Mesenchymal stromal cell therapy for dystrophic epidermolysis bullosa Zusammenfassung: Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) is a rare heritable skin fragility disorder caused by mutations in the COL7A1 gene coding for the anchoring fibril protein collagen VII. Under physiological conditions the unique function of collagen VII is the mediation of skin stability by attaching the epidermis to the underlying papillary dermis. Reduced amounts or the complete absence of collagen VII in patients with DEB result in severe cutaneous and extra cutaneous disease manifestations including life long mechanosensitivity of skin and mucosal surfaces emergence of large body surface erosions chronic wounds secondary fibrosis and development of aggressive squamous cell carcinoma. The consequences of severe DEB massively impede the quality of life from the earliest years on and are hard to bear for the patient and the familiy. Despite tremendous efforts by the scientific community and pharmaceutical companies no curative therapy is yet available for the treatment of DEB. This study describes the first long term follow up of locally injected human mesenchymal stromal cells (MSCs) as a therapy option for DEB. Human bone marrow derived MSCs secreted stable triple helical collagen VII in vitro in a comparable amount to human fibroblasts and independent of individual donor age gender or passage number. Repeated intradermal injections of MSCs in a DEB mouse model resulted in production and deposition of collagen VII at the dermal epidermal junction the physiological site of function. The effect was dose dependent with MSCs being up to ten fold more potent than dermal fibroblasts. MSCs promoted regeneration of DEB wounds via normalization of dermal and epidermal healing and improved skin integrity through de novo formation of anchoring fibril like structures. Additional benefits were gained by MSCs’ anti inflammatory effects which led to decreased immune cell infiltration into injured DEB skin. In this setting the clinical benefit of MSC injections lasted for more than three months.The data from this study suggest that locally applied MSCs are a viable option for DEB therapy as they provide sufficient amounts of functional therapeutic collagen VII for the disease challenged skin and relieve specific DEB symptoms Zusammenfassung: Dystrophe epidermolysis bullosa (DEB) ist eine seltene erbliche Hauterkrankung die durch Mutationen im COL7A1 Gen verursacht wird welches für das Ankerfibrillenprotein Kollagen VII kodiert. Unter physiologischen Bedingungen vermittelt Kollagen VII Hautstabilität indem es die oberste Hautschicht die Epidermis eng mit der darunterliegenden Schicht der Dermis verbindet. Verringerte Mengen oder die komplette Abwesenheit von Kollagen VII in Patienten mit DEB führen zu schweren systemischen Krankheitsausprägungen die neben der Haut auch weitere Organe betreffen. Lebenslange Sensibilität gegenüber mechanischen Belastungen auf der Haut und Schleimhäuten das Auftreten von großen Erosionen an Körperoberflächen die Entstehung von chronischen Wunden und sekundärer Fibrose sowie die Entwicklung von aggressivem Hautkrebs sind charakteristische Merkmale der Erkrankung. Die Auswirkungen der Erkrankung beeinträchtigen Patienten in ihrer Lebensqualität von frühester Kindheit an und sind für die Patienten selbst und deren Angehörige nur schwer zu ertragen. Trotz enormer Anstrengungen seitens der klinischen Forschung und der pharmazeutischen Industrie gibt es gegenwärtig keine heilende Therapie für DEB Patienten.Diese Studie beschreibt zum ersten Mal einen Langzeitversuch von lokal injizierten mesenchymalen Stromazellen (MSCs) als Therapieoption für DEB. Humane MSCs aus dem Knochenmark sezernierten in vitro Kollagen VII mit stabilen helikalen Kollagendomänen in einem zu humanen Fibroblasten vergleichbarem Ausmaß unabhängig vom Alter oder Geschlecht des einzelnen Spenders und unabhängig von der Passagezahl der MSCs. Wiederholte intradermale Injektionen von MSCs in einem DEB Mausmodell führten zu einer dosis abhängigen Ablagerung von Kollagen VII an der physiologischen korrekten Stelle der dermalen epidermalen Verbindung wobei MSCs verglichen mit Fibroblasten eine bis zu zehnmal höhere biologische Potenz aufwiesen. MSCs unterstützen die Regeneration von DEB Wunden durch die Normalisierung von epidermaler und dermaler Heilung sowie durch Verbesserung der Hautintegrität durch die Neubildung von Ankerfibrill artigen Strukturen. Zusätzlicher Nutzen der MSCs resultierte von ihren anti inflammatorischen Effekten der zu einer reduzierten Infiltration von Immunzellen in die verwundete DEB Haut führte. In dieser Studie konnte ein therapeutischer Effekt der Behandlung für mindestens 3 Monate nach ...