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plus importante encore de la spécificité du virus tuberculeux, par notre illustre compatriote Villemin, on sait que la tuberculose est une maladie contagieuse et la découverte de Koch, en nous apprenant quel était l'agent de cette contagion, nous a fait faire un immense progrès. Malgré cela, depuis 1890, les nombreux travaux qui ont été faits en divers pays tendant à appliquer à cette maladie les méthodes qui réussissaient alors si bien à nous préserver d'autres affections contagieuses, telles que la diphtérie, le typhus, la peste, le choléra, etc., ne donnaient aucun résultat. Malheureusement, les méthodes qui ont servi à préparer les vaccins et les antidotes vis-à-vis de ces affections ne se sont pas trouvées applicables à la tuberculose. On a essayé d'utiliser le bacille tuberculeux spontanément ou artificiellement atténué, par analogie avec ce qui fut fait pour le microbe spécifique de la fièvre typhoïde; on a essayé aussi d'employer ses produits de sécrétion dans les cultures, la tuberculine ou les extraits bacillaires. Ces procédés ont échoué. Aujourd'hui que nous connaissons mieux le mécanisme du développement du bacille tuberculeux dans l'organisme et dans les milieux artificiels de culture, nous comprenons pourquoi ces échecs se sont produits. Déjà en 1886, le très distingué Professeur Marfan avait montré que les sujets qui avaient été atteints, dans leur enfance, d'écrouelles, forme bénigne de tuberculose, ou de tuberculose ganglionnaire et qui étaient guéris (ce qui est généralement facile à obtenir par un séjour prolongé au bord de la mer) se trouvaient, par la suite, immunisés contre la tuberculose pulmonaire qui s'attaque à tant d'adultes. Des observations cliniques ont vérifié ces faits, et alors on a vu que, pour préserver de la tuberculose un animal sensible à ce virus, il suffisait de faire pénétrer dans son organisme quelques unités de bacilles tuberculeux, en assez petit nombre pour que ces bacilles ne créent pas de lésions graves, mais en assez grand nombre cependant pour que ces bacilles restent vivants et parasitent certaines cellules lymphatiques, — car c'est essentiellement au système lymphatique que s'attaque ce microbe. Ensuite, on a pu se rendre compte expérimentalement que quand un sujet
distingué Professeur Marfan avait montré que les sujets qui avaient été atteints, dans leur enfance, d'écrouelles, forme bénigne de tuberculose, ou de tuberculose ganglionnaire et qui étaient guéris (ce qui est généralement facile à obtenir par un séjour prolongé au bord de la mer) se trouvaient, par la suite, immunisés contre la tuberculose pulmonaire qui s'attaque à tant d'adultes. Des observations cliniques ont vérifié ces faits, et alors on a vu que, pour préserver de la tuberculose un animal sensible à ce virus, il suffisait de faire pénétrer dans son organisme quelques unités de bacilles tuberculeux, en assez petit nombre pour que ces bacilles ne créent pas de lésions graves, mais en assez grand nombre cependant pour que ces bacilles restent vivants et parasitent certaines cellules lymphatiques, — car c'est essentiellement au système lymphatique que s'attaque ce microbe. Ensuite, on a pu se rendre compte expérimentalement que quand un sujet est légèrement infecté, le plus souvent cette infection, — si elle reste unique — guérit spontanément et confère à ce sujet une résistance tout à fait manifeste aux infections tuberculeuses ultérieures, naturelles ou artificiellement provoquées. On me permettra d'illustrer ces faits par le récit d'une expérience de laboratoire tout à fait concluante: Si nous prenons de jeunes veaux, animaux très sensibles, comme chacun sait, à cette infection et que, à quelques-uns d'entre eux, nous administrons par voie buccale, dès après leur naissance, une petite quantité de bacilles tuberculeux en une seule dose, et que nous les isolons ensuite dans des boites saines où ils ne soient pas exposés à être contaminés par d'autres animaux, nous voyons que ces jeunes veaux présentent pendant quelques mois une sensibilité très grande à la tuberculine, qui, nul ne l'ignore, est un merveilleux agent révélateur de l'infection tuberculeuse. Nos jeunes veaux, infectés une seule fois, réagissent pendant quelques mois, puis ils cessent de réagir. Si, à ce moment, nous les infectons avec des bacilles. tuberculeux virulents, en introduisant ceux-ci, par exemple, par la voie infra-veineuse, et même en infectant avec les mêmes doses et par la même voie des veaux neufs témoins, nous voyons que
fait concluante: Si nous prenons de jeunes veaux, animaux très sensibles, comme chacun sait, à cette infection et que, à quelques-uns d'entre eux, nous administrons par voie buccale, dès après leur naissance, une petite quantité de bacilles tuberculeux en une seule dose, et que nous les isolons ensuite dans des boites saines où ils ne soient pas exposés à être contaminés par d'autres animaux, nous voyons que ces jeunes veaux présentent pendant quelques mois une sensibilité très grande à la tuberculine, qui, nul ne l'ignore, est un merveilleux agent révélateur de l'infection tuberculeuse. Nos jeunes veaux, infectés une seule fois, réagissent pendant quelques mois, puis ils cessent de réagir. Si, à ce moment, nous les infectons avec des bacilles. tuberculeux virulents, en introduisant ceux-ci, par exemple, par la voie infra-veineuse, et même en infectant avec les mêmes doses et par la même voie des veaux neufs témoins, nous voyons que les veaux témoins prennent une tuberculose aiguë qui les tue en 40 jours, tandis que nos jeunes veaux qui avaient été légèrement infectés et qui avaient guéri - jusqu'à ne plus réagir à la tuberculine - supportent parfaitement cette seconde infection virulente et gardent les apparences de la santé. Ceci ne veut pas dire qu'ils soient complètement indemnes, car si nous les sacrifions après des temps variables (4 ou 5 mois) et que nous fassions leur autopsie, nous trouvons des tubercules, mais ces tubercules, restés localisés dans quelques ganglions, n'avaient pas créé de lésions évolutives et par conséquent, n'avaient pas altéré la santé de l'animal. Si nous faisons la même expérience avec d'autres veaux auxquels nous administrons par la bouche, non plus une seule fois, mais plusieurs fois de suite à courts intervalles, tous les 15 jours par exemple, une petite dose de bacilles, nous voyons que ces veaux ne guérissent jamais; ils font une tuberculose chronique, analogue dans ses causes et effets aux formes de la tuberculose qui conduisent l'homme à la mort. Ce sont donc les infections répétées, multiples, qui engendrent les tuberculoses graves, et, au contraire, les infections uniques, ou très espacées et rares, créent une sorte
ne veut pas dire qu'ils soient complètement indemnes, car si nous les sacrifions après des temps variables (4 ou 5 mois) et que nous fassions leur autopsie, nous trouvons des tubercules, mais ces tubercules, restés localisés dans quelques ganglions, n'avaient pas créé de lésions évolutives et par conséquent, n'avaient pas altéré la santé de l'animal. Si nous faisons la même expérience avec d'autres veaux auxquels nous administrons par la bouche, non plus une seule fois, mais plusieurs fois de suite à courts intervalles, tous les 15 jours par exemple, une petite dose de bacilles, nous voyons que ces veaux ne guérissent jamais; ils font une tuberculose chronique, analogue dans ses causes et effets aux formes de la tuberculose qui conduisent l'homme à la mort. Ce sont donc les infections répétées, multiples, qui engendrent les tuberculoses graves, et, au contraire, les infections uniques, ou très espacées et rares, créent une sorte d'état de résistance vis-à-vis des surinfections. Cette expérience de laboratoire est à la base de la nouvelle méthode de préservation de la tuberculose que l'Institut Pasteur étudie actuellement. Puisque les individus qui reçoivent ainsi quelques bacilles dans leur jeune âge sont susceptibles de résister aux infections ultérieures qui s'offrent à eux, il faut s'efforcer de créer l'état réfractaire le plus tôt possible après la naissance, parce que c'est à cette époque de la vie que l'enfant est le plus exposé aux contagions fréquentes et massives, lorsqu'il vit au contact d'une mère tuberculeuse. Mais nous devons nous demander s'il serait possible d'infecter artificiellement, avec quelques bacilles tuberculeux normaux, doués de virulence, n'importe quel enfant? Certes, nous ne pouvons pas l'admettre. Nous ne pouvons pas l'admettre. Nous ne savons pas, en effet, quelle peut être la quantité exacte de ces bacilles virulents qui est tolérable pour tel individu, et qui pourrait bien ne pas l'être par tel autre. Il serait donc dangereux d'opérer avec des bacilles virulents. Nous ne pourrions le faire qu'avec un bacille sûrement inoffensif, qui soit incapable de créer des lésions tuberculeuses graves dans les organes. Naturellement, on a beaucoup cherché dans cette voie, et depuis longtemps. On s'était
eux, il faut s'efforcer de créer l'état réfractaire le plus tôt possible après la naissance, parce que c'est à cette époque de la vie que l'enfant est le plus exposé aux contagions fréquentes et massives, lorsqu'il vit au contact d'une mère tuberculeuse. Mais nous devons nous demander s'il serait possible d'infecter artificiellement, avec quelques bacilles tuberculeux normaux, doués de virulence, n'importe quel enfant? Certes, nous ne pouvons pas l'admettre. Nous ne pouvons pas l'admettre. Nous ne savons pas, en effet, quelle peut être la quantité exacte de ces bacilles virulents qui est tolérable pour tel individu, et qui pourrait bien ne pas l'être par tel autre. Il serait donc dangereux d'opérer avec des bacilles virulents. Nous ne pourrions le faire qu'avec un bacille sûrement inoffensif, qui soit incapable de créer des lésions tuberculeuses graves dans les organes. Naturellement, on a beaucoup cherché dans cette voie, et depuis longtemps. On s'était tout d'abord adressé à des procédés d'atténuation qui diminuaient la vitalité des microbes et les tuaient même; ou bien on utilisait des bacilles d'origine aviaire du bovin, qui avaient une virulence moins grande pour l'homme que le bacille d'origine humaine; mais ces bacilles étaient tout de même capables de produire des lésions tuberculeuses et ils n'étaient pas inoffensifs pour les animaux domestiques. On dut reconnaître qu'il était indispensable, pour réaliser cette immunité spéciale vis-à-vis de la tuberculose, de s'adresser à des bacilles vivants, et on a songé à recourir à des procédés analogues à ceux employés par Pasteur lors de ses études sur le charbon. On a cherché à modifier héréditairement les caractères de virulence du bacille tuberculeux, de telle sorte que ce bacille perde d'une façon définitive dans ses cultures successives - la propriété de provoquer la formation de tubercules, tout en conservant celle de sécréter des substances antigènes, telles que les tuberculines. Reprenant l'ancienne et si ingénieuse idée de Pasteur, relative au chauffage de la bactérie charbonneuse à la température de 42.5, qui permet cependant le développement des formes en bâtonnets, mais qui empêche la production de spores; on a cherché dans des voies analogues, mais vainement. On
des lésions tuberculeuses et ils n'étaient pas inoffensifs pour les animaux domestiques. On dut reconnaître qu'il était indispensable, pour réaliser cette immunité spéciale vis-à-vis de la tuberculose, de s'adresser à des bacilles vivants, et on a songé à recourir à des procédés analogues à ceux employés par Pasteur lors de ses études sur le charbon. On a cherché à modifier héréditairement les caractères de virulence du bacille tuberculeux, de telle sorte que ce bacille perde d'une façon définitive dans ses cultures successives - la propriété de provoquer la formation de tubercules, tout en conservant celle de sécréter des substances antigènes, telles que les tuberculines. Reprenant l'ancienne et si ingénieuse idée de Pasteur, relative au chauffage de la bactérie charbonneuse à la température de 42.5, qui permet cependant le développement des formes en bâtonnets, mais qui empêche la production de spores; on a cherché dans des voies analogues, mais vainement. On a alors tenté de cultiver le bacille tuberculeux, pendant de longues séries de cultures successives, en présence de substances qui attaquent son enveloppe ciro-graisseuse, laquelle le protège si efficacement des effets destructeurs de la digestion intracellulaire. La méthode qui donna les meilleurs résultats fut la culture du bacille tuberculeux sur la bile de boeuf, milieu très alcalin qui altère son enveloppe sans la détruire, en la saponifiant en quelque sorte. On a fait 230 cultures, chaque culture exigeant 20 jours, sur ce milieu à base de bile, et, de temps en temps, on essayait ce que devenait la virulence pour les animaux sensibles, tels que lapins, cobayes ou jeunes bovins. Et on a vu qu'après environ 80 cultures sur la bile, ces bacilles cessaient d'être virulents pour le cobaye, tandis qu'ils l'étaient encore pour le lapin et le cheval. On a poursuivi un plus grand nombre de passages sur bile et, après 230 cultures, qui ont demandé 13 années, le bacille s'était transformé en une race nouvelle qui ne donnait plus de tubercules chez aucune espèce animale sensible. On aurait pu conclure immédiatement que ce microbe, ainsi modifié dans ses caractères permanents, ne serait pas dangereux non plus pour l'espèce
la bile de boeuf, milieu très alcalin qui altère son enveloppe sans la détruire, en la saponifiant en quelque sorte. On a fait 230 cultures, chaque culture exigeant 20 jours, sur ce milieu à base de bile, et, de temps en temps, on essayait ce que devenait la virulence pour les animaux sensibles, tels que lapins, cobayes ou jeunes bovins. Et on a vu qu'après environ 80 cultures sur la bile, ces bacilles cessaient d'être virulents pour le cobaye, tandis qu'ils l'étaient encore pour le lapin et le cheval. On a poursuivi un plus grand nombre de passages sur bile et, après 230 cultures, qui ont demandé 13 années, le bacille s'était transformé en une race nouvelle qui ne donnait plus de tubercules chez aucune espèce animale sensible. On aurait pu conclure immédiatement que ce microbe, ainsi modifié dans ses caractères permanents, ne serait pas dangereux non plus pour l'espèce humaine. Il ne pouvait pas être question de tenter, d'emblée, de vérifier ses effets sur l'homme. Il était d'abord nécessaire de se rendre compte, par des expériences répétées sur des espèces animales diverses, si ce bacille était vraiment inoffensif, et les résultats en furent les suivants : On a commencé par en étudier l'action sur de tout jeunes veaux en leur faisant absorber soit par la bouche, soit par injections sous-cutanées dans le flanc, une dose convenable de ces bacilles dits biliés. On a laissé, ensuite, ces jeunes veaux en contact avec d'autres animaux adultes et tuberculeux pendant trois à dix-huit mois, en prenant soin d'en éprouver quelques-uns par injections intra-veineuses de bacilles virulents à doses suffisantes pour tuer les animaux témoins, par granulome aigu, en 4 à 6 semaines. On a pu ainsi constater que les animaux qui avaient été vaccinés résistaient parfaitement et restaient indemnes. L'expérience avait été assez démonstrative pour qu'on la transportât dans la pratique. Grâce à la complaisance bienveillante d'un certain nombre d'agriculteurs et de vétérinaires, on multiplia les essais de vaccination de jeunes bovins dans plusieurs troupeaux particulièrement décimés par cette maladie. Une des expériences les plus intéressantes fut ainsi faite et est encore
par en étudier l'action sur de tout jeunes veaux en leur faisant absorber soit par la bouche, soit par injections sous-cutanées dans le flanc, une dose convenable de ces bacilles dits biliés. On a laissé, ensuite, ces jeunes veaux en contact avec d'autres animaux adultes et tuberculeux pendant trois à dix-huit mois, en prenant soin d'en éprouver quelques-uns par injections intra-veineuses de bacilles virulents à doses suffisantes pour tuer les animaux témoins, par granulome aigu, en 4 à 6 semaines. On a pu ainsi constater que les animaux qui avaient été vaccinés résistaient parfaitement et restaient indemnes. L'expérience avait été assez démonstrative pour qu'on la transportât dans la pratique. Grâce à la complaisance bienveillante d'un certain nombre d'agriculteurs et de vétérinaires, on multiplia les essais de vaccination de jeunes bovins dans plusieurs troupeaux particulièrement décimés par cette maladie. Une des expériences les plus intéressantes fut ainsi faite et est encore actuellement en cours en Seine-Inférieure, près de Fécamp, dans un troupeau qui était infecté de tuberculose dans la proportion de 40 %. On a pris la résolution de vacciner tous les jeunes veaux, dans les quinze jours qui suivent leur naissance, et, depuis 5 ans, cette expérience se poursuit avec le plus grand succès : les jeunes veaux, qui sont restés en contact avec le troupeau, n'ont pas pris la tuberculose. Avant de s'adresser aux essais sur l'homme, il était nécessaire de s'adresser encore à d'autres animaux sensibles, tels que les singes, et surtout les chimpanzés, très proches de notre espèce, mais qui malheureusement sont très difficiles à conserver dans nos régions où ils ne vivent que peu de mois. L'Institut Pasteur a donc songé à faire ces essais dans le pays même où vivent ces animaux, et, grâce au bienveillant concours du Gouverneur général de l'Afrique occidentale française, il a pu créer un laboratoire spécial en Guinée, à 260 kilomètres de Konakry, sur le chemin de fer qui va de cette ville au Niger. Dans ce laboratoire, deux vétérinaires spécialisés en tuberculose furent chargés de diriger les recherches. On a commencé celles-ci en mars 1923 sur une série de
le plus grand succès : les jeunes veaux, qui sont restés en contact avec le troupeau, n'ont pas pris la tuberculose. Avant de s'adresser aux essais sur l'homme, il était nécessaire de s'adresser encore à d'autres animaux sensibles, tels que les singes, et surtout les chimpanzés, très proches de notre espèce, mais qui malheureusement sont très difficiles à conserver dans nos régions où ils ne vivent que peu de mois. L'Institut Pasteur a donc songé à faire ces essais dans le pays même où vivent ces animaux, et, grâce au bienveillant concours du Gouverneur général de l'Afrique occidentale française, il a pu créer un laboratoire spécial en Guinée, à 260 kilomètres de Konakry, sur le chemin de fer qui va de cette ville au Niger. Dans ce laboratoire, deux vétérinaires spécialisés en tuberculose furent chargés de diriger les recherches. On a commencé celles-ci en mars 1923 sur une série de 15 chimpanzés : les uns ont été vaccinés, d'autres ont été laissés comme témoins, et d'autres ont été infectés artificiellement en leur faisant absorber par la bouche une quantité considérable de bacilles tuberculeux, afin de les rendre rapidement contagieux. Ces 15 chimpanzés ont été laissés les uns avec les autres en cohabitation étroite, exactement comme serait une famille dont les membres sains vivent côte à côte avec les malades. L'expérience a duré (et dure encore) depuis trois ans. Les résultats suivants, qui sont apparus après un an et demi, se continuent et se confirment tous les jours : Tous les chimpanzés vaccinés ont parfaitement résisté. Tous les chimpanzés témoins non vaccinés ont pris la tuberculose et sont morts; Naturellement, tous les chimpanzés infectés de virus tuberculeux ont rapidement succombé, si bien qu'il a fallu les remplacer par d'autres qu'on infectait, pour entretenir le milieu constamment contaminé et propre à donner à l'expérience toute sa valeur. Cette expérience était par conséquent assez concluante pour qu'on soit autorisé à poursuivre désormais l'essai dans l'espèce humaine. Non pas sur l'homme, puisque l'adulte est malheureusement trop souvent infecté par le bacille, mais sur le tout jeune enfant qui ne l'est pas encore, généralement du
en cohabitation étroite, exactement comme serait une famille dont les membres sains vivent côte à côte avec les malades. L'expérience a duré (et dure encore) depuis trois ans. Les résultats suivants, qui sont apparus après un an et demi, se continuent et se confirment tous les jours : Tous les chimpanzés vaccinés ont parfaitement résisté. Tous les chimpanzés témoins non vaccinés ont pris la tuberculose et sont morts; Naturellement, tous les chimpanzés infectés de virus tuberculeux ont rapidement succombé, si bien qu'il a fallu les remplacer par d'autres qu'on infectait, pour entretenir le milieu constamment contaminé et propre à donner à l'expérience toute sa valeur. Cette expérience était par conséquent assez concluante pour qu'on soit autorisé à poursuivre désormais l'essai dans l'espèce humaine. Non pas sur l'homme, puisque l'adulte est malheureusement trop souvent infecté par le bacille, mais sur le tout jeune enfant qui ne l'est pas encore, généralement du moins. Le nouveau-né, en effet, n'apporte pas la tuberculose, alors même qu'il naît de parents tuberculeux ; il naît presque toujours indemne, à part de très rares exceptions que nous étudions actuellement. Donc, c'est au jeune enfant que nous devons nous adresser pour qu'il soit prémuni contre l'infection, avant qu'il ne rencontre celle-ci dans le milieu au sein duquel il va vivre. Sans même attendre les résultats complets de l'expérience sur les singes, que j'ai relatée, un de nos très distingués confrères, le Docteur Weill-Hallé, médecin des hôpitaux de Paris, aidé de son élève, le Docteur Turpin, avait bien voulu, dès le mois de juillet 1921, nous offrir — étant au courant des nouveau-nés placés à la crèche de l'Hôpital de la Charité, nourrissons dont plusieurs étaient exposés à la contamination bacillaire dès après leur naissance parce qu'ils étaient élevés par une mère ou une grand-mère tuberculeuse. On a pu voir alors que les essais de vaccinations ainsi pratiqués étaient à tout le moins inoffensifs ; l'efficacité n'a pu en être démontrée que plus tard. Mais enfin, du moment que nous connaissions l'innocuité de la méthode pour l'enfant, que nous connaissions son efficacité sur les bovins, il semblait que nous
ne rencontre celle-ci dans le milieu au sein duquel il va vivre. Sans même attendre les résultats complets de l'expérience sur les singes, que j'ai relatée, un de nos très distingués confrères, le Docteur Weill-Hallé, médecin des hôpitaux de Paris, aidé de son élève, le Docteur Turpin, avait bien voulu, dès le mois de juillet 1921, nous offrir — étant au courant des nouveau-nés placés à la crèche de l'Hôpital de la Charité, nourrissons dont plusieurs étaient exposés à la contamination bacillaire dès après leur naissance parce qu'ils étaient élevés par une mère ou une grand-mère tuberculeuse. On a pu voir alors que les essais de vaccinations ainsi pratiqués étaient à tout le moins inoffensifs ; l'efficacité n'a pu en être démontrée que plus tard. Mais enfin, du moment que nous connaissions l'innocuité de la méthode pour l'enfant, que nous connaissions son efficacité sur les bovins, il semblait que nous pouvions avoir l'audace d'en faire une application plus large, et à partir du mois de juillet 1924— il y a par conséquent 2 ans et 3 mois,— l'Institut Pasteur a mis à la disposition de tous les médecins un vaccin qui s'appelle le BCG ou bacilles biliés antituberculeux. Ce bacille, qui est inoffensif, est aujourd'hui dans toute la France, car il n'y a guère de canton où un médecin ne l'ait expérimenté. 1 an, visités par les dispensaires, il en était mort 25 %, et retenez qu'il s'agissait d'enfants habitant un foyer infecté, mais surveillés, donc dans des conditions relativement bonnes. La mortalité de ces enfants est bien plus considérable : dans d'autres milieux de l'Office de la Seine, nous avons obtenu une statistique qui donnait 32,8 %. Mes collègues, Léon Bernard et R. Debré ont fait, dans leur belle œuvre du Placement familial des Tout-Petits, un relevé de la mortalité par tuberculose chez les enfants de 0 à 1 an qui n'ont pas pu, pour diverses raisons, être accueillis par l'œuvre et qui n'ont pas pu être séparés de leur mère tuberculeuse dès la naissance. Ces enfants, qui sont nécessairement restés très exposés à la contagion maternelle, ont donné