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type 1 (souche TH). Culture de dix-huit heures en bouillon sérum. Dilution 10-5 dans le Tyrode. Chaque FIG. 3. — Traitement des infections à germes Gram-négatifs. Doses en mg/kg et par jour. Chaque colonne représente une souris (1, souris morte entre le neuvième et le dixième jour). A, Klebsiella pneumoniae (souche Caroli). Culture de dix-huit heures en bouillon sérum. Dilution 10-5 dans le Tyrode. Chaque souris reçoit 0,5 cm3 par voie intrapéritonéale. Traitement : une injection ou un gavage par jour pendant trois jours. B, Salmonella typhi (souche Ty II.) Culture de dix-huit heures en bouillon ordinaire. Dilution 10-5 dans la mucine. Chaque souris reçoit 1 cm3 par voie intrapéritonéale. Traitement : une injection ou un gavage par jour pendant deux jours. C, Neisseria intracellularis C. Culture de dix-huit heures en bouillon ordinaire + extrait globulaire. Dilution 10-3 dans la mucine. Chaque souris reçoit 1 cm3 par voie intrapéritonéale. Traitement : une injection ou un gavage par jour pendant deux jours. Ces infections sont cependant employées de façon permanente en chimiothérapie et, avec P. H. Long, nous pouvons les considérer comme des types « standard ». Il est, d'autre part, nécessaire d'exprimer l'activité thérapeutique de chaque produit en fonction de sa toxicité. ACTIVITÉ SUR LES BACTÉRIES GRAM-POSITIVES. Streptococcus pyogenes et Diplococcus pneumoniae. — La pénicilline est la plus active in vitro ; elle le reste in vivo, d’autant plus que sa toxicité est pratiquement nulle. La polymyxine est aussi peu active in vitro qu’in vivo. La néomycine, à la dose tolérée par la souris, n’exerce qu’une faible action protectrice contre les infections à streptocoques et à pneumocoques ; ces deux germes sont peu sensibles in vitro en présence de sérum. La streptomycine qui a sensiblement la même activité que le chloramphénicol in vitro en l’absence de sérum se révèle beaucoup plus active in vivo malgré sa plus grande toxicité ; elle est cependant nettement inhibée par le sérum in vitro vis-à-vis du streptocoque. Enfin l’auréomycine et la terramycine ont une action comparable sur la pneumococcie de la Souris tandis que l’action thérapeutique de l’auréomycine sur la streptococcie est plus de
sa toxicité. ACTIVITÉ SUR LES BACTÉRIES GRAM-POSITIVES. Streptococcus pyogenes et Diplococcus pneumoniae. — La pénicilline est la plus active in vitro ; elle le reste in vivo, d’autant plus que sa toxicité est pratiquement nulle. La polymyxine est aussi peu active in vitro qu’in vivo. La néomycine, à la dose tolérée par la souris, n’exerce qu’une faible action protectrice contre les infections à streptocoques et à pneumocoques ; ces deux germes sont peu sensibles in vitro en présence de sérum. La streptomycine qui a sensiblement la même activité que le chloramphénicol in vitro en l’absence de sérum se révèle beaucoup plus active in vivo malgré sa plus grande toxicité ; elle est cependant nettement inhibée par le sérum in vitro vis-à-vis du streptocoque. Enfin l’auréomycine et la terramycine ont une action comparable sur la pneumococcie de la Souris tandis que l’action thérapeutique de l’auréomycine sur la streptococcie est plus de dix fois supérieure à celle de la terramycine. Cependant ces deux antibiotiques demeurent, avec la pénicilline, les plus intéressants vis-à-vis des germes Gram-positifs, grâce à leur faible toxicité. ACTIVITÉ SUR LES BACTÉRIES GRAM-NÉGATIVES. — Klebsiella pneumoniae. — La polymyxine, très active in vitro, l’est également in vivo. Mais si l’on rapporte la dose thérapeutique à la dose toxique, elle vient, avec la néomycine, nettement après la streptomycine. La terramycine montre une activité intéressante in vitro et in vivo. Le chloramphénicol n’est actif in vivo qu’à une dose supérieure à la demi DMT. L’auréomycine protège mal la Souris contre cette infection. La même dose de 500 mg/kg (très éloignée de la DMT) avait cependant assuré une protection plus efficace lorsqu’elle était donnée en deux fois par jour (fig. 1). Salmonella typhi. — L’infection typhique de la Souris est toute différente de l’infection naturelle de l’Homme et ne saurait, encore moins que les autres germes, permettre une extrapolation. Notons en particulier qu’une dose de chloramphénicol voisine de la demi DMT ne protège que 70 p. 100 des animaux ; la sensibilité in vitro de Salmonella typhi (Ty II) à cet antibiotique n’est pas très grande. La streptomycine et la polymyxine sont très
rapporte la dose thérapeutique à la dose toxique, elle vient, avec la néomycine, nettement après la streptomycine. La terramycine montre une activité intéressante in vitro et in vivo. Le chloramphénicol n’est actif in vivo qu’à une dose supérieure à la demi DMT. L’auréomycine protège mal la Souris contre cette infection. La même dose de 500 mg/kg (très éloignée de la DMT) avait cependant assuré une protection plus efficace lorsqu’elle était donnée en deux fois par jour (fig. 1). Salmonella typhi. — L’infection typhique de la Souris est toute différente de l’infection naturelle de l’Homme et ne saurait, encore moins que les autres germes, permettre une extrapolation. Notons en particulier qu’une dose de chloramphénicol voisine de la demi DMT ne protège que 70 p. 100 des animaux ; la sensibilité in vitro de Salmonella typhi (Ty II) à cet antibiotique n’est pas très grande. La streptomycine et la polymyxine sont très peu actives. Les autres antibiotiques montrent une efficacité comparable si on tient compte de leur toxicité. N. intracellularis. — Deux antibiotiques protègent particulièrement bien la Souris contre cette infection : ce sont la pénicilline et l’auréomycine, bien que celle-ci soit environ dix fois moins active in vitro. Puis viennent, dans l’ordre d’activité décroissante, la streptomycine, la néomycine, le chloramphénicol et la polymyxine. L’activité de la terramycine n’a pas été recherchée vis-à-vis de ce germe. CONCLUSIONS. Nous avons comparé divers antibiotiques du point de vue : 1° de leur activité in vitro sur différents germes aérobies ; 2° de leur toxicité pour la Souris, 3° de leur action thérapeutique chez celle-ci, vis-à-vis de cinq infections expérimentales. Dans la majorité des cas, on constate une correspondance nette entre l’ordre de grandeur d’activité des antibiotiques in vitro et in vivo ; cette correspondance est plus marquée si les doses inhibitrices in vitro sont estimées en présence de sérum. Pénicilline. — L’activité prédominante de cet antibiotique sur les germes Gram-positifs est depuis fort longtemps établie. Elle s’oppose à son inefficacité contre les germes Gram-négatifs, à l’exception du groupe des Neisseria sur lequel elle est très active. Sa toxicité est pratiquement nulle. Streptomycine. — Un
l’ordre d’activité décroissante, la streptomycine, la néomycine, le chloramphénicol et la polymyxine. L’activité de la terramycine n’a pas été recherchée vis-à-vis de ce germe. CONCLUSIONS. Nous avons comparé divers antibiotiques du point de vue : 1° de leur activité in vitro sur différents germes aérobies ; 2° de leur toxicité pour la Souris, 3° de leur action thérapeutique chez celle-ci, vis-à-vis de cinq infections expérimentales. Dans la majorité des cas, on constate une correspondance nette entre l’ordre de grandeur d’activité des antibiotiques in vitro et in vivo ; cette correspondance est plus marquée si les doses inhibitrices in vitro sont estimées en présence de sérum. Pénicilline. — L’activité prédominante de cet antibiotique sur les germes Gram-positifs est depuis fort longtemps établie. Elle s’oppose à son inefficacité contre les germes Gram-négatifs, à l’exception du groupe des Neisseria sur lequel elle est très active. Sa toxicité est pratiquement nulle. Streptomycine. — Un peu plus toxique que la pénicilline mais plus polyvalente, elle présente une activité marquée sur les germes Gram-négatifs, à l’exception des Salmonella qui sont très peu sensibles aussi bien in vitro qu’in vivo. Son action sur la méningococcie de la Souris n’est pas négligeable. Polymyxine B. — Bien que très active in vitro sur les germes Gram-négatifs, sa grande toxicité limite sa valeur curative qui ne se montre intéressante que dans le traitement de l’infection de la Souris par Klebsiella pneumoniae. Néomycine. — Assez toxique, son efficacité est néanmoins certaine dans le traitement des infections de la Souris par les germes Gram-négatifs, en particulier par Klebsiella pneumoniae (3). Chloramphénicol. — L’activité in vivo du chloramphénicol n’est véritablement appréciable que sur Salmonella typhi parmi les cinq affections considérées, encore cette action n’a-t-elle rien de comparable avec celle que l’on peut observer dans le traitement de la typhoïde humaine. Cet antibiotique, peu toxique, est actif in vitro sur la plupart des germes. Auréomycine. — Cet antibiotique se distingue des précédents à la fois par sa faible toxicité et par son activité polyvalente aussi bien in vitro qu'in vivo. S'il protège mal la Souris contre l'infection à Klebsiella pneumonise, il est particulièrement efficace
active in vitro sur les germes Gram-négatifs, sa grande toxicité limite sa valeur curative qui ne se montre intéressante que dans le traitement de l’infection de la Souris par Klebsiella pneumoniae. Néomycine. — Assez toxique, son efficacité est néanmoins certaine dans le traitement des infections de la Souris par les germes Gram-négatifs, en particulier par Klebsiella pneumoniae (3). Chloramphénicol. — L’activité in vivo du chloramphénicol n’est véritablement appréciable que sur Salmonella typhi parmi les cinq affections considérées, encore cette action n’a-t-elle rien de comparable avec celle que l’on peut observer dans le traitement de la typhoïde humaine. Cet antibiotique, peu toxique, est actif in vitro sur la plupart des germes. Auréomycine. — Cet antibiotique se distingue des précédents à la fois par sa faible toxicité et par son activité polyvalente aussi bien in vitro qu'in vivo. S'il protège mal la Souris contre l'infection à Klebsiella pneumonise, il est particulièrement efficace contre l'infection à Neisseria intracellularis. Terramycine. — Aussi peu toxique que l'auréomycine; son activité antimicrobienne en est très voisine, tant in vitro que dans les infections expérimentales de la Souris. PRINCIPAUX ARTICLES À CONSULTER ÉTUDES D'ENSEMBLE. E. A. Buss et A. P. TODD. A comparison of eight antibiotic agents in vivo and in vitro. J. Bact., 1949, 57, 61-72. L. DE GENNES et BRICAIRE. L'auréomycine. — Ed. BENHAMOU. La polymyxine. — E. FARINAUD. La chloromycétine. Presse Méd., 1949, n° 57, 325-330. O. FELSENFELD, VOLINI, ISHIHARA, BACHMAN et YOUNG. A study of the effect of neomycin and other antibiotics on bacteria, viruses and protozoa. J. Lab. Clin. Med., 1950, 35, 428-433. H. W. FLOREY, CHAIN, HEATLEY, JENNINGS, SANDERS, ABRAHAM et FLOREY. Antibiotics. Oxford University Press, 1949. C. LEVADITI. Antibiotiques d'origine fongique, bactérienne ou végétale (autres que la pénicilline et la streptomycine). J.-B. Baillière, édit., 1950. P. T. WARTH, CHANDLER et BLISS. The antibacterial action of neomycin and furadroxyl in vitro and in vivo. Bull. J. Hopk. Hosp., 1950, 86, 169-178. AUTRES ARTICLES. Antibiotics derived from Bacillus Polymyxa. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1949, 51, 853-1000. C. LEVADITI, VAS MAN et HENRY-EVENO. Contribution à l'étude d'un nouvel antibiotique : la Polymyxine. Rev.
vivo and in vitro. J. Bact., 1949, 57, 61-72. L. DE GENNES et BRICAIRE. L'auréomycine. — Ed. BENHAMOU. La polymyxine. — E. FARINAUD. La chloromycétine. Presse Méd., 1949, n° 57, 325-330. O. FELSENFELD, VOLINI, ISHIHARA, BACHMAN et YOUNG. A study of the effect of neomycin and other antibiotics on bacteria, viruses and protozoa. J. Lab. Clin. Med., 1950, 35, 428-433. H. W. FLOREY, CHAIN, HEATLEY, JENNINGS, SANDERS, ABRAHAM et FLOREY. Antibiotics. Oxford University Press, 1949. C. LEVADITI. Antibiotiques d'origine fongique, bactérienne ou végétale (autres que la pénicilline et la streptomycine). J.-B. Baillière, édit., 1950. P. T. WARTH, CHANDLER et BLISS. The antibacterial action of neomycin and furadroxyl in vitro and in vivo. Bull. J. Hopk. Hosp., 1950, 86, 169-178. AUTRES ARTICLES. Antibiotics derived from Bacillus Polymyxa. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1949, 51, 853-1000. C. LEVADITI, VAS MAN et HENRY-EVENO. Contribution à l'étude d'un nouvel antibiotique : la Polymyxine. Rev. Immunol., 1949, 13, 112. S. A. WAKSMAN, J. FRANKEL et O. GRAESSLE. The in vivo activity of neomycin. J. Bact., 1949, 58, 229. S. A. WAKSMAN et H. A. LECHEVALIER. Neomycin, a new antibiotic active against streptomycin resistant Bacteria, including Tuberculosis organisms. Science, 1949, 109, 305. I. W. McLEAN, SCHWAB, HILLEGAS et SCHLINGMAN. Susceptibility of microorganisms to chloramphenicol (chloromycetin). J. Clin. Invest., 1949, 28, 953-963. R. M. SMITH, JOSLYN, GRUHZIT, McLEAN, PENNER et EHRLICH. Chloromycetin : biological studies. J. Bact., 1948, 55, 426-448. Aureomycin, a new antibiotic. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1948, 51, 175-342. E. A. BLISS, WARTH, CHANDLER et LONG. Studies on terramycin, in vivo and in vitro. Bull. Johns Hopkins Hospital, 1950, 87, 171. A. C. FINLAY et coll. A new antibiotic : Terramycin. Science, 1950, 111, 85. G. L. HOBBY, DOUGHERTY, LENERT, HUDDERS et KISELUK. Antimicrobial action of terramycin in vitro and in vivo. Proceed. Soc. Exp. Biol. a. Med., 1950, 73, 503-511. S. Y. PAN REILLY, HALLEY, RICHARD, PEKICH et POLLETS. The pharmacology of terramycin. J. Pharm. exp. therap., 1950, 99, 234. Terramycin. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1950, 53, 221-460. INFLUENCE EXERCÉE PAR LA PHAGOCYTOSE DE BACILLES DE KOCH VIVANTS OU TUÉS, ET PAR
HILLEGAS et SCHLINGMAN. Susceptibility of microorganisms to chloramphenicol (chloromycetin). J. Clin. Invest., 1949, 28, 953-963. R. M. SMITH, JOSLYN, GRUHZIT, McLEAN, PENNER et EHRLICH. Chloromycetin : biological studies. J. Bact., 1948, 55, 426-448. Aureomycin, a new antibiotic. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1948, 51, 175-342. E. A. BLISS, WARTH, CHANDLER et LONG. Studies on terramycin, in vivo and in vitro. Bull. Johns Hopkins Hospital, 1950, 87, 171. A. C. FINLAY et coll. A new antibiotic : Terramycin. Science, 1950, 111, 85. G. L. HOBBY, DOUGHERTY, LENERT, HUDDERS et KISELUK. Antimicrobial action of terramycin in vitro and in vivo. Proceed. Soc. Exp. Biol. a. Med., 1950, 73, 503-511. S. Y. PAN REILLY, HALLEY, RICHARD, PEKICH et POLLETS. The pharmacology of terramycin. J. Pharm. exp. therap., 1950, 99, 234. Terramycin. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1950, 53, 221-460. INFLUENCE EXERCÉE PAR LA PHAGOCYTOSE DE BACILLES DE KOCH VIVANTS OU TUÉS, ET PAR UNE FRACTION LIPOPOLYSACCHARIDIQUE ISOLÉE DE CES BACILLES, SUR LES PHÉNOMÈNES DE MIGRATION LEUCOCYTAIRE IN VITRO par NINE CHOUCROUN, A. DELAUNAY, Suzanne BAZIN et R. ROBINEAUX. La phagocytose du bacille de Koch par les polynucléaires est un fait connu depuis longtemps. Dès les premières observations de A. Borrel, en 1893 [1], on avait remarqué que les germes phagocytés, qu'ils soient virulents ou non, exercent sur les polynucléaires un effet toxique capable d'entraîner la mort des cellules. On ne connaît pas encore avec certitude les causes de cette toxicité, mais on peut supposer qu'elle est due à l'altération progressive du fonctionnement normal de la cellule par des substances bacillaires. Cette explication est devenue encore plus vraisemblable depuis que l'un de nous [2] a montré que certains constituants extraits du bacille de Koch pouvaient reproduire plusieurs effets importants du bacille lui-même. On devait pouvoir mettre en évidence cette atteinte ménagée, exercée par les germes phagocytés, en étudiant certaines propriétés physiologiques des cellules. C'est ce qu'ont fait récemment M. Allgôwer et H. Bloch [3], en observant le pouvoir migrateur des polynucléaires du sang dans un gel de plasma. Ces auteurs ont montré que la présence, dans le cytoplasme des polynucléaires, de bacilles de Koch
on avait remarqué que les germes phagocytés, qu'ils soient virulents ou non, exercent sur les polynucléaires un effet toxique capable d'entraîner la mort des cellules. On ne connaît pas encore avec certitude les causes de cette toxicité, mais on peut supposer qu'elle est due à l'altération progressive du fonctionnement normal de la cellule par des substances bacillaires. Cette explication est devenue encore plus vraisemblable depuis que l'un de nous [2] a montré que certains constituants extraits du bacille de Koch pouvaient reproduire plusieurs effets importants du bacille lui-même. On devait pouvoir mettre en évidence cette atteinte ménagée, exercée par les germes phagocytés, en étudiant certaines propriétés physiologiques des cellules. C'est ce qu'ont fait récemment M. Allgôwer et H. Bloch [3], en observant le pouvoir migrateur des polynucléaires du sang dans un gel de plasma. Ces auteurs ont montré que la présence, dans le cytoplasme des polynucléaires, de bacilles de Koch virulents, vivants ou tués, inhibe fortement la migration de ces cellules, alors que les mêmes microbes provenant de souches avirulentes n'exercent pas cette action. Des résultats analogues ont été obtenus par S.-P. Martin, C.-H. Pierce, G. Middlebrook et R.-J. Dubos [4] avec une méthode permettant l'observation microscopique du phénomène. De plus, H. Bloch [5] a montré qu'un constituant lipidique, isolé par lui de bacilles virulents provenant de cultures jeunes, avait, sur la migration des polynucléaires, le même pouvoir inhibiteur que les bacilles virulents. Nous avons nous-mêmes, en utilisant la méthode de Allgôwer et Bloch, confirmé les résultats de ces derniers en ce qui regarde l'abolition de la migration des leucocytes par les bacilles de Koch virulents phagocytés. Mais nous avons observé que les bacilles avirulents, ingérés par les polynucléaires, ont, eux aussi, une action inhibitrice appréciable sur la migration de ces cellules. D'autre part, nous avons vérifié par la même méthode le pouvoir inhibiteur exercé sur la migration des leucocytes par la substance de H. Bloch préparée par nous. Mais nous avons constaté que cette substance pouvait également être extraite de bacilles non virulents, et que le rendement de l'extraction était notablement plus élevé avec des bacilles provenant de cultures
plus, H. Bloch [5] a montré qu'un constituant lipidique, isolé par lui de bacilles virulents provenant de cultures jeunes, avait, sur la migration des polynucléaires, le même pouvoir inhibiteur que les bacilles virulents. Nous avons nous-mêmes, en utilisant la méthode de Allgôwer et Bloch, confirmé les résultats de ces derniers en ce qui regarde l'abolition de la migration des leucocytes par les bacilles de Koch virulents phagocytés. Mais nous avons observé que les bacilles avirulents, ingérés par les polynucléaires, ont, eux aussi, une action inhibitrice appréciable sur la migration de ces cellules. D'autre part, nous avons vérifié par la même méthode le pouvoir inhibiteur exercé sur la migration des leucocytes par la substance de H. Bloch préparée par nous. Mais nous avons constaté que cette substance pouvait également être extraite de bacilles non virulents, et que le rendement de l'extraction était notablement plus élevé avec des bacilles provenant de cultures sur Sauton âgées de six semaines qu'avec des cultures jeunes de dix jours. Cette dernière observation indique que la substance en cause n'est pas un constituant spécifique des bacilles virulents jeunes, malgré l'assertion de cet auteur. Enfin, nous avons observé que le lipopolysaccharide antigénique, isolé par l'un de nous du bacille tuberculeux [6], inhibe la migration des leucocytes, et que ce pouvoir inhibiteur paraît tenir à la présence, dans ce constituant, d'une faible proportion d'une substance lipidique S. Celle-ci est en effet capable, à elle seule, d'inhiber le pouvoir migrateur des leucocytes au même degré que les bacilles virulents (1). Du point de vue chimique, elle présente d'ailleurs une grande analogie avec la substance de Bloch. Toutes ces observations suffisent à indiquer nettement que l'effet inhibiteur exercé sur la migration des leucocytes par les bacilles tuberculeux ou par certains de leurs constituants n'est pas une propriété spécifique des germes virulents. * * * La méthode d'observation de la migration leucocytaire dans un gel de plasma permet sans doute d'avoir une image globale du phénomène d'inhibition ; elle ne donne cependant aucune précision sur la nature et l'intensité de l'action intracellulaire exercée par les bacilles phagocytés. Aussi avons-nous pensé qu'il serait
bacille tuberculeux [6], inhibe la migration des leucocytes, et que ce pouvoir inhibiteur paraît tenir à la présence, dans ce constituant, d'une faible proportion d'une substance lipidique S. Celle-ci est en effet capable, à elle seule, d'inhiber le pouvoir migrateur des leucocytes au même degré que les bacilles virulents (1). Du point de vue chimique, elle présente d'ailleurs une grande analogie avec la substance de Bloch. Toutes ces observations suffisent à indiquer nettement que l'effet inhibiteur exercé sur la migration des leucocytes par les bacilles tuberculeux ou par certains de leurs constituants n'est pas une propriété spécifique des germes virulents. * * * La méthode d'observation de la migration leucocytaire dans un gel de plasma permet sans doute d'avoir une image globale du phénomène d'inhibition ; elle ne donne cependant aucune précision sur la nature et l'intensité de l'action intracellulaire exercée par les bacilles phagocytés. Aussi avons-nous pensé qu'il serait intéressant d'étudier le mécanisme de cette action par la technique d'observation du tactisme découverte par J. Comandon [9] et utilisée depuis lors par A. Delaunay et ses collaborateurs [10], technique qui rend possible un examen microscopique direct et précis de l'état morphologique des cellules, et qui a déjà servi à démontrer le rôle essentiel de certains facteurs dans le mécanisme du tactisme [10]. Rappelons que cette technique consiste à déposer une goutte de suspension contenant des polynucléaires sur une lame recouverte de grains d'amidon de pomme de terre fixés par dessiccation. On recouvre cette goutte d'une lamelle qu'on lute avec un mélange de vaseline et de paraffine ; puis on place la lame à l'étuve à 37° pendant une heure avant d'observer au microscope. Lorsque le tactisme est normal, les leucocytes, après avoir émis de nombreux pseudopodes, viennent s'accoler aux grains d'amidon en formant à leur surface des croissants réguliers. Quand le tactisme est anormal, les cellules montrent un contour arrondi ou bien émettent quelques pseudopodes, mais elles ne se déplacent pas vers les grains. Dans une suspension de cellules en voie d'altération, la proportion des cellules qui vont s'accoler aux grains d'amidon rend compte assez fidèlement de la proportion