Development and application of ligand based cheminformatics tools for drug discovery from natural products Abstract: Die Identifizierung kleiner Moleküle aus dem nahezu unendlichen chemischen Raum die selektiv an ein biologisches Zielprotein binden ist neben vielen anderen kritischen Schritten in der Arzneimittelentwicklung ein zeitaufwändiger Prozess. Identifizierte Moleküle müssen über ausreichende Verweilzeiten am Wirkstoff Zielkomplex verfügen um auf die Funktion des Zielproteins einzuwirken und den gewünschten Phänotyp zu beeinflussen. Darüber hinaus charakterisieren pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften die pharmakologische Aktivität von Molekülen die in in vivo Studien weiter untersucht werden muss. Schließlich muss die Wirksamkeit des Medikaments im Menschen validiert werden. <br>Die große Zahl der zugelassenen Naturstoffe zeigt deren Bedeutung für die Arzneimittelforschung. Genome mining kann eingesetzt werden um eine Vielzahl neuartiger Naturprodukte zu identifizieren. Liganden oder strukturbasierte virtuelle screening Methoden unterstützen die Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe.<br><br>Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung cheminformatischer Werkzeuge mit deren Hilfe die Grundlagenforschung zur Identifizierung von Leitstrukturen unterstützt werden kann. Die folgenden Anwendungen wurden im Rahmen dieser Arbeit mitentwickelt: <br><br>Text Mining Werkzeuge mit deren Hilfe Literatur durch die Verarbeitung der natürlichen Sprache evaluiert werden kann sind zu einem wichtigen Bestandteil der Identifizierung von Interaktionen zwischen Metaboliten Arzneistoffen und Proteinen geworden und ermöglichen auch die Erkennung von Assoziationen zu Krankheiten in Texten. PubMedPortable ist ein framework mit dessen Hilfe die genannten Biomoleküle und Assoziationen aus Texten extrahiert werden können und dafür eine lokal verfügbare Instanz der PubMedDatenbank bereitstellt.<br><br>NANPDB und StreptomeDB sind biologische Datenbanken die den verfügbaren chemischen Raum um relevante Wirkstoffe erweitern: NANPDB beschreibt bekannte Naturstoffe aus dem nordafrikanischen Raum und StreptomeDB Moleküle die in Aktinobakterien produziert werden. Darüber hinaus ermöglichen die bereitgestellten webservices das Abrufen von Informationen über therapeutische Anwendungen physikalisch chemische Eigenschaften und Syntheserouten.<br><br>Die strukturelle Aufklärung biosynthetischer Substanzen ist sehr aufwendig. Die Anwendung SeMPI stellt eine pipeline zur Verfügung ... Abstract: In the drug discovery identification of small molecules that selectively bind to a biological target from virtually infinite chemical space is a time consuming crucial step among many other critical steps in drug development. Identified molecules need to possess adequate residence times of drug target complexes to modulate the function of the target protein and must affect the desirable phenotype. Furthermore examination of the pharmacological activity of compounds in in vivo studies is required which are characterized by pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Finally the efficacy of the drug has to be validated in human.<br><br>The huge number of natural products being approved drugs indicates the importance of natural compounds for drug discovery. Genome mining tools can be applied to identify a substantial number of novel natural products and ligand or structure based virtual screening methods will further increase the pace of therapeutic compound discovery. <br><br>The present doctoral thesis focuses on developing cheminformatic tools which aid basic research for lead identification in drug development. The following applications were codeveloped within the scope of this work:<br><br>Tools evaluating existing literature by applying text mining in natural language processing are becoming an essential part of identifying compound protein drug drug and protein protein interactions along with their associations to diseases in literature. PubMedPortable is a framework developed for accessing large scale biomolecule associated data and bridges the gap between natural language processing components and relation extraction methods by providing a local queryable and searchable instance of the literature.<br>NANPDB annotates thousands of compounds from the Northern African region; StreptomeDB is an updated database of molecules produced by actinobacteria. Both developed libraries contribute significantly to the biologically relevant natural chemical space. Furthermore provided web services allow for the retrieval of information about a therapeutic application physicochemical properties and synthesis routes.<br>Structural elucidation of biosynthetic substances is a hurdle. The developed web tool SeMPI provides a pipeline to identify encoding gene clusters from genomic data and predicts the basic structure of related natural products. <br>DVS offers an algorithm that serves to narrow down the chemical space that has to be screened to ide ...