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la place occupée par les industries et commerces de la récupération et du recyclage, octobre 1980, Paris, II, 156. Revue « Techniques et sciences municipales ». Numéro spécial sur les problèmes de l'eau, VII-VIII, 162. Séminaire sur les interactions sol-structure, juin 1981, Saint-Rémy-lès-Chevreuse, V-VI, 143. 4e Séminaire Matières premières et échanges internationaux du Centre de recherches sur les marchés des matières premières (CREMMAP) du Conservatoire national des arts et métiers (CNAM), novembre 1981 à mai 1982, Paris, IX, 57. Sommaires de la revue de l'Industrie minérale, 1, 96 II, 154 ; III-IV, 223 ; V-VI, 144 ; VII-VIII, 162, IX, 57. South African metals and minerals in a world context, mai 1981, Johannesburg, III-IV, 224. Stages organisés par le Centre de perfectionnement technique, Rueil-Malmaison, VII-VIII, 163. Symposium international : Métallurgie extractive 1981, la réponse de la technologie au défi des coûts, septembre 1981, Londres, VII-VIII, 164. Syndicat général des fondeurs de France et industries connexes. Rapport d'activité, VII-VIII, 164. Tunnelling 82, juin 1982, Brighton, 1, 97. Co 1982. ANNALES DES MINES — Le directeur de publication B. FAVRE-BULLE Avant-propos par Jean-Pierre SOUVIRON directeur général de l'Industrie, ministère de l'Industrie L'abondance des études, des articles, mais aussi, heureusement, des découvertes réalisées au cours des dernières années dans le domaine des biotechnologies est un signe révélateur de la place croissante que ce secteur est appelé à prendre dans nos économies d'ici la fin de ce siècle. Ce phénomène sera probablement moins perceptible par le grand public que l'apparition dans notre univers quotidien des matériels et des services nouveaux liés au développement de l'électronique : il sera sans doute longtemps impossible au consommateur de distinguer les produits de la bio-industrie de ceux élaborés par des procédés classiques. En revanche, au niveau de l'industrie, des bouleversements profonds devraient apparaître dans les méthodes de conception et d'élaboration des produits, à mesure que le recours aux microorganismes permettra de répondre à de nouveaux besoins ou de réduire sensiblement les coûts de fabrication : c'est la compétitivité de toute une partie de notre économie qui est en jeu. C'est pourquoi il importe que la France se situe
au cours des dernières années dans le domaine des biotechnologies est un signe révélateur de la place croissante que ce secteur est appelé à prendre dans nos économies d'ici la fin de ce siècle. Ce phénomène sera probablement moins perceptible par le grand public que l'apparition dans notre univers quotidien des matériels et des services nouveaux liés au développement de l'électronique : il sera sans doute longtemps impossible au consommateur de distinguer les produits de la bio-industrie de ceux élaborés par des procédés classiques. En revanche, au niveau de l'industrie, des bouleversements profonds devraient apparaître dans les méthodes de conception et d'élaboration des produits, à mesure que le recours aux microorganismes permettra de répondre à de nouveaux besoins ou de réduire sensiblement les coûts de fabrication : c'est la compétitivité de toute une partie de notre économie qui est en jeu. C'est pourquoi il importe que la France se situe dès à présent à l'avant-garde en matière de biotechnologie, aussi bien pour la recherche fondamentale et ses applications que pour la maîtrise des procédés industriels de production. Cette orientation majeure s'est d'abord traduite par la « commande » du rapport sur les Sciences de la Vie remis il y a près d'un an au Président de la République par les professeurs François Gros, François Jacob et Pierre Royer. Simultanément, le Conseil d'orientation et de développement des industries stratégiques (CODIS), nouvellement créé, avait la bio-industrie parmi les premiers thèmes jugés stratégiques pour notre économie. Depuis, un important travail de réflexion a été réalisé au sein des entreprises et des administrations intéressées, pour définir une stratégie bio-industrielle pour notre pays. Pourvue d'institutions de recherche, publiques ou privées, favorisant la mise en place, grâce à l'action commune des industriels et des pouvoirs publics, des centres de transfert permettant de trouver des applications concrètes et de dimension industrielle, la France a acquis à ce niveau un renom mondial. Pourtant il ne faudrait pas penser que les applications industrielles de la biologie en sont encore au stade du laboratoire. Les chiffres d'affaires correspondants sont d'ores et déjà importants (136 milliards de francs au niveau mondial
près d'un an au Président de la République par les professeurs François Gros, François Jacob et Pierre Royer. Simultanément, le Conseil d'orientation et de développement des industries stratégiques (CODIS), nouvellement créé, avait la bio-industrie parmi les premiers thèmes jugés stratégiques pour notre économie. Depuis, un important travail de réflexion a été réalisé au sein des entreprises et des administrations intéressées, pour définir une stratégie bio-industrielle pour notre pays. Pourvue d'institutions de recherche, publiques ou privées, favorisant la mise en place, grâce à l'action commune des industriels et des pouvoirs publics, des centres de transfert permettant de trouver des applications concrètes et de dimension industrielle, la France a acquis à ce niveau un renom mondial. Pourtant il ne faudrait pas penser que les applications industrielles de la biologie en sont encore au stade du laboratoire. Les chiffres d'affaires correspondants sont d'ores et déjà importants (136 milliards de francs au niveau mondial en 1980) ; la plupart des grands groupes mondiaux de la chimie et de la pharmacie font de ces domaines nouveaux des axes majeurs de leur développement dans les dix prochaines années ; enfin les gouvernements des grands pays industriels consacrent déjà des montants importants à la mise au point des procédés industriels. C'est ainsi par exemple que l'Institut national de la santé aux Etats-Unis a lancé, en 1980, plus de 700 programmes de génie génétique avec un budget de plus de 350 millions de francs, et que le Japon vient de lancer pour les dix prochaines années deux programmes correspondant à des concours publics de l'ordre de 1,2 milliard de francs. Avec une production de 6 milliards de francs en 1980, la France occupe encore une part bien modeste en regard des atouts dont elle dispose. C'est pourquoi, si la recherche et la formation des hommes méritent d'être poursuivies et accélérées, la politique nationale en ce domaine serait incomplète si les industriels français n'investissaient pas, en France ou à l'étranger, seuls ou avec d'autres, dans les différents secteurs où des progrès technologiques majeurs vont intervenir et où les marchés se développent : interférons, nouveaux antibiotiques, bio-énergie, semences, dérivés du
des procédés industriels. C'est ainsi par exemple que l'Institut national de la santé aux Etats-Unis a lancé, en 1980, plus de 700 programmes de génie génétique avec un budget de plus de 350 millions de francs, et que le Japon vient de lancer pour les dix prochaines années deux programmes correspondant à des concours publics de l'ordre de 1,2 milliard de francs. Avec une production de 6 milliards de francs en 1980, la France occupe encore une part bien modeste en regard des atouts dont elle dispose. C'est pourquoi, si la recherche et la formation des hommes méritent d'être poursuivies et accélérées, la politique nationale en ce domaine serait incomplète si les industriels français n'investissaient pas, en France ou à l'étranger, seuls ou avec d'autres, dans les différents secteurs où des progrès technologiques majeurs vont intervenir et où les marchés se développent : interférons, nouveaux antibiotiques, bio-énergie, semences, dérivés du maïs, etc. Je suis heureux que ce numéro des Annales des Mines puisse apporter une contribution de qualité nécessaire à la prise de conscience que le développement des biotechnologies dans notre pays exige un approfondissement du dialogue entre chercheurs, industriels et financiers. Pour une bio-industrie française par Hervé COUFFIN ingénieur des mines La bio-industrie est la mise en œuvre industrielle des biotechnologies, lesquelles consistent à utiliser des microorganismes pour leur faire réaliser des réactions chimiques et fabriquer des produits. Les biotechnologies sont essentiellement les technologies de fermentation, les technologies enzymatiques et les applications du génie génétique. Les productions actuelles de la bio-industrie se trouvent dans les secteurs de la pharmacie, de la chimie, de l'alimentaire, de l'énergie et des matières premières, de l'environnement. La France n'a pas de position très forte sur les grandes fabrications bio-industrielles actuelles notamment les antibiotiques. Elle dispose toutefois d'un certain nombre de réalisations industrielles intéressantes, d'une recherche industrielle et technologique de bon niveau mais peu étoffée, d'une recherche fondamentale de grande qualité mais trop isolée. De nombreux arguments militent en faveur d'une action volontariste pour développer la bio-industrie française. Celle-ci devra néanmoins surmonter certains handicaps. Il convient donc de s'y attaquer sans retard. 1. À
des mines La bio-industrie est la mise en œuvre industrielle des biotechnologies, lesquelles consistent à utiliser des microorganismes pour leur faire réaliser des réactions chimiques et fabriquer des produits. Les biotechnologies sont essentiellement les technologies de fermentation, les technologies enzymatiques et les applications du génie génétique. Les productions actuelles de la bio-industrie se trouvent dans les secteurs de la pharmacie, de la chimie, de l'alimentaire, de l'énergie et des matières premières, de l'environnement. La France n'a pas de position très forte sur les grandes fabrications bio-industrielles actuelles notamment les antibiotiques. Elle dispose toutefois d'un certain nombre de réalisations industrielles intéressantes, d'une recherche industrielle et technologique de bon niveau mais peu étoffée, d'une recherche fondamentale de grande qualité mais trop isolée. De nombreux arguments militent en faveur d'une action volontariste pour développer la bio-industrie française. Celle-ci devra néanmoins surmonter certains handicaps. Il convient donc de s'y attaquer sans retard. 1. À L'ORIGINE, LES MICROORGANISMES... 1854 : Pasteur découvre le rôle des microorganismes dans la fermentation; 1928 : Fleming découvre la pénicilline, un produit de fermentation; 1953 : Watson et Crick découvrent la structure de l'ADN, qui est le fondement de la connaissance du code génétique; 1972 : Smith et Nathans réalisent les premières manipulations génétiques. Ces différentes découvertes ont ouvert la voie à la bio-industrie : — la bio-industrie d'aujourd'hui tout d'abord, qui concerne une gamme variée, mais encore limitée, de produits de fermentation dans la pharmacie, la chimie, l'alimentaire; — la bio-industrie de demain ensuite qui exploitera les résultats probablement prodigieux des « recombinaisons génétiques in vitro » pour fabriquer des produits à très haute valeur ajoutée. 1.1. Une idée simple La cellule est l'usine chimique la plus sophistiquée du monde. En effet, les réactions chimiques qui s'opèrent naturellement en elle (biosynthèses) mettent en jeu des molécules extrêmement complexes et, dans la plupart des cas, on est bien incapable de reproduire ces réactions par la voie de la synthèse chimique. Les biotechnologies reposent sur cette constatation; elles consistent à utiliser des microorganismes pour leur faire réaliser des réactions chimiques et fabriquer des produits. La bio-industrie est la mise en œuvre
les premières manipulations génétiques. Ces différentes découvertes ont ouvert la voie à la bio-industrie : — la bio-industrie d'aujourd'hui tout d'abord, qui concerne une gamme variée, mais encore limitée, de produits de fermentation dans la pharmacie, la chimie, l'alimentaire; — la bio-industrie de demain ensuite qui exploitera les résultats probablement prodigieux des « recombinaisons génétiques in vitro » pour fabriquer des produits à très haute valeur ajoutée. 1.1. Une idée simple La cellule est l'usine chimique la plus sophistiquée du monde. En effet, les réactions chimiques qui s'opèrent naturellement en elle (biosynthèses) mettent en jeu des molécules extrêmement complexes et, dans la plupart des cas, on est bien incapable de reproduire ces réactions par la voie de la synthèse chimique. Les biotechnologies reposent sur cette constatation; elles consistent à utiliser des microorganismes pour leur faire réaliser des réactions chimiques et fabriquer des produits. La bio-industrie est la mise en œuvre industrielle des biotechnologies. Les biotechnologies constituent donc une notion bien cernée, nettement plus étroite que « les applications industrielles de la biologie », lesquelles recouvrent notamment tout l'agroalimentaire, le génie médical, la pharmacologie en général, ... Les biotechnologies sont essentiellement les technologies de fermentation (on parle aussi de « bio-conversions »), les technologies enzymatiques, les applications du génie génétique. (Le génie génétique est une discipline qui se situe « en amont » des biotechnologies, et ce sont ses applications qui relèvent des biotechnologies). 1.2. Des techniques anciennes Le recours aux microorganismes pour transformer de la matière organique est une pratique qui remonte à des temps très anciens : les procédés traditionnels de fabrication du fromage, du vin, de la bière, de la choucroute reposent sur des fermentations. Les biotechnologies restent longtemps limitées à ces produits alimentaires traditionnels. Au cours de la première guerre mondiale, elles connaissent un nouveau développement dans plusieurs pays du monde : des fabrications industrielles d'éthanol, de n-butanol et d'acétone sont engagées pour fournir la matière première aux matériels de guerre et au caoutchouc synthétique. Puis, dans les années quarante, on commence à fabriquer la pénicilline aux États-Unis. Un peu plus tard, la production d'acides aminés par
»), les technologies enzymatiques, les applications du génie génétique. (Le génie génétique est une discipline qui se situe « en amont » des biotechnologies, et ce sont ses applications qui relèvent des biotechnologies). 1.2. Des techniques anciennes Le recours aux microorganismes pour transformer de la matière organique est une pratique qui remonte à des temps très anciens : les procédés traditionnels de fabrication du fromage, du vin, de la bière, de la choucroute reposent sur des fermentations. Les biotechnologies restent longtemps limitées à ces produits alimentaires traditionnels. Au cours de la première guerre mondiale, elles connaissent un nouveau développement dans plusieurs pays du monde : des fabrications industrielles d'éthanol, de n-butanol et d'acétone sont engagées pour fournir la matière première aux matériels de guerre et au caoutchouc synthétique. Puis, dans les années quarante, on commence à fabriquer la pénicilline aux États-Unis. Un peu plus tard, la production d'acides aminés par fermentation apparaît au Japon (acide glutamique) et aux États-Unis (lysine). Depuis lors, le nombre des fabrications relevant des biotechnologies s'est fortement accru; elles concernent plusieurs secteurs de production : l'alimentaire, la pharmacie, la chimie, les matières énergétiques, ... Potentiellement, la gamme des fabrications biotechnologiques est absolument considérable : presque tous les produits organiques peuvent être théoriquement fabriqués par des microorganismes. Plus les molécules sont complexes, plus les procédés biotechnologiques sont a priori avantagés par rapport aux procédés de synthèse chimique. Récemment, on a produit aux États-Unis par des méthodes biotechnologiques, en laboratoire, des produits de très haute valeur ajoutée, dont les molécules étaient trop complexes pour être produites par synthèse. Ces applications récentes, qui font suite à des découvertes réalisées au cours des vingt dernières années en biologie moléculaire et en génétique, sont à l'origine de la foi qu'un nombre croissant d'experts placent dans les biotechnologies. Regardons d'un peu plus près ce que sont les procédés biotechnologiques. On va constater qu'on y retrouve à la fois des procédés extrêmement rudimentaires et connus de très longue date (techniques de fermentation), et des procédés extrêmement sophistiqués qui font appel aux dernières découvertes de la biologie fondamentale (manipulations génétiques). Il faut toutefois préciser
les produits organiques peuvent être théoriquement fabriqués par des microorganismes. Plus les molécules sont complexes, plus les procédés biotechnologiques sont a priori avantagés par rapport aux procédés de synthèse chimique. Récemment, on a produit aux États-Unis par des méthodes biotechnologiques, en laboratoire, des produits de très haute valeur ajoutée, dont les molécules étaient trop complexes pour être produites par synthèse. Ces applications récentes, qui font suite à des découvertes réalisées au cours des vingt dernières années en biologie moléculaire et en génétique, sont à l'origine de la foi qu'un nombre croissant d'experts placent dans les biotechnologies. Regardons d'un peu plus près ce que sont les procédés biotechnologiques. On va constater qu'on y retrouve à la fois des procédés extrêmement rudimentaires et connus de très longue date (techniques de fermentation), et des procédés extrêmement sophistiqués qui font appel aux dernières découvertes de la biologie fondamentale (manipulations génétiques). Il faut toutefois préciser dès maintenant que la bio-industrie d'aujourd'hui met en œuvre pour l'essentiel des techniques assez proches des procédés très rudimentaires auxquels nous faisons allusion. Pourtant des résultats obtenus récemment, dans les universités américaines surtout, au stade du laboratoire ou du prédéveloppement, amènent à penser que l'utilisation industrielle des « biotechnologies sophistiquées » pourrait commencer dans quelques années. 1.3. Les fermentations Le procédé biotechnologique de base est la fermentation; il consiste à faire se reproduire une souche de microorganismes sur un substrat organique dont elle se nourrit (le plus souvent : glucose, cellulose, amidon). Le produit de la fermentation, que l'on va chercher à fabriquer, peut être : — soit des métabolites, c'est-à-dire des corps chimiques qui résultent de réactions dans la cellule; — soit les microorganismes eux-mêmes (fabrication de levures, de protéines d'organismes unicellulaires). Les microorganismes utilisés peuvent être extrêmement banals (cas de la fermentation méthanique du fumier ou des ordures ménagères : les microorganismes sont naturellement présents) ; ils peuvent être aussi plus spécifiques ; ils ont alors été sélectionnés, ont subi différentes mutations et ont alors des propriétés très particulières. De par le monde, à l’heure actuelle, et surtout au Japon, il existe des « banques de microorganismes »
» pourrait commencer dans quelques années. 1.3. Les fermentations Le procédé biotechnologique de base est la fermentation; il consiste à faire se reproduire une souche de microorganismes sur un substrat organique dont elle se nourrit (le plus souvent : glucose, cellulose, amidon). Le produit de la fermentation, que l'on va chercher à fabriquer, peut être : — soit des métabolites, c'est-à-dire des corps chimiques qui résultent de réactions dans la cellule; — soit les microorganismes eux-mêmes (fabrication de levures, de protéines d'organismes unicellulaires). Les microorganismes utilisés peuvent être extrêmement banals (cas de la fermentation méthanique du fumier ou des ordures ménagères : les microorganismes sont naturellement présents) ; ils peuvent être aussi plus spécifiques ; ils ont alors été sélectionnés, ont subi différentes mutations et ont alors des propriétés très particulières. De par le monde, à l’heure actuelle, et surtout au Japon, il existe des « banques de microorganismes » où l'on peut acheter telle ou telle souche. À côté de l’identité de la souche, les paramètres physiques du milieu conditionnent la fermentation (aération, apport d’azote, apport de sucres, agitation, température, ...) et un procédé de fermentation est en fait la combinaison d’un microorganisme et d’un savoir-faire sur un ensemble de variables physiques. Le mécanisme fondamental de la fermentation est très mal connu ; on ne sait pas par exemple comment une bactérie transforme une molécule de cellulose (C6H10O6) en méthane CH4, alors que l’on exploite couramment la fermentation méthanique. On sait toutefois que dans ces phénomènes, les enzymes, molécules très complexes qui catalysent les réactions chimiques dans la cellule, jouent un rôle essentiel. De là l’idée d’utiliser les enzymes seules, isolées des cellules ; on arrive ainsi aux technologies enzymatiques. Les enzymes sont donc des catalyseurs biochimiques, eux-mêmes de structure protéique. À la différence des catalyseurs chimiques, ils ont une spécificité très grande et favorisent des réactions à des conditions de température et de pression très proches de la normale. On comprend qu’en isolant ou en produisant les très nombreuses enzymes de la cellule, on doit pouvoir obtenir pratiquement toutes les transformations de la biochimie. On peut enfin ne
de variables physiques. Le mécanisme fondamental de la fermentation est très mal connu ; on ne sait pas par exemple comment une bactérie transforme une molécule de cellulose (C6H10O6) en méthane CH4, alors que l’on exploite couramment la fermentation méthanique. On sait toutefois que dans ces phénomènes, les enzymes, molécules très complexes qui catalysent les réactions chimiques dans la cellule, jouent un rôle essentiel. De là l’idée d’utiliser les enzymes seules, isolées des cellules ; on arrive ainsi aux technologies enzymatiques. Les enzymes sont donc des catalyseurs biochimiques, eux-mêmes de structure protéique. À la différence des catalyseurs chimiques, ils ont une spécificité très grande et favorisent des réactions à des conditions de température et de pression très proches de la normale. On comprend qu’en isolant ou en produisant les très nombreuses enzymes de la cellule, on doit pouvoir obtenir pratiquement toutes les transformations de la biochimie. On peut enfin ne pas en rester aux microorganismes existants, ayant subi plus ou moins de mutations, et aux enzymes qu'ils produisent, mais chercher à programmer de nouveaux microorganismes : c'est le domaine des manipulations génétiques ; depuis la découverte de la structure de l’ADN (1953) on a acquis maintenant une assez bonne connaissance du code génétique et on sait implanter dans le patrimoine génétique d’une cellule, tel ou tel gène d’une autre cellule, porteur d’une certaine propriété : on crée ainsi des microorganismes « sur mesure », qui seront capables de produire par fermentation des produits à très haute valeur ajoutée. On voit aisément le potentiel prodigieux de ces nouvelles techniques. On en comprend aussi les risques et cela explique la stricte réglementation que les pays développés mettent en place pour contrôler et limiter les « recombinaisons génétiques in vitro ». Aux États-Unis, l’extrême sensibilité de l’opinion publique à ces questions au début des années soixante-dix, a entravé le développement de ces recherches pendant plusieurs années. Les biotechnologies ont des liens très étroits avec la biomasse (ensemble de la matière organique disponible sur terre, c’est-à-dire surtout le monde végétal) et avec la photosynthèse. En effet, pour une fermentation on a vu qu’il fallait