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d'apporter une contribution originale en Mathématiques, encore qu'avec l'imagination qu'il a déployée dans toute sa carrière on peut se demander s'il n'y aurait pas brillé comme il le fit en Médecine. Quoi qu'il en soit, il s'engagea dans des études de Médecine. Il a décrit lui-même l'influence qu'eut sur lui le professeur Emile Terroine qui le fascinait. Je cite : « C'est finalement le professeur Terroine, Maître prestigieux dont j'ai pu apprécier en maintes circonstances le savoir et les qualités humaines, qui a joué un rôle décisif dans mon choix du camp de la Biologie. Il a également tracé ma voie en concluant au cours de notre premier entretien : Si vous choisissez la recherche en Biologie, apprenez la Chimie. Ainsi, comme à Varsovie, où il avait mené de front des études de Mathématiques et de Philosophie, il mena de front, à Strasbourg, des études de Médecine et de Chimie. Pendant son internat (1933-1938), il subit l'influence de chercheurs et de cliniciens de grande renommée que la France n'a cessé de déléguer à la Faculté de Médecine de Strasbourg pour y animer ce secteur de l'Université française, recréée après la Première Guerre mondiale. L'un d'eux, nommé à la Clinique Neurologique, le professeur Jean-Alexandre Barré, élève de Josef Babinsky et à qui l'on doit la description du syndrome de Guillain-Barré, va le marquer tout particulièrement. Il sera à l'origine de l'orientation neurochimique future que Paul Mandel pressent dès 1934, avec un sens aigu des développements à venir, en un temps où les données biochimiques nécessaires pour aborder les problèmes de la constitution et du fonctionnement moléculaire du cerveau n'étaient pourtant pas bien avancées. Il aimait lui-même rappeler que c'était au contact du malade que sa vocation de chercheur était née. Devenu plus tard biochimiste fondamentaliste, il n'en restera pas moins profondément désireux de ce que ses travaux aient in fine des retombées thérapeutiques ou aident au diagnostic. Biologiste, il restera toujours médecin et ses collègues cliniciens trouvèrent toujours auprès de lui un interlocuteur qui les comprenait et les conseillait. Après avoir achevé une Licence de Sciences, il entra au Laboratoire de
le professeur Jean-Alexandre Barré, élève de Josef Babinsky et à qui l'on doit la description du syndrome de Guillain-Barré, va le marquer tout particulièrement. Il sera à l'origine de l'orientation neurochimique future que Paul Mandel pressent dès 1934, avec un sens aigu des développements à venir, en un temps où les données biochimiques nécessaires pour aborder les problèmes de la constitution et du fonctionnement moléculaire du cerveau n'étaient pourtant pas bien avancées. Il aimait lui-même rappeler que c'était au contact du malade que sa vocation de chercheur était née. Devenu plus tard biochimiste fondamentaliste, il n'en restera pas moins profondément désireux de ce que ses travaux aient in fine des retombées thérapeutiques ou aident au diagnostic. Biologiste, il restera toujours médecin et ses collègues cliniciens trouvèrent toujours auprès de lui un interlocuteur qui les comprenait et les conseillait. Après avoir achevé une Licence de Sciences, il entra au Laboratoire de Chimie Physique du professeur Fred Vies où l'ingéniosité et l'ardeur au travail étaient impressionnantes. Puis, sur les conseils de E. Terroine, il commença sa recherche biochimique à l'Institut de Chimie Biologique de la Faculté de Médecine, dirigé par le professeur Maurice Nicloux qu'il qualifiait de « savant on ne peut plus précis et enthousiaste ». La Deuxième Guerre mondiale le vit dans une unité de médecine de campagne, comprenant de nombreux éléments de la Faculté de Médecine de Strasbourg, et qui était dirigée par le chirurgien bien connu, le professeur René Fontaine, qui fut après la guerre doyen de la Faculté de Médecine de Strasbourg. Après l'armistice, il passa son Doctorat de Médecine en 1940 à la Faculté de Médecine de Strasbourg repliée à Clermont-Ferrand et son Doctorat ès Sciences Naturelles, en 1941, intitulé « Contribution à la connaissance du métabolisme azoté normal et pathologique du chien », également à Clermont Ferrand. Il reprit ses activités auprès de Maurice Nicloux, réfugié à Marseille dans le laboratoire du professeur Jean Roche. Il vouait à ce dernier une grande reconnaissance puisqu'il écrivit plus tard : « Je ne puis passer sous silence l'humanité clairvoyante dont a fait preuve à mon égard le
plus précis et enthousiaste ». La Deuxième Guerre mondiale le vit dans une unité de médecine de campagne, comprenant de nombreux éléments de la Faculté de Médecine de Strasbourg, et qui était dirigée par le chirurgien bien connu, le professeur René Fontaine, qui fut après la guerre doyen de la Faculté de Médecine de Strasbourg. Après l'armistice, il passa son Doctorat de Médecine en 1940 à la Faculté de Médecine de Strasbourg repliée à Clermont-Ferrand et son Doctorat ès Sciences Naturelles, en 1941, intitulé « Contribution à la connaissance du métabolisme azoté normal et pathologique du chien », également à Clermont Ferrand. Il reprit ses activités auprès de Maurice Nicloux, réfugié à Marseille dans le laboratoire du professeur Jean Roche. Il vouait à ce dernier une grande reconnaissance puisqu'il écrivit plus tard : « Je ne puis passer sous silence l'humanité clairvoyante dont a fait preuve à mon égard le professeur Jean Roche qui m'a ouvert les horizons de la biochimie moderne et à qui je dois une bonne part de ma formation scientifique ». Il y travailla sur la régulation du métabolisme des protéines. Les événements de la guerre vinrent interrompre de nouveau ses activités de recherche. Il entra, en effet, dans la Résistance en 1942. Paul Mandel n'évoquait que rarement ces années noires, mais on sentait qu'elles l'avaient profondément marqué en lui faisant rencontrer ce qu'il y a de pire, la haine raciste, mais aussi de meilleur dans la nature humaine, l'amitié et la solidarité. Un jour qu'il discutait avec un de ses collaborateurs, le Dr Gombos, sur le rôle de la chance dans la destinée humaine, il lui confia qu'une forte toux l'avait rendu impropre à une action militaire de nuit de son maquis en Haute Ardèche. Il avait donc trouvé refuge pour une nuit dans une ferme. Le lendemain matin, en se réveillant, après un sommeil profond causé par l'absorption de nombreux grogs, le fermier lui fit part de l'anéantissement complet de son maquis. Il en était donc le seul survivant. Il participa ensuite à la campagne de libération de l'Ardèche en 1944 et fut engagé
en effet, dans la Résistance en 1942. Paul Mandel n'évoquait que rarement ces années noires, mais on sentait qu'elles l'avaient profondément marqué en lui faisant rencontrer ce qu'il y a de pire, la haine raciste, mais aussi de meilleur dans la nature humaine, l'amitié et la solidarité. Un jour qu'il discutait avec un de ses collaborateurs, le Dr Gombos, sur le rôle de la chance dans la destinée humaine, il lui confia qu'une forte toux l'avait rendu impropre à une action militaire de nuit de son maquis en Haute Ardèche. Il avait donc trouvé refuge pour une nuit dans une ferme. Le lendemain matin, en se réveillant, après un sommeil profond causé par l'absorption de nombreux grogs, le fermier lui fit part de l'anéantissement complet de son maquis. Il en était donc le seul survivant. Il participa ensuite à la campagne de libération de l'Ardèche en 1944 et fut engagé volontaire pour la campagne 1944-45 qu'il termina comme médecin-capitaine. A la fin de la guerre, il devait hélas apprendre que ses parents, ses deux sœurs et son frère violoniste étaient tous morts dans le ghetto de Lodz où il n'y eut que 800 survivants sur 200.000 habitants. Après la guerre, de retour à l'Université de Strasbourg, Paul Mandel devint assistant de chimie biologique en 1945, puis chef de travaux pratiques en 1949. A la même époque, le professeur Julien Warter lui confia un service de médecine à la Clinique Médicale A et le professeur René Fontaine la direction du Service de biochimie du Laboratoire de chirurgie expérimentale. Il put ainsi, parallèlement à ses recherches fondamentales, garder un contact suivi avec la clinique. En collaboration avec les professeurs Warter et Fontaine, et ensuite avec le professeur Jean Nordmann, il aborda des travaux de Biochimie et de Physiologie pathologique médicale et chirurgicale. Toutefois, son activité principale se situait à l'Institut de Chimie Biologique de la Faculté de Médecine où il développa, dès 1946, une équipe de recherche dynamique grâce au concours et au soutien des professeurs Jacques Benoit, André Boivin, Robert Debré et Lucien Thivolle. Maître de conférences agrégé en 1952, puis
de retour à l'Université de Strasbourg, Paul Mandel devint assistant de chimie biologique en 1945, puis chef de travaux pratiques en 1949. A la même époque, le professeur Julien Warter lui confia un service de médecine à la Clinique Médicale A et le professeur René Fontaine la direction du Service de biochimie du Laboratoire de chirurgie expérimentale. Il put ainsi, parallèlement à ses recherches fondamentales, garder un contact suivi avec la clinique. En collaboration avec les professeurs Warter et Fontaine, et ensuite avec le professeur Jean Nordmann, il aborda des travaux de Biochimie et de Physiologie pathologique médicale et chirurgicale. Toutefois, son activité principale se situait à l'Institut de Chimie Biologique de la Faculté de Médecine où il développa, dès 1946, une équipe de recherche dynamique grâce au concours et au soutien des professeurs Jacques Benoit, André Boivin, Robert Debré et Lucien Thivolle. Maître de conférences agrégé en 1952, puis professeur titulaire en 1954 après le décès du professeur Thivolle, biologiste des hôpitaux-chef de service en 1963, il exercera les fonctions de directeur de l'Institut de Chimie biologique de la Faculté de Médecine de Strasbourg jusqu'à sa retraite officielle en 1979. Devenu responsable de l'ensemble de la biochimie médicale de sa Faculté, il enseignera cette discipline avec un enthousiasme communicatif à des générations d'étudiants. Personnalité charismatique, il en attirera beaucoup dans son laboratoire et nombreux sont ceux qui deviendront ensuite ses élèves. C'est dans le cadre et dans les locaux de l'Institut de Chimie biologique qu'il va créer deux formations de recherche : l'Unité 44 de l'INSERM « Groupe de Recherches Biochimiques sur le Cancer » en 1964, puis le Centre de Neurochimie du CNRS en 1965. Cette idée d'un Centre de Neurochimie et non d'un simple laboratoire était très importante dans son esprit, car une équipe peut étudier un aspect d'une question en ignorant le reste. Seule une confrontation permanente de plusieurs équipes, travaillant sur des sujets différents, mais complémentaires, peut conduire à une idée globale, une compréhension des phénomènes. « Grand Patron » au sens le plus noble que pouvait alors avoir ce vocable, il saura regrouper autour
sa Faculté, il enseignera cette discipline avec un enthousiasme communicatif à des générations d'étudiants. Personnalité charismatique, il en attirera beaucoup dans son laboratoire et nombreux sont ceux qui deviendront ensuite ses élèves. C'est dans le cadre et dans les locaux de l'Institut de Chimie biologique qu'il va créer deux formations de recherche : l'Unité 44 de l'INSERM « Groupe de Recherches Biochimiques sur le Cancer » en 1964, puis le Centre de Neurochimie du CNRS en 1965. Cette idée d'un Centre de Neurochimie et non d'un simple laboratoire était très importante dans son esprit, car une équipe peut étudier un aspect d'une question en ignorant le reste. Seule une confrontation permanente de plusieurs équipes, travaillant sur des sujets différents, mais complémentaires, peut conduire à une idée globale, une compréhension des phénomènes. « Grand Patron » au sens le plus noble que pouvait alors avoir ce vocable, il saura regrouper autour de lui des collaborateurs de formations très diverses, créer et animer des équipes réunissant des hommes et des femmes aux talents et aux compétences différentes, mais complémentaires. Il sera avant tout un bâtisseur. Ces structures multidisciplinaires vont, vers la fin des années 70, se subdiviser en deux ensembles : d'une part, le Laboratoire de Génétique Moléculaire des Eucaryotes du CNRS et l'Unité 184 de Biologie Moléculaire et Génie Génétique de l'INSERM, développés sous l'impulsion de Pierre Chambon ; d'autre part, deux formations qui garderont leurs anciens noms, le Centre de Neurochimie du CNRS et l'Unité 44 de l'INSERM, devenue Unité de Neurochimie Normale et Pathologique, laboratoires qui quitteront le site de la Faculté de Médecine en 1980 pour être localisés dans le nouveau bâtiment construit par le CNRS dans le campus universitaire de l'Esplanade, à l'instigation vigoureuse de Paul Mandel qui avait si bien su prévoir cette expansion. Il fut directeur de l'Institut de Neurochimie jusqu'à sa retraite en 1979. C'est son élève, le professeur Guy Vincendon, qui lui succéda en 1980. L'œuvre scientifique de Paul Mandel comporte plus de mille cinq cents publications ! Aussi est-il impossible d'énumérer, ne serait-ce que partiellement, ses travaux remarquables. Rappelons qu'elle a été
part, le Laboratoire de Génétique Moléculaire des Eucaryotes du CNRS et l'Unité 184 de Biologie Moléculaire et Génie Génétique de l'INSERM, développés sous l'impulsion de Pierre Chambon ; d'autre part, deux formations qui garderont leurs anciens noms, le Centre de Neurochimie du CNRS et l'Unité 44 de l'INSERM, devenue Unité de Neurochimie Normale et Pathologique, laboratoires qui quitteront le site de la Faculté de Médecine en 1980 pour être localisés dans le nouveau bâtiment construit par le CNRS dans le campus universitaire de l'Esplanade, à l'instigation vigoureuse de Paul Mandel qui avait si bien su prévoir cette expansion. Il fut directeur de l'Institut de Neurochimie jusqu'à sa retraite en 1979. C'est son élève, le professeur Guy Vincendon, qui lui succéda en 1980. L'œuvre scientifique de Paul Mandel comporte plus de mille cinq cents publications ! Aussi est-il impossible d'énumérer, ne serait-ce que partiellement, ses travaux remarquables. Rappelons qu'elle a été consacrée, d'une part au domaine de la Biochimie qui a donné naissance à la Biologie moléculaire et, d'autre part, à la Neurochimie. Dès 1938, avec le professeur R. Fontaine, il étudia les modifications des protéines, et aussi déjà des acides nucléiques dans des phénomènes de choc thermique. Ce travail se situe à l'époque où Selye commença à peine à décrire son syndrome d'alarme, qui a été à la base de la notion de stress. En 1948, avec Monique Jacob et Pierre Métais, il montra le caractère de constante tissulaire de l'ADN et l'intérêt du taux de cet acide nucléique comme base de référence dans les études du métabolisme cellulaire (cette notion est devenue classique depuis). Il lui fut également possible, à cette époque, d'établir qu'à l'échelle cellulaire, la respiration des cellules nerveuses est de loin supérieure à celle de tout autre tissu. À la suite de l'accumulation de nucléosides triphosphates dans le foie, dans des conditions où la synthèse d'ARN était freinée, il postula avec Jacques-David Weill que les nucléosides triphosphates sont, in vivo, les précurseurs de l'ARN, peu de temps après la découverte par Severo Ochoa et Marianne Grunberg-Manago d'une synthèse de polyribonucléotides à partir de nucléosides diphosphates. Il
situe à l'époque où Selye commença à peine à décrire son syndrome d'alarme, qui a été à la base de la notion de stress. En 1948, avec Monique Jacob et Pierre Métais, il montra le caractère de constante tissulaire de l'ADN et l'intérêt du taux de cet acide nucléique comme base de référence dans les études du métabolisme cellulaire (cette notion est devenue classique depuis). Il lui fut également possible, à cette époque, d'établir qu'à l'échelle cellulaire, la respiration des cellules nerveuses est de loin supérieure à celle de tout autre tissu. À la suite de l'accumulation de nucléosides triphosphates dans le foie, dans des conditions où la synthèse d'ARN était freinée, il postula avec Jacques-David Weill que les nucléosides triphosphates sont, in vivo, les précurseurs de l'ARN, peu de temps après la découverte par Severo Ochoa et Marianne Grunberg-Manago d'une synthèse de polyribonucléotides à partir de nucléosides diphosphates. Il continua ensuite, pendant de nombreuses années avec P. Chambon et J. D. Weill, ses recherches sur les ARN Polymérases de cellules eucaryotes, sur l'action stimulante des hormones thyroïdiennes, sur la biosynthèse des ARN et ADN au cours des phénomènes de régénération. Une autre découverte importante et originale, dans le domaine des acides nucléiques, fut celle du poly ADP-ribose et de la poly ADP-ribose polymérase qui la synthétise à partir du NAD (avec Pierre Chambon, Jeanine Doly, Jacques-David Weill, Michel Revel et Marie-Thérèse Strosser). On connaît, depuis, le rôle que joue cette poly-ADP ribosylation dans la réparation de l'ADN lésé par les cancérogènes. Ce sujet l'a passionné jusqu'à son dernier jour. Une autre découverte originale fut la démonstration de la corrélation étroite entre la répartition des divers ARN de transfert dans un tissu et la composition en acides aminés de la protéine majeure qui y est synthétisée. Ces travaux furent réalisés avec Noëlle Virmaux et Jean-Pierre Garel, à la fois dans la glande séricigène du ver à soie et dans le cristallin. C'est en 1955 que j'ai connu le professeur Mandel. Je venais d'entrer au CNRS comme stagiaire de recherche. À l'époque, les Commissions du CNRS affectaient un parrain aux jeunes
des acides nucléiques, fut celle du poly ADP-ribose et de la poly ADP-ribose polymérase qui la synthétise à partir du NAD (avec Pierre Chambon, Jeanine Doly, Jacques-David Weill, Michel Revel et Marie-Thérèse Strosser). On connaît, depuis, le rôle que joue cette poly-ADP ribosylation dans la réparation de l'ADN lésé par les cancérogènes. Ce sujet l'a passionné jusqu'à son dernier jour. Une autre découverte originale fut la démonstration de la corrélation étroite entre la répartition des divers ARN de transfert dans un tissu et la composition en acides aminés de la protéine majeure qui y est synthétisée. Ces travaux furent réalisés avec Noëlle Virmaux et Jean-Pierre Garel, à la fois dans la glande séricigène du ver à soie et dans le cristallin. C'est en 1955 que j'ai connu le professeur Mandel. Je venais d'entrer au CNRS comme stagiaire de recherche. À l'époque, les Commissions du CNRS affectaient un parrain aux jeunes chercheurs et j'eus la chance que ce soit Paul Mandel qui fut désigné. Pendant les trois années de mon stage, il me reçut avec la gentillesse qui lui était coutumière et, malgré ses charges, s'intéressa à mes travaux, s'enthousiasmant pour des recherches qui lui étaient pourtant étrangères et me conseillant fort utilement. J'appréciais tout particulièrement son imagination et sa vaste culture scientifique. Dès qu'on lui présentait des résultats, il faisait des hypothèses et imaginait les expériences à faire. Sa mémoire était prodigieuse, car d'une visite à l'autre il se rappelait fort bien ce que je lui avais expliqué un an auparavant. Il lisait énormément et retenait tout, ce qui lui permettait de situer des découvertes dans une optique plus générale. Encore plus importantes que ses travaux de Biochimie furent ses recherches en Neurochimie et c'est comme un véritable père fondateur de la Neurochimie française qu'il apparaît aux yeux de tous. Sachant que dans le système nerveux l'acide y-aminobutyrique ou GABA est le neurotransmetteur inhibiteur majeur, il aborda très tôt le problème des anti-épileptiques en essayant d'inhiber la dégradation du GABA. Celle-ci est catalysée par la GABA transaminase. Donc, en inhibant cet enzyme, on peut maintenir un taux suffisant de GABA
fort utilement. J'appréciais tout particulièrement son imagination et sa vaste culture scientifique. Dès qu'on lui présentait des résultats, il faisait des hypothèses et imaginait les expériences à faire. Sa mémoire était prodigieuse, car d'une visite à l'autre il se rappelait fort bien ce que je lui avais expliqué un an auparavant. Il lisait énormément et retenait tout, ce qui lui permettait de situer des découvertes dans une optique plus générale. Encore plus importantes que ses travaux de Biochimie furent ses recherches en Neurochimie et c'est comme un véritable père fondateur de la Neurochimie française qu'il apparaît aux yeux de tous. Sachant que dans le système nerveux l'acide y-aminobutyrique ou GABA est le neurotransmetteur inhibiteur majeur, il aborda très tôt le problème des anti-épileptiques en essayant d'inhiber la dégradation du GABA. Celle-ci est catalysée par la GABA transaminase. Donc, en inhibant cet enzyme, on peut maintenir un taux suffisant de GABA arrêtant les crises convulsives. Paul Mandel a montré que de nombreux acides gras branchés réduisent l'activité de l'enzyme. Parmi eux, le dipropyl acétate est devenu un anti-épileptique majeur, largement employé en thérapeutique. Les benzodiazépines renforcent l'efficacité de cette action en potentialisant les liaisons du GABA au niveau des récepteurs. Ses recherches sur les mécanismes moléculaires, qui sous-tendent certains comportements, lui ont permis de constater que chez les souches consanguines de souris, dont l'isolement s'accompagne d'un comportement agressif, les taux de GABA dans diverses zones du cerveau sont plus faibles que chez ceux des animaux qui ne deviennent pas agressifs : de plus, l'isolement provoque une diminution supplémentaire du GABA ou encore de la neurotransmission GABA-ergique inhibitrice. Bénéficiant du voisinage du laboratoire de Pierre Karli, qui a magistralement décrit le comportement des rats muricides, il a également pu établir chez ces animaux une déficience de la neurotransmission GABA-ergique au niveau du bulbe olfactif. La compensation de cette déficience par l'administration locale, soit de GABA, soit d'un des acides gras branchés qu'il avait étudiés, bloque la conduite agressive. Des agents pharmacologiques, qui potentialisent la neurotransmission inhibitrice GABA-ergique, empêchent également ce comportement. À l'opposé, des substances qui bloquent la neurotransmission GABA-ergique déclenchent des