Growth Differentiation Factor 15 and its role in peripheral nervous system lesion and regeneration Zusammenfassung: Growth Differentiation Factor 15 (GDF 15) ist ein entferntes Mitgleid der TGF ß Superfamilie und ist bei Säugern weit verbreitet; die höchste Expression findet man in den Organen Leber Lunge Niere und in exokrinen Drüsen. Bisher meist untersuchte Funktionen von GDF 15 betreffen die Biologie von Krebszellen Metastasierung Entzündung und das pathologische Herz. Für das Nervensystem ist in mehreren Studien gezeigt worden dass GDF 15 im lädierten cerebralen Cortex in Mikroglia in Schwannzellen und in aktivierten Makrophagen synthetisiert und sekretiert wird. Exogen appliziertes GDF 15 wirkt neurotroph und kann die Regeneration lädierter Axone über einen Spalt hinweg fördern. GDF 15 Knockout Mäuse zeigen einen progredienten postnatalen Verlust motorischer und sensorischer Neurone. Allerdings sind die meisten Funktionen von GDF 15 im Nervensystem noch nicht aufgeklärt. In meiner Dissertationsarbeit habe ich an GDF 15 WIldtyp und Knockout Mäusen Quetschungs und Durchtrennungs Experimente am Nervus Ischiadicus durchgeführt und die morphologischen molekularen und biochemischen Konsequenzen sowie die Nervenregeneration (nach Quetschung) untersucht. GDF 15 wurde in Spinalganglien (dorsal root Ganglien DRG) nach 3 – 7 Tagen postläsional hochreguliert und normaliserte sich danach. Distal der Nervenläsionsstelle erreichte die GDF 15 Expression 7 Tage nach Verletzung ihren Gipfel; dies steht offenbar im Zusammenhang mit der Aktivierung Dedifferenzierung von Schwannzellen und der Makrophageninfiltration. Nach Quetschung kehrten die GDF 15 Werte jenseits von Tag 7 auf Kontrollniveau zurück; nach Nerv Durchtrennung blieben die Werte hoch. Galanin ist ein neurotropher Faktor und war in GDF 15 defizienten DRGs höher exprimiert als in WIldtyp Ganglien. GDF 15 Knockouts exprimierten phosphoryliertes Bad (das als Überlebenssignal funktioniert) konstitutiv; in WIldtyp Tieren wurde es nur nach Läsion beobachtet. Krox 20 ist ein positiver Regulator der Myelinisierung; es war prominent heraufreguliert in unlädierten Nerven von Knockout Tieren; wir sehen dies im Zusammenhang mit dem Hypermyelinisierungs Phänotyp dieser Tiere. Allerdings förderte hochreguliertes Krox 20 nicht die Remyelinisierung bei der Nervenregeneration. Der Makrophagen Attractor MAC 2 sowie die Cytokine IL 1β und IL 6 waren höher exprimiert in GDF 15 knockout nerven als in Wildtypen. Dies führte in Kockout Tieren zu einer höheren Mak ... Zusammenfassung: Growth Differentiation Factor 15 (GDF 15) is a distant member of the TGF β superfamily which is widely expressed in the body most prominently in liver lung kidney and exocrine glands. Functions assigned to GDF 15 to date are mostly related to cancer biology and progression inflammation and cardioprotection. In the field of the nervous system several studies had shown that injured cortical neurons microglia Schwann cells and activated macrophages are the main producers of GDF 15. Exogenous GDF 15 has neurotrophic functions for cultured neurons and can promote maturation of the regenerating axons. GDF 15 deficient mice exhibit postnatal progressive neuron loss. However the functions and underlying signaling pathways of GDF 15 in the nervous system are largely unknown. In this project crush or transection lesion on the sciatic nerve was performed on GDF 15 knock out (KO) mice and wild type (WT) littermates. The main parameters and markers related to GDF 15 expression neuron survival nerve regeneration and functional recovery were analyzed.GDF 15 mRNA levels in the dorsal root ganglia (DRG) were slightly upregulated at 3 and 7 days after sciatic nerve lesion and returned to control level thereafter. GDF 15 expression in the sciatic nerve segments distal to the lesion peaked at 7 days after injury which may be related to dedifferentiation of Schwann cells and infiltration of macrophages. GDF 15 was then downregulated after 7 days in the sciatic nerve crush model but it remained at high level in the transection model. The potential neurotrophic factor Galanin was higher expressed in the GDF 15 deficient DRG than in the WT. The immunoreactivity of the survival promoting molecule phospho Bad was found to be constitutively expressed in the GDF 15 KO DRG but was only seen in the WT DRG after lesion. In the GDF 15 KO mice the myelination modulator Krox 20 was maintained at a high level in unlesioned nerve which might account for the hypermyelination phenotype. However it did not alter the remyelination during nerve regeneration. The macrophage attractor MAC 2 cytokines IL 1β and IL 6 were found to be more prominently expressed in the GDF 15 knock out nerve than in WT littermates. As a consequence the levels of macrophage markers CD11b and F4 80 in KO mice were higher than in the WT; this was further substantiated by the staining of F4 80 in the nerve distal to the lesion. The alternative macrophage activation markers Arginase ...