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celle des inositols phosphates, ou encore une entrée accrue de sodium. Cette transduction pourrait également être plus directe par l'intermédiaire du cytosquelette. Il est très probable qu'au stimulus mécanique s'ajoutent in vivo un ou plusieurs facteurs neurohumoraux, agissant de façon endocrine, paracrine ou autocrine. Les candidats sont le système nerveux sympathique et les catécholamines, le système rénine-angiotensine, ainsi que certains facteurs de croissance. La stimulation b-adrénergique de myocytes isolés de ventricules de rat adulte active la synthèse protéique, mais il semble que l'activité mécanique soit nécessaire à la synthèse de la myosine et de l'actine [26]. La stimulation de myocytes de ventricule de rat nouveau-né, par les agonistes b-adrénergiques, est associée à une augmentation de l'activité transcriptionnelle des noyaux et à des modifications de l'expression du phénotype cardiaque similaires à celles que l'on observe dans les modèles d'hypertrophie par surcharge hémodynamique [27]. Des résultats analogues sont observés avec certains facteurs de croissance tels TGF et FGF acide [28]. Il est intéressant de noter que ces derniers facteurs sont présents in vivo en quantités importantes dans la zone qui borde un infarctus expérimental. V. CONCLUSION Les modifications du phénotype cardiaque au cours des surcharges hémodynamiques résultent de la modulation de l'expression de gènes normaux codant pour des protéines structurellement et fonctionnellement normales. Il est intéressant de noter qu'il s'agit le plus souvent de la réexpression du phénotype fœtal sans que la signification de ce phénomène soit totalement comprise. Au plan fonctionnel, ces modifications permettent au myocarde placé dans des conditions inhabituelles, de fonctionner de façon plus économique et de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. Cependant, à côté de cet aspect adaptatif, certaines de ces modifications ont un caractère nettement moins bénéfique, voire péjoratif, conduisant à la diminution de la vitesse de contraction et à la perturbation de la relaxation, par des modifications qui trouvent leur origine au niveau des myocytes, telles que la diminution de l'expression de la Ca2+ -ATPase du RS, mais aussi de l'altération de la matrice extracellulaire. Il reste de nombreux progrès à accomplir dans la connaissance des signaux qui modulent l'expression du
de gènes normaux codant pour des protéines structurellement et fonctionnellement normales. Il est intéressant de noter qu'il s'agit le plus souvent de la réexpression du phénotype fœtal sans que la signification de ce phénomène soit totalement comprise. Au plan fonctionnel, ces modifications permettent au myocarde placé dans des conditions inhabituelles, de fonctionner de façon plus économique et de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. Cependant, à côté de cet aspect adaptatif, certaines de ces modifications ont un caractère nettement moins bénéfique, voire péjoratif, conduisant à la diminution de la vitesse de contraction et à la perturbation de la relaxation, par des modifications qui trouvent leur origine au niveau des myocytes, telles que la diminution de l'expression de la Ca2+ -ATPase du RS, mais aussi de l'altération de la matrice extracellulaire. Il reste de nombreux progrès à accomplir dans la connaissance des signaux qui modulent l'expression du génome dans le myocarde. En particulier le rôle de l'induction des proto-oncogènes c-myc et c-fos et c-jun [29] et de certains des gènes des protéines de stress (Heat Shock Proteins) [30], dont les produits sont, à des degrés divers, impliqués dans la croissance cellulaire et la différenciation, reste à déterminer. Quant aux mécanismes moléculaires de la décompensation cardiaque ils restent encore très largement méconnus. L'élucidation de ces divers mécanismes reste une étape indispensable pour envisager le développement de nouvelles armes pour le traitement et la prévention de ce syndrome qui, malgré les récents progrès thérapeutiques, constitue toujours un important problème de santé publique. RÉSUMÉ L'hypertrophie et l'insuffisance cardiaques sont des complications fréquentes d'un grand nombre de pathologies cardio-vasculaires. Elles sont associées à d'importantes modifications des fonctions contractile et endocrine du myocarde liées à des changements d'expression du génome dont la description a largement bénéficié, au cours des dix dernières années, de l'essor des techniques de la biologie moléculaire. Ces changements consistent en l'expression différentielle de familles multigéniques de protéines ou en la modulation de l'expression de Protéines codées par un gène unique. Leur mise en jeu et leur importance physiologique dépendent du phénotype initial, phénotype spécifique de l'espèce et du
Quant aux mécanismes moléculaires de la décompensation cardiaque ils restent encore très largement méconnus. L'élucidation de ces divers mécanismes reste une étape indispensable pour envisager le développement de nouvelles armes pour le traitement et la prévention de ce syndrome qui, malgré les récents progrès thérapeutiques, constitue toujours un important problème de santé publique. RÉSUMÉ L'hypertrophie et l'insuffisance cardiaques sont des complications fréquentes d'un grand nombre de pathologies cardio-vasculaires. Elles sont associées à d'importantes modifications des fonctions contractile et endocrine du myocarde liées à des changements d'expression du génome dont la description a largement bénéficié, au cours des dix dernières années, de l'essor des techniques de la biologie moléculaire. Ces changements consistent en l'expression différentielle de familles multigéniques de protéines ou en la modulation de l'expression de Protéines codées par un gène unique. Leur mise en jeu et leur importance physiologique dépendent du phénotype initial, phénotype spécifique de l'espèce et du tissu considéré, oreillette ou ventricule. L'expression de la chaîne lourde P de la myosine aux dépens de la chaîne lourde a est responsable d'une diminution de la vitesse de la contraction et d'une amélioration de son rendement. Cette transition concerne le ventricule des rongeurs et l'oreillette humaine. Les actines sarcomériques à-cardiaque et oc-squelettique sont toutes deux exprimées dans le cœur de mammifère au cours du développement anténatal. Chez les rongeurs, l'actine ï-squelettique n'est plus exprimée, après la naissance, que transitoirement à la phase aiguë des surcharges hémodynamiques. Chez l'Homme, cette isoforme représente plus de 50 % de l'actine totale et la proportion des deux isoformes ne varie pas au cours de l'insuffisance cardiaque. Dans les modèles expérimentaux d'hypertrophie, comme dans l'insuffisance cardiaque chez l'Homme, l'expression de la Ca2+ -ATPase du réticulum sarcoplasmique est diminuée. Ceci constitue probablement l'une des bases moléculaires de l'altération de la relaxation du cœur hypertrophié. Enfin, l'expression du facteur atrial natriurétique augmente dans le ventricule, ce qui permet à celui-ci de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. De nombreux signaux mécaniques et neurohormonaux ont été identifiés comme pouvant être les facteurs déclenchants de ces reprogrammations du génome. Les mécanismes de transduction de
à-cardiaque et oc-squelettique sont toutes deux exprimées dans le cœur de mammifère au cours du développement anténatal. Chez les rongeurs, l'actine ï-squelettique n'est plus exprimée, après la naissance, que transitoirement à la phase aiguë des surcharges hémodynamiques. Chez l'Homme, cette isoforme représente plus de 50 % de l'actine totale et la proportion des deux isoformes ne varie pas au cours de l'insuffisance cardiaque. Dans les modèles expérimentaux d'hypertrophie, comme dans l'insuffisance cardiaque chez l'Homme, l'expression de la Ca2+ -ATPase du réticulum sarcoplasmique est diminuée. Ceci constitue probablement l'une des bases moléculaires de l'altération de la relaxation du cœur hypertrophié. Enfin, l'expression du facteur atrial natriurétique augmente dans le ventricule, ce qui permet à celui-ci de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. De nombreux signaux mécaniques et neurohormonaux ont été identifiés comme pouvant être les facteurs déclenchants de ces reprogrammations du génome. Les mécanismes de transduction de ces signaux, et en particulier l'identification de facteurs de transcription, font actuellement l'objet d'une recherche très active. MOTS-CLÉS : Réticulum sarcoplasmique. Insuffisance cardiaque. Cardiovasculaires, maladies. Actine. Myosine. Hormone natriurétique. Hypertrophie cardiaque. SUMMARY : Plasticity of myocardial phenotype during cardiac hypertrophy and failure. Cardiac hypertrophy and failure frequently cause complications in some cardiovascular diseases. Both conditions are associated with important modifications of the heart's contractile and endocrine functions, induced by various changes in gene expression, which in turn are attributable to chronic hemodynamic overload. Differential expression of the myosin heavy chain family leads to a disproportionate accumulation of the β3 form relative to α, which in turn causes slower but more efficient myocardial contraction. This transition occurs in the rodent ventricle and human atrium. In the sarcomeric actin family, both the α-cardiac and α-skeletal isoforms are expressed in the mammalian ventricle in utero. After birth, the latter transiently accumulates in the rodent ventricle at the acute phase of an experimental overload. In humans, α-skeletal actin accounts for over half of total actin; this ratio remains the same during heart failure. In experimental models of hemodynamic overload, and during heart failure in humans, expression of Ca2+ -ATPase in the sarcoplasmic reticulum is
some cardiovascular diseases. Both conditions are associated with important modifications of the heart's contractile and endocrine functions, induced by various changes in gene expression, which in turn are attributable to chronic hemodynamic overload. Differential expression of the myosin heavy chain family leads to a disproportionate accumulation of the β3 form relative to α, which in turn causes slower but more efficient myocardial contraction. This transition occurs in the rodent ventricle and human atrium. In the sarcomeric actin family, both the α-cardiac and α-skeletal isoforms are expressed in the mammalian ventricle in utero. After birth, the latter transiently accumulates in the rodent ventricle at the acute phase of an experimental overload. In humans, α-skeletal actin accounts for over half of total actin; this ratio remains the same during heart failure. In experimental models of hemodynamic overload, and during heart failure in humans, expression of Ca2+ -ATPase in the sarcoplasmic reticulum is reduced. This decrease may partly account for the changes in cardiac relaxation observed in these circumstances. The atrial natriuretic factor gene in the ventricular myocardium is also activated, permitting the ventricle to participate in the régulation of its loading conditions. Several mechanical and neurohumoral factors have been proposed as triggers for this gene reprogramming. Research is currently focused on signal transduction mechanisms, and in particular identification of the transcription factors involved. KEY-WORDS (Index Medicus) : Sarcoplasmic reticulum. Heart failure, congestive. Cardiovascular diseases. Actins. Myosin. Natriuretic hormone. Heart hypertrophy. Ca2+ transporting ATPase. Remerciements Les auteurs remercient les Professeurs Armand Piwnica, Robert Slama et Philippe Ménasché (Hôpital Lariboisière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des biopsies auriculaires humaines, les Professeurs Christian Cabrol, Yves Grosgogeat et Michel Komajda (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des cœurs humains défaillants et le Professeur Paul D. Allen (Harvard Medical School, Boston) pour nous avoir fourni les échantillons de cœur humain contrôle. Ils remercient également Madame Albertine Dumelie pour son aide à la préparation du présent manuscrit. BIBLIOGRAPHIE [1] LOMPRÉ A. M., MERCADIER J. J., SCHWARTZ K. Changes in gene expression during cardiac growth. Intern. Rev. Cytol., 1990, 124, 137-186. [2] LOMPRÉ A. M., NADAL-GINARD
for this gene reprogramming. Research is currently focused on signal transduction mechanisms, and in particular identification of the transcription factors involved. KEY-WORDS (Index Medicus) : Sarcoplasmic reticulum. Heart failure, congestive. Cardiovascular diseases. Actins. Myosin. Natriuretic hormone. Heart hypertrophy. Ca2+ transporting ATPase. Remerciements Les auteurs remercient les Professeurs Armand Piwnica, Robert Slama et Philippe Ménasché (Hôpital Lariboisière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des biopsies auriculaires humaines, les Professeurs Christian Cabrol, Yves Grosgogeat et Michel Komajda (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des cœurs humains défaillants et le Professeur Paul D. Allen (Harvard Medical School, Boston) pour nous avoir fourni les échantillons de cœur humain contrôle. Ils remercient également Madame Albertine Dumelie pour son aide à la préparation du présent manuscrit. BIBLIOGRAPHIE [1] LOMPRÉ A. M., MERCADIER J. J., SCHWARTZ K. Changes in gene expression during cardiac growth. Intern. Rev. Cytol., 1990, 124, 137-186. [2] LOMPRÉ A. M., NADAL-GINARD B., MAHDAVI V. Expression of the cardiac ventricular α and β-myosin heavy chain genes is developmentally and hormonally regulated. J. Biol. Chem., 1984, 259, 6437-6446. [3] LOMPRÉ A. M., SCHWARTZ K., D'ALBIS A., LACOMBE G., VAN THIEM N., SWYNGHEDAUW B. Myosin isoenzyme redistribution in chronic heart overload. Nature, 1979, 282, 105-107. [4] MERCADIER J. J., LOMPRÉ A. M., WISNEWSKY C., SAMUEL J. L., BERCOVICI J., SWYNGHEDAUW B., SCHWARTZ K. Myosin isoenzymic changes in several models of rat cardiac hypertrophy. Circ. Res., 1981, 49, 525-532. [5] DUSSAULE J. C., MICHEL J. B., AUZAN C., SCHWARTZ K., CORVOL P., MENARD J. Effect of antihypertensive treatment on the left ventricular isomyosin profile in one-clip, two kidney hypertensive rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 236, 512-518. [6] IZUMO S., LOMPRÉ A. M., MATSUOKA R., KOREN G., SCHWARTZ K., NADAL-GINARD B., MAHDAVI V. Myosin heavy chain messenger RNA and protein isoform transitions during cardiac hypertrophy. Interaction between hemodynamic and thyroid hormone induced signals. J. Clin. Invest., 1987, 79, 970-977. [7] MERCADIER J. J., BOUVERET P., GORZA L., SCHIAFFINO S., CLARK W. A., ZAK R., SWYNGHEDAUW B., SCHWARTZ K. Myosin isoenzymes in normal and hypertrophied human ventricular myocardium. Circ. Res., 1983, 53, 52-62. [8] GORZA L.,
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changes in myosin types in diseased human atrial myocardium: a quantitative immunofluorescence study. Circulation, 1985, 72, 272-279. [10] MERCADIER J. J., DE LA BASTIE D., MÉNASCHÉ P., VAN CAO A. N., BOUVERET P., LORENTE P., PIWNICA A., SLAMA R., SCHWARTZ K. α-Myosin heavy chain isoform and atrial size in patients with various types of mitral valve dysfunction: A quantitative study. J. Am. Coll. Cardiol., 1987, 9, 1024-1030. [11] BOHELER K. R., CHASSAGNE C., MARTIN X., WISNEWSKY C., SCHWARTZ K. Cardiac expressions of α- and β-myosin heavy chains and sarcomeric α-actins are regulated through transcriptional mechanisms. J. Biol. Chem., 1992, 267, 12979-12985. [12] TIMSIT J., RIOU B., BERTHERAT J., WISNEWSKY C., KATO N. S., WEISBERG A.S., LUBETZKI J., LECARPENTIER Y., WINEGRAD S., MERCADIER J. J. Effects of chronic growth hormone hypersécrétion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern, and myosin adenosine triphosphatase activity of rat left ventricle. J. Clin. Invest., 1990, 86, 507-515. [13] MAYOUX E., VENTURA-CLAPIER R., TIMSIT J., BEHAR-COHEN F., HOFFMANN C., MERCADIER J. J. Mechanical properties of rat cardiac skinned fibers are altered by chronic growth hormone hypersécrétion. Circ. Res., 1993, 72, 57-64. [14] SCHWARTZ K., DE LA BASTIE D., BOUVERET P., OLIVIERO P., ALONSO S., BUCKINGHAM M. α-Skeletal muscle actin mRNA's accumulate in hypertrophied adult rat hearts. Circ. Res., 1986, 59, 551-555. [15] BOHELER K., CARRIER L., DE LA BASTIE D., ALLEN P.D., KOMAJDA M., MERCADIER J. J., SCHWARTZ K. Skeletal actin MRNA increases in the human heart during ontogenic development and is the major isoform of control and failing adult hearts. J. Clin. Invest. 1991, 88, 323-330. [16] GWATHMEY J. K., COPELANDS L., MAC KINNON R., SCHOEN F. J., FELDMAN M. D., GROSSMAN W., MORGAN J. P. Abnormal intracellular calcium handling in myocardium from patients with end-stage heart failure. Circ. Res., 1987, 61, 70-76. [17] DE LA BASTIE D., LEVITSKY D., RAPPAPORT L., MERCADIER J. J., MAROTTE F., WISNEWSKY C., BROVKOVICH V., SCHWARTZ K., LOMPRÉ A. M. Function of the sarcoplasmic reticulum and expression of its Ca2+-ATPase gene in pressure overload-induced cardiac hypertrophy in the rat. Circ Res., 1990, 66, 554-564. [18] MERCADIER J. J., LOMPRÉ A.
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