Adrenomedulin

Adrenomedulin adalah hormon vasoaktif, angiogenik, berupa irisan dari prohormon pre-proadrenomedulin sepanjang 185 AA, dengan panjang 52 AA yang teraktivasi setelah reaksi amidasi pada gugus terminal-C. AM pertama kali ditemukan pada kelenjar adrenal bagian medulla dan jaringan feokromositoma yang berasal dari adrenal medulla, dan dikenali sebagai hormon peptida mirip CGRP dengan panjang 52 AA yang dapat menurunkan tekanan darah, dengan meningkatkan kadar cAMP dalam keping darah. Pemberian infus AM pada hewan akan menyebabkan vasodilatasi dengan peningkatan senyawa NO, diuresis, natriuresis dan menghambat sekresi aldosteron. Berbagai studi menunjukkan bahwa peningkatan plasma AM pada penderita hemorrhagic shock dan cardiogenic shock, ischemia-reperfusion injury, systemic inflammatory response syndrome, hipoksia maupun setelah menjalani operasi bedah mayor. Hal ini dianggap sebagai mekanisme perlindungan yang dimiliki AM, namun berbagai studi telah membuktikan bahwa peran tunggal dari AM tidak cukup untuk mencegah cedera pada organ, setelah terjadi pendarahan maupun resusitasi. Saat terjadi cedera pada jaringan, yang ditunjukkan dengan simtoma paraklinis berupa peningkatan enzim transaminase, asam laktat, kreatinina, sitokina TNF-α dan IL-6; pemberian AM beserta protein pengikatnya dapat menurunkan kadar sitokina kecuali ALT, AST, asam laktat dan kreatinina; sehingga AM dikatakan berperan memadamkan respon radang, dengan catatan bahwa pada percobaan dengan tikus heterozigot, AM justru menunjukkan respon peradangan yang sangat kuat terhadap endotoksin sehingga terjadi septic shock. Aktivitas angiogenik AM pertama kali ditemukan pada tahun 1998 dan sejak saat itu sejumlah studi telah membuktikan kapasitas AM untuk menginduksi perkembangan dan migrasi sel endotelial dan sel otot secara in vitro serta menstimulasi angiogenesis sel tumor yang ditanamkan in vivo. Pada sel endotelial vaskular, angiogenesis diinduksi dengan mengaktivasi lintasan enzim PI3K dan MAPK serta p123FAK. AM juga berperan dalam angiogenesis pada female reproductive tract pada rentang masa perkembangan vaskular embrionik dan rentang vascular remodelling yang merupakan respon terhadap iskemia. Oleh sebab itu AM merupakan induktor pertumbuhan sel endotelial mikrovaskular pada endometrium manusia. Ekspresi AM terutama akan meningkat saat terjadi hipoksia. Pada percobaan menggunakan tikus, kondisi demikian akan menginduksi embryonic vasculogenesis dan ischaemic revascularisation, sehingga AM disebut sebagai senyawa regulator karsinogenesis dan perkembangan tumor. Hipoksia juga menginduksi sel kanker mensekresi AM sebagai umpan balik positif. Sel kanker yang demikian akan mengandung lebih banyak protein onkogenik Ras, Raf, PKC dan MAPKp49 serta bromodeoksiuridina. Kemungkinan apoptosis pada sel endotelial diredam oleh AM dengan peningkatan faktor transkripsi Max dengan suatu mekanisme yang tidak tergantung pada cAMP, sehingga terjadi resistansi terhadap mekanisme apoptosis yang diinduksi hipoksia melalui lintasan bcl-2 seperti pada kanker endometrium; dan penurunan faktor pro-apoptosis termasuk Bax, Bid dan kaspase-8 seperti pada kanker payudara. Sangatlah jelas bahwa aktivasi atau disrupsi sinyal adrenomedulin, meningkatkan risiko tekanan darah tinggi, gagal jantung congestive, pulmonary hypertension, neoplasma, dan penyakit yang disebabkan radang.