de dicloro p-cimeno rutenio (II), resultando em 11 novos complexos de rutenio com 51-94% de rendimento. Para todos os derivados das 8-hidroxi-2-metilquinolina e seus complexos, foi avaliada sua atividade antimicrobiana contra cinco microorganismos. Os resultados revelaram quinolinas ativas (5.6 e 5.4) com IC50 = 2,30 e 4,66 µg/mL. Ja para os complexos (5.13 e 5.15), foi demonstrado o IC50 tao baixo quanto 9,37 e 4,64 µg/mL.