Modeling the free energy landscape of biomolecules : small RNAs and peptide aggregation Zusammenfassung: The free energy landscape is a key quantity to represent and understand biomolecular processes like folding molecular recognition and aggregation. While most experiments reveal structural properties of biomolecules theoretical methods like molecular dynamics simulations additionally generate dynamical information at the microscopic level. Thanks to the development of optimized algorithms together with an increase in computational power complex biomolecular processes can be directly simulated up to a time scale of microseconds. The studies in this thesis were motivated by a lack of proper methods to construct the free energy landscape for a speci c class of molecules that is nucleic acids such as DNA and RNA and for a particular process peptide aggregation. To study the energy landscape of nucleic acids rst various kinds of collective variables are introduced. Internal coordinates are shown to give a better resolution of the energy landscape while keeping information about the intramolecular structure of the molecule. As an intriguing example the analysis strategy is applied to the binding mechanism and speci city of a RNA riboswitch i.e. a small molecule that can trigger gene expression. Finally the focus is on peptide aggregation a molecular mechanism of biomedical interest due to the relation between amyloid formation and degenerative between the di erent states occurring during the process while keeping trace of the intramolecular and intermolecular information. Applied to several model systems the new theoretical approaches and developments are shown to lead to a better microscopic understanding of complex biomolecular processes Zusammenfassung: La superficie di energia libera è una grandezza fondamentale per rappresentare e comprendere processi biomolecolari come il folding il riconoscimento molecolare e l’aggregazione. Mentre la maggior parte degli esperimenti rivelano proprietà strutturali delle biomolecole metodi teorici come simulazioni di dinamica molecolare generano informazioni dinamiche a livello microscopico. Grazie allo sviluppo di algoritmi ottimizzati insieme ad un aumento della potenza di calcolo processi biomolecolari complessi possono essere direttamente simulati fino ad una scala temporale di microsecondi.Gli studi in questa tesi erano motivati da una mancanza di metodi adeguati per costruire la superficie di energia libera per una classe di molecole specifica i.e. gli acidi nucleici come DNA e RNA e per un particolare processo i.e. l’aggregazione di peptidi. Per studiare la superficie di energia libera degli acidi nucleici inizialmente sono introdotti vari tipi di variabili collettive. Coordinate interne si sono rivelate dare una migliore risoluzione della superficie di energia libera mantenendo informazioni sulla struttura intramolecolare della molecola. Come esempio interessante la strategia di analisi viene applicata al meccanismo di binding e la specificità di un RNA riboswitch una piccola molecola che può attivare lespressione genica. Infine lattenzione è rivolta all’aggregazione peptidica un meccanismo molecolare di interesse biomedico a causa della relazione fra la formazione amiloide e malattie degenerative. Viene proposto un nuovo metodo che sia in grado di discriminare tra i diversi stati che si verificano durante il processo mantenendo traccia delle informazioni intramolecolare e intermolecolare. Applicato a diversi sistemi modello i nuovi approcci e sviluppi teorici sono dimostrati portare ad una migliore comprensione microscopica dei processi biomolecolari complessi