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le phénotype HL-A. Malheureusement cet important progrès dans la sélection du donneur idéal, n'est applicable qu'aux greffes interfamiliales. C'est pourquoi notre intérêt s'est porté sur une deuxième technique tout à fait différente, la culture mixte des lymphocytes. b) Culture mixte de lymphocytes. Il y a cinq ans, Barbara Bain, à Montréal, et Fritz Bach, à New York, démontraient que la culture en commun des lymphocytes de deux sujets différents donnait naissance à de volumineuses cellules d'aspect blastique, en nombre d'autant plus élevé que les sujets étaient plus histo-incompatibles. Or, appliquant cette technique aux transplantations d'organe, nous avons établi qu'elle a une valeur prédictive très hautement significative des résultats cliniques de la greffe de rein [2] (tableau II). TABLEAU II. Corrélation entre les résultats de la culture mixte de lymphocytes du donneur et du receveur et les résultats de l'homotransplantation rénale (36 cas ; corrélation très significative : p < 0,001). RÉSULTAT DE LA CULTURE MIXTE DE LYMPHOCYTES NOMBRE DE CAS FONCTION DU REIN GREFFÉ DE 1 AN APRÈS LA TRANSPLANTATION RÉSULTAT DE LA CULTURE MIXTE DE LYMPHOCYTES (clearance de la créatinine Ccr négatif positif en ml/mn) (moins de 5 p. 100 (plus de 5 p. 100 de cellules de cellules transformées) transformées) 12 Excellente (Ccr > 70 ml/mn) 12 24 Inférieure à la normale 5 19 (Ccr < 70 ml/mn) II. IMMUNO-DÉPRESSION DU RECEVEUR Les agents immuno-dépresseurs, destinés à minimiser la réaction de rejet de l'hôte contre l'allogreffon, sont aujourd'hui nombreux. Les plus couramment utilisés sont les dérivés de la 6-mercaptopurine, notamment l'azathioprine ou imuran, et les globulines antilymphocytaires. Mais aucun de ces produits n'est entièrement satisfaisant [6]. Les dérivés de la 6-mercaptopurine entraînent un nombre appréciable d'incidents et d'accidents, en partie parce que leur emploi clinique est très aveugle en l'absence d'une méthode capable d'en suivre le métabolisme dans l'individu. Quant au sérum antilymphocyte, son emploi est plus empirique encore, car il n'y a pas une globuline antilymphocytaire, mais autant de variétés que de préparations, et on ne possédait jusqu'à présent aucune méthode de standardisation. Toutes ces difficultés seront peut-être en grande partie résolues au moyen d'une nouvelle technique,
transformées) transformées) 12 Excellente (Ccr > 70 ml/mn) 12 24 Inférieure à la normale 5 19 (Ccr < 70 ml/mn) II. IMMUNO-DÉPRESSION DU RECEVEUR Les agents immuno-dépresseurs, destinés à minimiser la réaction de rejet de l'hôte contre l'allogreffon, sont aujourd'hui nombreux. Les plus couramment utilisés sont les dérivés de la 6-mercaptopurine, notamment l'azathioprine ou imuran, et les globulines antilymphocytaires. Mais aucun de ces produits n'est entièrement satisfaisant [6]. Les dérivés de la 6-mercaptopurine entraînent un nombre appréciable d'incidents et d'accidents, en partie parce que leur emploi clinique est très aveugle en l'absence d'une méthode capable d'en suivre le métabolisme dans l'individu. Quant au sérum antilymphocyte, son emploi est plus empirique encore, car il n'y a pas une globuline antilymphocytaire, mais autant de variétés que de préparations, et on ne possédait jusqu'à présent aucune méthode de standardisation. Toutes ces difficultés seront peut-être en grande partie résolues au moyen d'une nouvelle technique, développée dans notre laboratoire par Jean-François Bach, M. Dardenne et C. Fournier, et permettant pour la première fois une mesure extrêmement sensible et fidèle de l'activité immuno-dépressive in vitro. Cette technique est fondée sur l'inhibition par les drogues immunodépressives et les globulines antilymphocytaires du phénomène de cytoadhérence hétérologue spontané. On savait, depuis longtemps, que lorsqu'une souris est immunisée contre les globules rouges de mouton, ses lymphocytes acquièrent la propriété de former in vitro, en présence d'érythrocytes de mouton, des « rosettes d'immuno-cyto-adhérence ». Il fut découvert qu'un animal non pré-immunisé pouvait également former des images analogues de « rosettes spontanées », en nombre beaucoup plus faible que les rosettes immunes, mais, en revanche, d'une sensibilité cinquante fois plus grande à l'influence des immunosuppresseurs. C'est ainsi qu'une quantité de l'ordre du microgramme de 6-mercaptopurine/ml suffit à exercer un effet d'inhibition des rosettes spontanées, alors qu'il faut une concentration mille fois plus grande, par exemple, pour que les tests de cytotoxicité deviennent positifs. La remarquable sensibilité de cette méthode nouvelle a eu comme conséquence immédiate la possibilité de mesurer pour la première fois, dans le sang même de l'animal ou de l'homme, l'activité immuno-suppressive provoquée par l'administration d'une drogue comme la 6-mercaptopurine
savait, depuis longtemps, que lorsqu'une souris est immunisée contre les globules rouges de mouton, ses lymphocytes acquièrent la propriété de former in vitro, en présence d'érythrocytes de mouton, des « rosettes d'immuno-cyto-adhérence ». Il fut découvert qu'un animal non pré-immunisé pouvait également former des images analogues de « rosettes spontanées », en nombre beaucoup plus faible que les rosettes immunes, mais, en revanche, d'une sensibilité cinquante fois plus grande à l'influence des immunosuppresseurs. C'est ainsi qu'une quantité de l'ordre du microgramme de 6-mercaptopurine/ml suffit à exercer un effet d'inhibition des rosettes spontanées, alors qu'il faut une concentration mille fois plus grande, par exemple, pour que les tests de cytotoxicité deviennent positifs. La remarquable sensibilité de cette méthode nouvelle a eu comme conséquence immédiate la possibilité de mesurer pour la première fois, dans le sang même de l'animal ou de l'homme, l'activité immuno-suppressive provoquée par l'administration d'une drogue comme la 6-mercaptopurine ou l'imuran. On s'est aperçu que la courbe d'activité sanguine était fort différente pour une même dose, selon la répartition de cette dose dans les vingt-quatre heures. On a également pu calculer que l'activité immunodépressive obtenue par ces médicaments, comparée à leur activité in vitro, était disproportionnée avec la dose administrée et ne pouvait s'expliquer que par l'intervention de métabolites beaucoup plus puissants que la drogue elle-même. On a pu encore démontrer que, chez les malades atteints d'insuffisance hépatique, l'activité immuno-suppressive s'effondre, ce qui tend à prouver que les métabolites actifs sont le résultat de la transformation de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine dans le foie. Bref, on possède maintenant un moyen de suivre, chez l'animal d'expérience et chez le malade traité, le métabolisme et l'activité réelle des produits administrés, si bien qu'on peut espérer que le maniement de ceux-ci deviendra beaucoup moins aveugle et plus efficace que par le passé. Cette même technique semble, en outre, apporter la première méthode satisfaisante de titrage des sérums antilymphocytes et, lors d'une réunion récente, les spécialistes de tous les pays semblent s'être mis d'accord pour recommander que la méthode décrite dans notre laboratoire soit utilisée pour la définition d'une unité internationale. En
administrée et ne pouvait s'expliquer que par l'intervention de métabolites beaucoup plus puissants que la drogue elle-même. On a pu encore démontrer que, chez les malades atteints d'insuffisance hépatique, l'activité immuno-suppressive s'effondre, ce qui tend à prouver que les métabolites actifs sont le résultat de la transformation de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine dans le foie. Bref, on possède maintenant un moyen de suivre, chez l'animal d'expérience et chez le malade traité, le métabolisme et l'activité réelle des produits administrés, si bien qu'on peut espérer que le maniement de ceux-ci deviendra beaucoup moins aveugle et plus efficace que par le passé. Cette même technique semble, en outre, apporter la première méthode satisfaisante de titrage des sérums antilymphocytes et, lors d'une réunion récente, les spécialistes de tous les pays semblent s'être mis d'accord pour recommander que la méthode décrite dans notre laboratoire soit utilisée pour la définition d'une unité internationale. En effet, il a été possible de démontrer que, aussi bien chez l'homme que chez la souris, le taux d'inhibition des rosettes spontanées d'une globuline antilymphocytaire était proportionnel à l'effet de cette globuline sur la prolongation des greffes de peau. Dans le cas de l'homme, on n'a pas procédé, pour les raisons éthiques que l'on devine, à des greffes cutanées expérimentales, mais quelque cinquante échantillons de sérums antilymphocytes, provenant de toutes les parties du monde, ont été étudiés parallèlement à Paris, par le test in vitro, et en Hollande, sur des allogreffes de peau effectuées chez des singes dans le centre de primatologie de H. Balner ; chaque groupe travaillait sur les mêmes sérums sans connaître les résultats de l'autre groupe ; le dépouillement des résultats fit ressortir une remarquable corrélation entre l'effet de chaque préparation in vivo et son pouvoir d'inhibition des rosettes spontanées in vitro. En dehors de leurs applications pratiques, ces recherches nous ont, bien entendu, paru d'intérêt théorique. On est conduit, en effet, à exploiter le parallélisme entre l'inhibition des rosettes spontanées et l'action prolongatrice d'allogreffes, pour éclairer le mécanisme encore imparfaitement connu du rejet des greffes. Les résultats que nous avons présentés prennent toute leur signification
raisons éthiques que l'on devine, à des greffes cutanées expérimentales, mais quelque cinquante échantillons de sérums antilymphocytes, provenant de toutes les parties du monde, ont été étudiés parallèlement à Paris, par le test in vitro, et en Hollande, sur des allogreffes de peau effectuées chez des singes dans le centre de primatologie de H. Balner ; chaque groupe travaillait sur les mêmes sérums sans connaître les résultats de l'autre groupe ; le dépouillement des résultats fit ressortir une remarquable corrélation entre l'effet de chaque préparation in vivo et son pouvoir d'inhibition des rosettes spontanées in vitro. En dehors de leurs applications pratiques, ces recherches nous ont, bien entendu, paru d'intérêt théorique. On est conduit, en effet, à exploiter le parallélisme entre l'inhibition des rosettes spontanées et l'action prolongatrice d'allogreffes, pour éclairer le mécanisme encore imparfaitement connu du rejet des greffes. Les résultats que nous avons présentés prennent toute leur signification à la lumière des travaux qui, de divers côtés, suggèrent que les lymphocytes comportent plusieurs populations, d'origine, de signification et de devenir fort différents. Parmi ces populations lymphocytaires, certaines sont sans doute particulièrement responsables de la reconnaissance de l'antigène et il semble que les arguments sont puissants pour l'hypothèse selon laquelle les lymphocytes formant des rosettes spontanées ne sont autres que des lymphocytes de reconnaissance antigénique. Or, il est remarquable que, seules, les rosettes formées par les lymphocytes ayant subi l'action du thymus, tels les lymphocytes spléniques, sont sensibles à l'effet du sérum antilymphocyte, alors que les rosettes des lymphocytes non thymo-dépendants de la moelle osseuse ou d'un animal thymectomisé à la naissance, ne sont que peu ou pas sensibles à ce même agent immunodépresseur. On peut donc penser que ces recherches sur la cyto-adhérence spontanée permettent de saisir le point d'impact de l'immuno-dépresseur, et, partant, ouvrent la porte à une intelligence plus claire du rôle des diverses populations lymphocytaires dans la naissance et le développement des phénomènes responsables du rejet. RÉSUMÉ Depuis les premières greffes rénales humaines réussies en 1959, d'importants progrès ont amené la proportion de succès à environ 80 p. 100 des observations, dans le cas des
laquelle les lymphocytes formant des rosettes spontanées ne sont autres que des lymphocytes de reconnaissance antigénique. Or, il est remarquable que, seules, les rosettes formées par les lymphocytes ayant subi l'action du thymus, tels les lymphocytes spléniques, sont sensibles à l'effet du sérum antilymphocyte, alors que les rosettes des lymphocytes non thymo-dépendants de la moelle osseuse ou d'un animal thymectomisé à la naissance, ne sont que peu ou pas sensibles à ce même agent immunodépresseur. On peut donc penser que ces recherches sur la cyto-adhérence spontanée permettent de saisir le point d'impact de l'immuno-dépresseur, et, partant, ouvrent la porte à une intelligence plus claire du rôle des diverses populations lymphocytaires dans la naissance et le développement des phénomènes responsables du rejet. RÉSUMÉ Depuis les premières greffes rénales humaines réussies en 1959, d'importants progrès ont amené la proportion de succès à environ 80 p. 100 des observations, dans le cas des donneurs vivants apparentés au receveur, et 60 p. 100 dans le cas de la transplantation de rein de cadavre. On peut espérer que la proportion d'échecs diminue encore à partir de trois données nouvelles établies cette année par le groupe de recherche de l'hôpital Necker : 1° La confrontation, non des seuls antigènes HL-A du donneur et du receveur, mais des génotypes correspondants, reconstitués par regroupement des phénotypes familiaux, aboutit à définir des donneurs dont le génotype HL-A est identique à celui du receveur. La proportion de succès de la transplantation rénale s'élève alors, pour de tels donneurs, à 100 p. 100 des cas de notre série. 2° La culture mixte de lymphocytes du donneur et du receveur permet de prédire le succès ou l'échec de la transplantation rénale avec une probabilité très significative (p < 0,001). Le test de cyto-adhérence hétérologue spontané (rosettes spontanées) permet de doser l'activité immuno-suppressive du sang des malades recevant des drogues de la série de la 6-mercaptopurine, d'analyser le métabolisme de celles-ci dans l'organisme, enfin de standardiser pour la première fois, par une méthode in vitro, les sérums antilymphocytes. BIBLIOGRAPHIE [1] BACH (J. F.) et DARDENNE (M.). Signification du phénomène de rosette chez la
des seuls antigènes HL-A du donneur et du receveur, mais des génotypes correspondants, reconstitués par regroupement des phénotypes familiaux, aboutit à définir des donneurs dont le génotype HL-A est identique à celui du receveur. La proportion de succès de la transplantation rénale s'élève alors, pour de tels donneurs, à 100 p. 100 des cas de notre série. 2° La culture mixte de lymphocytes du donneur et du receveur permet de prédire le succès ou l'échec de la transplantation rénale avec une probabilité très significative (p < 0,001). Le test de cyto-adhérence hétérologue spontané (rosettes spontanées) permet de doser l'activité immuno-suppressive du sang des malades recevant des drogues de la série de la 6-mercaptopurine, d'analyser le métabolisme de celles-ci dans l'organisme, enfin de standardiser pour la première fois, par une méthode in vitro, les sérums antilymphocytes. BIBLIOGRAPHIE [1] BACH (J. F.) et DARDENNE (M.). Signification du phénomène de rosette chez la souris non immunisée. C. R. Acad. Sc. Paris, 1969, 269, 751-754. [2] BACH (J. F.), DEBRAY-SACHS (M.), CROSNIER (J.), KREIS (H.) and DORMONT (J.). Corrélation between mixed lymphocyte culture performed before renal transplantation and kidney function. Clin. exp. immunol., sous presse. [3] DAUSSET (J.), COLOMBANI (J.), LEGRAND (L.) et FEINGOLD (N.). Les sous-loci du système HL-A. Le système principal d'histocompatibilité de l'homme. Presse méd., 1969, 77, 849. [4] DORMONT (J.), DEBRAY-SACHS (M.) et BACH (J. F.). Sérums antilymphocytes et transplantations d'organes. Actualités Néphrologiques de l'Hôpital Necker, 1 vol., Paris, 1969, édit. méd. Flammarion, 23-41. [5] HAMBURGER (J.). A reappraisal of the concept of organ « rejection » based on the study of homotransplanted kidneys. Transplantation, 1967, 5, 870. [6] HAMBURGER (J.). Transplantation of kidney : the present position. In Basis of Medicine, 1 vol., 1969, Londres et New York, Academic Press édit., sous presse. [7] HAMBURGER (J.), RICHET (G.), CROSNIER (J.), FUNCK-BRENTANO (J. L.), ANTOINE (B.), DUCROT (H.), MERY (J. P.) et DE MONTERA (H.). Transplantation rénale. In Néphrologie, 1966, mise à jour 1970, 2, 1766, édit. méd. Flammarion. [8] HAMBURGER (J.), VAYSSE (J.), CROSNIER (J.), TUBIANA (M.), LALANNE (C. M.), ANTOINE (B.), AUVERT (J.), SOULIER (J. P.), DORMONT (J.),
(N.). Les sous-loci du système HL-A. Le système principal d'histocompatibilité de l'homme. Presse méd., 1969, 77, 849. [4] DORMONT (J.), DEBRAY-SACHS (M.) et BACH (J. F.). Sérums antilymphocytes et transplantations d'organes. Actualités Néphrologiques de l'Hôpital Necker, 1 vol., Paris, 1969, édit. méd. Flammarion, 23-41. [5] HAMBURGER (J.). A reappraisal of the concept of organ « rejection » based on the study of homotransplanted kidneys. Transplantation, 1967, 5, 870. [6] HAMBURGER (J.). Transplantation of kidney : the present position. In Basis of Medicine, 1 vol., 1969, Londres et New York, Academic Press édit., sous presse. [7] HAMBURGER (J.), RICHET (G.), CROSNIER (J.), FUNCK-BRENTANO (J. L.), ANTOINE (B.), DUCROT (H.), MERY (J. P.) et DE MONTERA (H.). Transplantation rénale. In Néphrologie, 1966, mise à jour 1970, 2, 1766, édit. méd. Flammarion. [8] HAMBURGER (J.), VAYSSE (J.), CROSNIER (J.), TUBIANA (M.), LALANNE (C. M.), ANTOINE (B.), AUVERT (J.), SOULIER (J. P.), DORMONT (J.), SALMON (Ch.), MAISONNET (M.) et AMIEL (J. M.). Transplantation d'un rein entre jumeaux non monozygotes après irradiation du receveur. Bon fonctionnement au quatrième mois. Presse méd., 1959, 67, 1771. [9] KREIS (H.), LESKI (M.), CROSNIER (J.) and HAMBURGER (J.). The value of a genetic expression of leucocyte typing in renal transplantation. Clin. exp. immunol., sous presse. [10] MERRILL (J. P.), MURRAY (J. E.), HARRISON (J. H.), FRIEDMAN (E. A.), DEALY (J. B., jr) and DAMMIN (G. J.). Successful homotransplantation of the kidney between non-identical twins. New Engl. J. Med., 1960, 262, 1251. M. Pierre Grabar : Il semble bien établi que la thymectomie néo-natale supprime le rejet des greffes et donc que le thymus joue un rôle primordial dans ce phénomène tandis que les anticorps humoraux, s'ils interviennent, sont moins importants. Il serait préférable, lorsqu'on fait appel à des immunosuppresseurs (médicaments ou immunsérums) de ne pas attaquer, si possible, les cellules qui participent à la synthèse d'anticorps qui peuvent avoir un effet anti-infectieux. Dans son intéressante communication, le professeur Hamburger a mentionné l'emploi d'un immunsérum « anti-lymphocytaire ». Or ces sérums sont très hétérogènes et peuvent contenir des anticorps indésirables s'ils ne sont pas correctement préparés et surtout épuisés (pour
transplantation. Clin. exp. immunol., sous presse. [10] MERRILL (J. P.), MURRAY (J. E.), HARRISON (J. H.), FRIEDMAN (E. A.), DEALY (J. B., jr) and DAMMIN (G. J.). Successful homotransplantation of the kidney between non-identical twins. New Engl. J. Med., 1960, 262, 1251. M. Pierre Grabar : Il semble bien établi que la thymectomie néo-natale supprime le rejet des greffes et donc que le thymus joue un rôle primordial dans ce phénomène tandis que les anticorps humoraux, s'ils interviennent, sont moins importants. Il serait préférable, lorsqu'on fait appel à des immunosuppresseurs (médicaments ou immunsérums) de ne pas attaquer, si possible, les cellules qui participent à la synthèse d'anticorps qui peuvent avoir un effet anti-infectieux. Dans son intéressante communication, le professeur Hamburger a mentionné l'emploi d'un immunsérum « anti-lymphocytaire ». Or ces sérums sont très hétérogènes et peuvent contenir des anticorps indésirables s'ils ne sont pas correctement préparés et surtout épuisés (pour éliminer les anticorps indésirables). Dans mes recherches personnelles (voir ce Bulletin 1968, 153, p. 166), je crois avoir montré que les thymocytes possèdent des propriétés antigéniques qui les distinguent d'autres cellules lymphoïdes. Il s'ensuit qu'un immunsérum strictement spécifique des thymocytes devrait suffire pour protéger une greffe. L'intéressante technique « des rosettes » mentionnée par le professeur Hamburger, si elle peut réellement fournir une indication sur la valeur d'un immunsérum, devrait correspondre seulement à la présence d'anticorps spécifiques des cellules responsables du rejet des greffes. M. Jean Hamburger : L'expérience a, en effet, confirmé qu'il n'y a pas un sérum antilymphocytaire, mais une infinité de préparations qui diffèrent grandement les unes des autres, in vivo comme in vitro. C'est bien pourquoi aucun progrès n'était plus possible sans qu'on apportât des tests permettant de définir chaque échantillon. Quant au rôle éminent des thymocytes, que souligne M. Grabar, il est confirmé par le fait que les thymocytes sont une des deux sources d'antigènes les plus efficaces pour la préparation d'immunsérums actifs sur la survie des allogreffes (l'autre bonne source étant les lymphocytes du canal thoracique). COMITÉ SECRET A seize heures cinquante minutes, l'ordre du jour étant épuisé, la séance est levée. Au commencement
rosettes » mentionnée par le professeur Hamburger, si elle peut réellement fournir une indication sur la valeur d'un immunsérum, devrait correspondre seulement à la présence d'anticorps spécifiques des cellules responsables du rejet des greffes. M. Jean Hamburger : L'expérience a, en effet, confirmé qu'il n'y a pas un sérum antilymphocytaire, mais une infinité de préparations qui diffèrent grandement les unes des autres, in vivo comme in vitro. C'est bien pourquoi aucun progrès n'était plus possible sans qu'on apportât des tests permettant de définir chaque échantillon. Quant au rôle éminent des thymocytes, que souligne M. Grabar, il est confirmé par le fait que les thymocytes sont une des deux sources d'antigènes les plus efficaces pour la préparation d'immunsérums actifs sur la survie des allogreffes (l'autre bonne source étant les lymphocytes du canal thoracique). COMITÉ SECRET A seize heures cinquante minutes, l'ordre du jour étant épuisé, la séance est levée. Au commencement de la séance, l'Académie s'était constituée en Comité secret. Imprimé en France. Le Directeur de la Publication : G. Dépôt légal. 1970. 1er trimestre. Ni d'ordre 4432. MASSON et Cie, éditeurs, Paris. Imprimé par l'Ancienne Imprimerie de la Cour d'Appel, 1, rue Cassette à Paris (France). 1 capsule 3 fois par jour N'administrer qu'une seule capsule par prise, - Contre-indication : Etats épileptiques, t de 24 capsules. -M. LABORATOIRES LEURQUIN 22 à 26 rue du Capitaine Ferber PARIS 20 CONDITIONS DE PUBLICATION Les séances de l'Académie Nationale de Médecine ont lieu tous les mardis, à 15 heures, 16, rue Bonaparte, sauf en août et en septembre. Le Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine publie leur compte rendu. PRIX DE L'ABONNEMENT POUR 1970 (L'abonnement part du 1er janvier.) France et Zone Franc. Francs 160 (Pays acceptant le tarif d'affranchissement intérieur français pour les périodiques). (Règlement par mandat, chèques postaux (compte no 599 Paris) ou chèque bancaire.) Belgique. F. Belges 1 938 Italie. Lires 24 050 Autres pays. Francs 214 Prix également payables dans les autres monnaies au cours des règlements commerciaux du jour du paiement. Les règlements venant de l'étranger peuvent être faits par l'une des voies suivantes : a) Chèque