Morphologische und Transkriptom basierte Untersuchungen zur Pathogenese demyelinisierender Erkrankungen des zentralen Nervensystems unter besonderer Berücksichtigung der Rolle axonaler De und Regeneration bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis Demyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen sowohl in der Human als auch Veterinärmedizin eine Herausforderung an die Forschung dar da kurative Therapieansätze weiterhin fehlen. Die Multiple Sklerose (MS) als die häufigste demyelinisierende ZNS Erkrankung des Menschen zeichnet sich neben einer bisher ungeklärten Ätiologie auch pathologisch morphologisch durch eine ausgesprochen hohe Variabilität der Läsionen aus. So wurden in der Literatur vier unterscheidbare Subtypen aktiv demyelinisierender Läsionen der MS beschrieben die möglicherweise auf unterschiedliche Ätiopathogenesen zurückzuführen sind. Die Heterogenität der MS spiegelt sich auch in der Vielzahl von experimentellen Tiermodellen wider die zur Erforschung der Pathogenese demyelinisierender Erkrankungen verwendet werden. In den letzten Jahrzehnten wurden unabhängig voneinander zahlreiche Studien veröffentlicht die mittels Microarray Technik Einblicke in globale Transkriptomveränderungen bei der MS und ihren Tiermodellen lieferten. Die demyelinisierende Staupe Enzephalitis des Hundes stellt in diesem Zusammenhang ein Modell dar das als veterinärmedizinisch relevante Entmarkungserkrankung des ZNS pathologisch morphologische Parallelen mit der MS aufweist und so eines der wenigen nicht experimentellen Tiermodelle natürlich auftretender demyelinisierender Erkrankungen darstellt. Darüber hinaus zeichnet sich die demyelinisierende Staupe Enzephalitis ähnlich wie die MS durch einen früh einsetzenden Axonschaden aus der im Sinne eines primären Phänomens möglicherweise als Auslösefaktor für konsekutive Demyelinisierung fungiert. Die Ziele der vorliegenden Dissertation bestanden darin (i) mittels einer Re und Metaanalyse publizierter Microarray Datensätze Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Transkriptom basierten Pathogenese der MS sowie ihrer Tiermodelle aufzudecken sowie zu untersuchen ob sich die Transkriptomdaten der verschiedenen Tiermodelle einem der vier spezifischen Subtypen von MS Läsionen zuordnen lassen. Ein zweites Ziel der Arbeit bestand darin (ii) mittels Immunhistologie an Paraffinschnitten des Gehirns von Hunden mit spontaner demyelinisierender Staupe Enzephalitis und einer Re analyse ausgewählter Gene aus einem öffentlichen zugänglichen Microarray Datensatz der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis die temporale Entwicklung axonaler De und Regeneration sowie das mögliche Auftreten Schwann Zell vermittelter Remyelinisierung bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis zu charakterisieren. Im ersten Teil der Studie erfüllten Datensätze von MS (n=3) experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE; n=2) Theiler’scher muriner Enzephalomyelitis (TME; n=1) sowie Tumor Nekrose Faktor (TNF) überexprimierender Mäuse (TNF transgen [TNFtg]; n=1) die Einschlusskriterien. Mittels Listenvergleich der nach Re analyse identifizierten differentiell exprimierten Gene (DEG) fand sich eine Schnittmenge von nur 12 DEG die von allen Tiermodellen und den MS Datensätzen differentiell exprimiert wurden. Diese Gene waren funktionell insbesondere Makrophagen assoziierten Prozessen zuzuordnen. Mittels Gene Set Enrichment Analysis wurden über Immunantwort assoziierte funktionelle Begriffe hinaus zuvor nicht antizipierte biologische Prozesse wie die Koagulationskaskade als signifikant überrepräsentiert identifiziert. Die Ursachen der verhältnismäßig geringen Schnittmenge zwischen den Transkriptomdaten der MS und ihren Tiermodellen bleiben spekulativ. Neben der Möglichkeit tatsächlicher pathogenetischer Unterschiede müssen auch technische Ursachen die auf die untersuchten aus multiplen Spezies stammenden Datensätze zurückzuführen sind berücksichtigt werden. Basierend auf den Transkriptomveränderungen waren die Tiermodelle am ehesten dem Subtyp I (TNFtg) sowie dem Subtyp II (EAE TME) der verschiedenen Läsionstypen der MS zuzuordnen. Diese Beobachtung war überraschend da basierend auf den in der Literatur beschriebenen durch Oligodendrozyten Apoptose dominierten morphologischen Veränderungen bei TNFtg eine Zuordnung zu Subtyp III oder IV antizipiert wurde. Es könnte somit postuliert werden dass apoptotische Prozesse bei demyelinisierenden Erkrankungen möglicherweise ein eher post transkriptionelles Phänomen repräsentieren. Im zweiten Teil der Studie wurden ein früh einsetzender Axonschaden bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis beobachtet der im Hinblick auf eine immunhistologisch detektierte alterierte Neurofilament Phosphorylierung bereits vor Einsetzen der Demyelinisierung beobachtet wurde. Diese Ergebnisse unterstützen die Theorie eines primären axonalen Schadens bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis der möglicherweise als Auslösefaktor für sekundäre Demyelinisierungsprozesse fungiert. Während eine erhöhte axonale Expression nicht phosphorylierten Neurofilaments eine initiale Veränderung bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis darstellte wurde eine reduzierte axonale Expression von Mikrotubuli Komponenten sowie axonalen Transport Motorproteinen in fortgeschrittenen Läsionsstadien beobachtet sodass die Ergebnisse auf einen Zusammenbruch des axonalen Zytoskeletts und axonaler Transportprozesse bei der demyelinisierenden Staupe Enzephalitis hindeuten. Die immunhistologischen Daten spiegelten sich auch auf Transkriptomebene wider (Herunterregulation multipler Axon relevanter Gene). Hinweise auf axonale Regenerationsversuche beschränkten sich auf eine heraufregulierte Expression einiger axonaler Gene in chronischen Läsionen im Vergleich zu subakuten Läsionen (Transkriptomdaten) sowie eine erhöhte Immunoreaktivität von hypoxia inducible factor (HIF) 1A. Während p75 Neurotrophinrezeptor (NTR) positive bipolare Zellen in hoher Anzahl in späten Läsionen beobachtet wurden und somit frühere Beobachtungen bestätigt wurden beschränkte sich eine manifeste sich durch Periaxin Immunoreaktivität auszeichnende Schwann Zell Remyelinisierung auf nur zwei Läsionen später Stadien. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit machen zum einen deutlich dass eine Metaanalyse von Transkriptomdaten einen geeigneten Ansatz darstellt Einblicke in die heterogene Pathogenese demyelinisierender Erkrankungen zu gewinnen. Zukünftige Studien die Transkriptomdaten von weiteren Tiermodellen liefern sowie eine höhere Anzahl von Datensätzen der MS selbst wären wünschenswert. Die demyelinisierende Staupe Enzephalitis stellt als natürlich auftretende Erkrankung des Hundes ein translationales Modell für demyelinisierende Erkrankungen dar das sich durch einen früh einsetzenden Axonschaden mit konsekutivem Zusammenbruch des axonalen Zytoskeletts und axonaler Transportprozesse auszeichnet. Regenerationsversuche wie auch Remyelinisierung durch Schwann Zellen stellen bei dieser Erkrankung einen sehr begrenzten Prozess dar sodass die Identifikation von Faktoren die diese endogenen regenerativen Prozesse fördern könnten einen vielversprechenden Ansatz für zukünftige Untersuchungen darstellt.