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de la recherche universitaire ou pastorienne en biologie proprement dite : les échanges avec l'industrie sont alors quasi-inexistants. C'est pourtant à ce niveau qu'aux Etats-Unis se forment de petites sociétés qui vendent de la recherche en génie génétique et c'est dans la recherche fondamentale actuelle qu'il faut chercher les plus importantes applications bio-industrielles de demain. 4.3. Des choix industriels Quelles sont les fabrications biotechnologiques actuellement connues où on peut penser qu'il est raisonnable ou judicieux pour notre industrie de prendre position ? Il s'agit là évidemment d'une question aussi essentielle que délicate. En attendre une réponse catégorique et définitive serait certainement illusoire. On va toutefois se risquer à un premier défrichage du sujet en ajoutant à la discussion des facteurs de rentabilité, des éléments sur des débouchés actuels ou potentiels. On laissera de côté toutefois, dans cette analyse sommaire, les fabrications pharmaceutiques que sont les antibiotiques, les vitamines, et les hormones stéroïdes de fermentation. Seule une analyse très poussée pourrait en effet amener des conclusions fiables pour ces marchés hautement spécialisés. Il faut garder à l'esprit que les antibiotiques constituent aujourd'hui encore, et de loin, le premier débouché de la bio-industrie. De plus, les antibiotiques, les vitamines et les hormones stéroïdes de fermentation sont les produits de la bio-industrie les plus sophistiqués qui soient actuellement produits à l'échelle industrielle. On comprend donc, indépendamment des variables de marché, de coût et de compétence, l'importance stratégique qu'il y a à ce que notre industrie ait une place sur ces fabrications. — Les biopolymères Ils ont un large débouché potentiel, l'utilisation dans la récupération assistée du pétrole. Sur ces marchés les biopolymères sont en concurrence avec les polyacrylamides, produits de synthèse meilleur marché. On estime toutefois aujourd'hui que les deux familles de produits sont plus complémentaires que concurrentes, les polyacrylamides étant plus performants dans les gisements en eau douce, les biopolymères en eau saline. Des expérimentations in situ sont encore nécessaires pour confirmer ces éléments. — Les enzymes On trouve très régulièrement de nouvelles applications industrielles aux enzymes ; la technologie enzymatique elle-même est en pleine transformation avec le développement des « enzymes
stéroïdes de fermentation sont les produits de la bio-industrie les plus sophistiqués qui soient actuellement produits à l'échelle industrielle. On comprend donc, indépendamment des variables de marché, de coût et de compétence, l'importance stratégique qu'il y a à ce que notre industrie ait une place sur ces fabrications. — Les biopolymères Ils ont un large débouché potentiel, l'utilisation dans la récupération assistée du pétrole. Sur ces marchés les biopolymères sont en concurrence avec les polyacrylamides, produits de synthèse meilleur marché. On estime toutefois aujourd'hui que les deux familles de produits sont plus complémentaires que concurrentes, les polyacrylamides étant plus performants dans les gisements en eau douce, les biopolymères en eau saline. Des expérimentations in situ sont encore nécessaires pour confirmer ces éléments. — Les enzymes On trouve très régulièrement de nouvelles applications industrielles aux enzymes ; la technologie enzymatique elle-même est en pleine transformation avec le développement des « enzymes fixées » et il est très probable que la fabrication industrielle et la commercialisation qui aujourd'hui ne portent que sur un petit nombre d'enzymes classiques vont connaître un élargissement de leur champ ; on fabriquera de plus en plus des enzymes très spécialisées et à très haute valeur ajoutée. Les biopesticides Les perspectives de développement des biopesticides apparaissent moins franchement ; le principe même des biopesticides et leur caractère non polluant sont certainement très séduisants ; à la différence des pesticides chimiques, ils ont une cible beaucoup plus étroite et donc chacun possède un marché beaucoup plus limité ; ils pourraient aussi être concurrencés très sévèrement par les phéromones, hormones d'insectes fabriquées par synthèse. Il ne s'agit pourtant pas d'un créneau à négliger totalement. — Les acides organiques et nucléiques Ce sont en général des produits à faible valeur ajoutée, à marché étroit, et qui sont souvent fabriqués à des conditions plus avantageuses par synthèse chimique ou par extraction. — Les acides aminés Les débouchés dans l'alimentation animale des principaux acides aminés (lysine, méthionine) seront liés à l'évolution des cours du soja. Alors que les Etats-Unis ont eu longtemps un quasi-monopole de la culture du soja, plusieurs pays s'organisent depuis
biopesticides Les perspectives de développement des biopesticides apparaissent moins franchement ; le principe même des biopesticides et leur caractère non polluant sont certainement très séduisants ; à la différence des pesticides chimiques, ils ont une cible beaucoup plus étroite et donc chacun possède un marché beaucoup plus limité ; ils pourraient aussi être concurrencés très sévèrement par les phéromones, hormones d'insectes fabriquées par synthèse. Il ne s'agit pourtant pas d'un créneau à négliger totalement. — Les acides organiques et nucléiques Ce sont en général des produits à faible valeur ajoutée, à marché étroit, et qui sont souvent fabriqués à des conditions plus avantageuses par synthèse chimique ou par extraction. — Les acides aminés Les débouchés dans l'alimentation animale des principaux acides aminés (lysine, méthionine) seront liés à l'évolution des cours du soja. Alors que les Etats-Unis ont eu longtemps un quasi-monopole de la culture du soja, plusieurs pays s'organisent depuis plusieurs années pour en produire (Brésil, Argentine, Chine), ce qui permet de prévoir une tendance à la baisse des cours sur le long terme. Les perspectives sont donc plutôt défavorables pour les acides aminés dans ce domaine. D'autres applications existent (l'acide glutamique est cultivé comme additif alimentaire) et surtout de nouvelles applications sont possibles : l'acide aspartique, par exemple, pourrait avoir des débouchés importants comme édulcorant. Les levures et les protéines d'organismes unicellulaires Là aussi les débouchés futurs apparaissent fortement limités par l'évolution prévisible du prix du soja. La production de levures sur effluents ou résidus agro-alimentaires pourra peut-être atteindre la rentabilité sur des filières bien précises dans les pays tropicaux : un marché existe donc à l'exportation pour de petites unités de fermentation. Quant à la production de protéines d'organismes unicellulaires à grande échelle, elle ne peut plus être envisagée que dans les pays producteurs de pétrole ou de gaz, la filière méthanol est aujourd'hui reconnue comme la plus intéressante. — Les levures œnologiques Il s'agit d'un marché minuscule, mais qui risque de connaître des perfectionnements techniques de nature stratégique pour la production française de vins : en sélectionnant les levures de vinification, on transforme l'arôme d'un vin... —
nouvelles applications sont possibles : l'acide aspartique, par exemple, pourrait avoir des débouchés importants comme édulcorant. Les levures et les protéines d'organismes unicellulaires Là aussi les débouchés futurs apparaissent fortement limités par l'évolution prévisible du prix du soja. La production de levures sur effluents ou résidus agro-alimentaires pourra peut-être atteindre la rentabilité sur des filières bien précises dans les pays tropicaux : un marché existe donc à l'exportation pour de petites unités de fermentation. Quant à la production de protéines d'organismes unicellulaires à grande échelle, elle ne peut plus être envisagée que dans les pays producteurs de pétrole ou de gaz, la filière méthanol est aujourd'hui reconnue comme la plus intéressante. — Les levures œnologiques Il s'agit d'un marché minuscule, mais qui risque de connaître des perfectionnements techniques de nature stratégique pour la production française de vins : en sélectionnant les levures de vinification, on transforme l'arôme d'un vin... — Les ferments lactiques Ils offrent des perspectives analogues dans la fabrication des fromages, mais dans une moindre mesure. — La production de méthane Avec l'augmentation du prix de l'énergie, la fermentation méthanique va très probablement se développer à partir de déchets (ordures ménagères, boues de stations d'épuration, fumiers ou lisiers). De petites unités, associées à une exploitation agricole par exemple, se multiplieront. — La production d'alcool par fermentation Elle n'est intéressante, au plan du rendement énergétique, que si l'on part d'un déchet, tel que la paille. Au plan économique, sa compétitivité est l'objet d'estimations diverses. — La biométallurgie Elle est utilisée aujourd'hui dans le monde de manière très empirique, en recourant à une seule famille de bactéries, les thiobacilles (lesquels ne s'appliquent qu'à certains types de gisements bien définis). On peut penser que de la biologie fondamentale viendra la connaissance d'autres microorganismes ayant des propriétés utiles dans le traitement d'autres minerais et que la biométallurgie puisse ainsi connaître dans un avenir plus ou moins proche de nouveaux développements importants. C'est ce qui explique les recherches qui lui sont consacrées actuellement dans le monde. 4.4. Quelques éléments pour une politique de la bio-industrie française Une politique pour développer la bio-industrie en
De petites unités, associées à une exploitation agricole par exemple, se multiplieront. — La production d'alcool par fermentation Elle n'est intéressante, au plan du rendement énergétique, que si l'on part d'un déchet, tel que la paille. Au plan économique, sa compétitivité est l'objet d'estimations diverses. — La biométallurgie Elle est utilisée aujourd'hui dans le monde de manière très empirique, en recourant à une seule famille de bactéries, les thiobacilles (lesquels ne s'appliquent qu'à certains types de gisements bien définis). On peut penser que de la biologie fondamentale viendra la connaissance d'autres microorganismes ayant des propriétés utiles dans le traitement d'autres minerais et que la biométallurgie puisse ainsi connaître dans un avenir plus ou moins proche de nouveaux développements importants. C'est ce qui explique les recherches qui lui sont consacrées actuellement dans le monde. 4.4. Quelques éléments pour une politique de la bio-industrie française Une politique pour développer la bio-industrie en France pourrait s'articuler autour de trois grands axes : a. Mettre en place des réalisations industrielles dans un avenir proche Il convient que, dès maintenant, sur les filières qui sont aujourd'hui connues et que l'on peut juger comme les plus prometteuses, on suscite au moins une réalisation industrielle ou, selon les cas, on consolide fortement une position industrielle existante. Ces réalisations auront valeur d'exemple tant vis-à-vis des états-majors des grands groupes industriels que des chercheurs en biotechnologies. Elles créeront des noyaux, avec des équipes industrielles spécialisées, autour desquels la bio-industrie pourra se développer : compte tenu du caractère général des procédés de fermentation, les équipes qui auront acquis une expérience industrielle seront à même dans l'avenir de l'appliquer à d'autres produits de la bio-industrie. Le choix de la bio-industrie comme un des thèmes d'actions du CODIS (Comité d'orientation pour le développement des industries stratégiques) définit les moyens de cette politique industrielle. Des contrats de développement, faisant usage de l'ensemble des outils de politique industrielle de l'Etat, seront passés par les pouvoirs publics avec des entreprises qui prendront des engagements précis de croissance, d'exportation, de recherches, sur les créneaux qui auront été retenus. Les filières qui seront examinées et retenues concerneront
les cas, on consolide fortement une position industrielle existante. Ces réalisations auront valeur d'exemple tant vis-à-vis des états-majors des grands groupes industriels que des chercheurs en biotechnologies. Elles créeront des noyaux, avec des équipes industrielles spécialisées, autour desquels la bio-industrie pourra se développer : compte tenu du caractère général des procédés de fermentation, les équipes qui auront acquis une expérience industrielle seront à même dans l'avenir de l'appliquer à d'autres produits de la bio-industrie. Le choix de la bio-industrie comme un des thèmes d'actions du CODIS (Comité d'orientation pour le développement des industries stratégiques) définit les moyens de cette politique industrielle. Des contrats de développement, faisant usage de l'ensemble des outils de politique industrielle de l'Etat, seront passés par les pouvoirs publics avec des entreprises qui prendront des engagements précis de croissance, d'exportation, de recherches, sur les créneaux qui auront été retenus. Les filières qui seront examinées et retenues concerneront les produits de la bio-industrie que l'on sait fabriquer aujourd'hui et pour lesquels il existe un marché, potentiel ou actuel. Il est certain que cette liste ne devra pas rester figée, et qu'au contraire elle devra s'allonger régulièrement de nouvelles fabrications. Il s'agira donc que l'industrie française surveille continuellement les développements de la recherche biotechnologique, notamment dans les pays les plus en pointe que sont les Etats-Unis et le Japon de telle sorte que les nouveaux créneaux qui apparaîtront soient abordés par des groupes industriels français. b. Etoffer la recherche industrielle et technologique en y maintenant un foisonnement On a souligné plus haut que la recherche industrielle et technologique française était d'une bonne qualité mais qu'elle souffrait d'être très limitée en volume. Cela vaut aussi bien pour les travaux menés dans l'industrie (Roussel-Uclaf, qui dispose pourtant d'une des plus grosses équipes avec Rhône-Poulenc n'a que 40 chercheurs dans les biotechnologies) que pour ceux menés dans les universités ou les écoles. Une action doit donc être menée dans le domaine de la recherche biotechnologique. Il conviendrait toutefois, à notre sens, que cette action ne vise pas des thèmes trop précis, car nul ne sait aujourd'hui ceux qui déboucheront à coup sûr
développements de la recherche biotechnologique, notamment dans les pays les plus en pointe que sont les Etats-Unis et le Japon de telle sorte que les nouveaux créneaux qui apparaîtront soient abordés par des groupes industriels français. b. Etoffer la recherche industrielle et technologique en y maintenant un foisonnement On a souligné plus haut que la recherche industrielle et technologique française était d'une bonne qualité mais qu'elle souffrait d'être très limitée en volume. Cela vaut aussi bien pour les travaux menés dans l'industrie (Roussel-Uclaf, qui dispose pourtant d'une des plus grosses équipes avec Rhône-Poulenc n'a que 40 chercheurs dans les biotechnologies) que pour ceux menés dans les universités ou les écoles. Une action doit donc être menée dans le domaine de la recherche biotechnologique. Il conviendrait toutefois, à notre sens, que cette action ne vise pas des thèmes trop précis, car nul ne sait aujourd'hui ceux qui déboucheront à coup sûr dans cinq ans : il importe de maintenir un certain foisonnement dans les directions de recherches. c. Préparer la bio-industrie d'après-demain en rapprochant la recherche biologique fondamentale de l'industrie. Les fabrications biotechnologiques qui sont actuellement au point, ne constituent sans doute qu'une pâle image, à une échelle très réduite, de la bio-industrie d'après-demain (c'est-à-dire dans dix ou vingt ans) ; c'est la « partie émergée de l'iceberg » ; la partie immergée en revanche, dont le potentiel est considérable, se trouve aujourd'hui au sein des chercheurs fondamentaux (surtout en génie génétique) de l'Institut Pasteur, de l'INSERM, du CNRS ou dans les universités américaines ou japonaises. C'est en effet du développement du génie génétique et de ses applications que naîtront dans l'avenir des fabrications totalement nouvelles et à très haute valeur ajoutée. Les découvertes récentes effectuées en laboratoire ne laissent aucun doute là-dessus. Si la France veut participer à ce qui sera peut-être un jour, à très long terme, « la Révolution bio-industrielle », il faut bien entendu qu'elle commence à poser des jalons par de premières réalisations sur les technologies que l'on connaît aujourd'hui, mais il faut aussi qu'elle prépare le transfert de connaissances des très bonnes équipes de chercheurs
la bio-industrie d'après-demain (c'est-à-dire dans dix ou vingt ans) ; c'est la « partie émergée de l'iceberg » ; la partie immergée en revanche, dont le potentiel est considérable, se trouve aujourd'hui au sein des chercheurs fondamentaux (surtout en génie génétique) de l'Institut Pasteur, de l'INSERM, du CNRS ou dans les universités américaines ou japonaises. C'est en effet du développement du génie génétique et de ses applications que naîtront dans l'avenir des fabrications totalement nouvelles et à très haute valeur ajoutée. Les découvertes récentes effectuées en laboratoire ne laissent aucun doute là-dessus. Si la France veut participer à ce qui sera peut-être un jour, à très long terme, « la Révolution bio-industrielle », il faut bien entendu qu'elle commence à poser des jalons par de premières réalisations sur les technologies que l'on connaît aujourd'hui, mais il faut aussi qu'elle prépare le transfert de connaissances des très bonnes équipes de chercheurs fondamentaux qu'elle possède vers l'industrie. Pour une bio-industrie française — H. Couffin Aux Etats-Unis, il est clair que le transfert se fera sans aucune difficulté et il commence même déjà à s'opérer, par le biais de petites sociétés créées par des universitaires prestigieux afin de vendre de la recherche fondamentale orientée. Au Japon, l'interpénétration de l'industrie et de l'université fait qu'il n'y aura pas de problème non plus. En France en revanche, les échanges sont très limités entre l'Institut Pasteur, ainsi que les quelques autres équipes universitaires qui travaillent en génie génétique, et notre industrie. Il convient de mettre en place des structures d'échanges dans le respect de l'indépendance de chacun. C'est un problème de structure et de mentalité : les solutions ne feront leur chemin que lentement ; raison de plus pour les mettre en œuvre dès maintenant... Quelques aspects de l'industrie microbiologique en Europe, aux Etats-Unis et au Japon par Gérard Siclet professeur des universités, chargé d'études au ministère de l'Industrie Dans les trois pôles géographiques, qui abritent les industries biologiques les plus avancées, Europe de l'Ouest, Japon, Amérique du Nord, les pouvoirs publics cherchent à stimuler à des degrés divers la recherche et le développement des applications
orientée. Au Japon, l'interpénétration de l'industrie et de l'université fait qu'il n'y aura pas de problème non plus. En France en revanche, les échanges sont très limités entre l'Institut Pasteur, ainsi que les quelques autres équipes universitaires qui travaillent en génie génétique, et notre industrie. Il convient de mettre en place des structures d'échanges dans le respect de l'indépendance de chacun. C'est un problème de structure et de mentalité : les solutions ne feront leur chemin que lentement ; raison de plus pour les mettre en œuvre dès maintenant... Quelques aspects de l'industrie microbiologique en Europe, aux Etats-Unis et au Japon par Gérard Siclet professeur des universités, chargé d'études au ministère de l'Industrie Dans les trois pôles géographiques, qui abritent les industries biologiques les plus avancées, Europe de l'Ouest, Japon, Amérique du Nord, les pouvoirs publics cherchent à stimuler à des degrés divers la recherche et le développement des applications industrielles de la biologie. Celles-ci bénéficient d'un ensemble de conditions favorables, économiques ou structurelles, particulièrement au Japon, aux Etats-Unis et en Allemagne, qui disposent d'une recherche industrielle très développée et de sociétés chimiques ou pharmaceutiques puissantes et bien diversifiées. Avec l'ingénierie génétique s'ouvre une période très prometteuse pour l'industrie pharmaceutique mondiale. Mais il est probable que tous les autres secteurs de la microbiologie appliquée bénéficieront des retombées technologiques. D'ores et déjà, les sociétés chimiques et les groupes pétroliers investissent dans les domaines de la biologie appliquée à l'agroalimentaire, à l'agriculture et à l'énergie. Parmi les produits connus ou en cours de développement, l'interféron, les nouvelles générations d'antibiotiques, les dérivés du maïs et l'éthanol apparaissent à court ou moyen terme comme les plus prometteurs. INTRODUCTION L'industrie microbiologique exploite les potentialités diverses des micro-organismes. Elle intéresse à la fois les secteurs de la pharmacie, de l'agro-alimentaire, de l'agriculture, de l'énergie et des matières premières. Alors que la plupart des grands pays industrialisés bénéficient d'une longue tradition de savoir-faire dans la préparation des aliments et des boissons fermentées, l'utilisation des processus microbiologiques pour la fabrication de molécules très élaborées est relativement récente. L'industrie microbiologique a véritablement pris son essor après la seconde guerre
mondiale. Mais il est probable que tous les autres secteurs de la microbiologie appliquée bénéficieront des retombées technologiques. D'ores et déjà, les sociétés chimiques et les groupes pétroliers investissent dans les domaines de la biologie appliquée à l'agroalimentaire, à l'agriculture et à l'énergie. Parmi les produits connus ou en cours de développement, l'interféron, les nouvelles générations d'antibiotiques, les dérivés du maïs et l'éthanol apparaissent à court ou moyen terme comme les plus prometteurs. INTRODUCTION L'industrie microbiologique exploite les potentialités diverses des micro-organismes. Elle intéresse à la fois les secteurs de la pharmacie, de l'agro-alimentaire, de l'agriculture, de l'énergie et des matières premières. Alors que la plupart des grands pays industrialisés bénéficient d'une longue tradition de savoir-faire dans la préparation des aliments et des boissons fermentées, l'utilisation des processus microbiologiques pour la fabrication de molécules très élaborées est relativement récente. L'industrie microbiologique a véritablement pris son essor après la seconde guerre mondiale avec la mise au point des techniques de culture industrielle des souches de pénicilline. Deux pays, les Etats-Unis et le Japon, ont très rapidement acquis une position dominante par le nombre de brevets déposés, leur capacité de fermentation et la diversité de leur production. Les pays européens pour la plupart n'ont pas porté, jusqu'aux années soixante-dix, une attention aussi soutenue aux procédés biotechnologiques. La suite de l'Allemagne fédérale, la France et la Grande-Bretagne se préoccupent actuellement de renforcer leur position dans les voies les plus prometteuses ouvertes par les découvertes récentes en biologie. Nous nous proposons dans cet article de faire un tour d'horizon dans les principaux pays industrialisés, à l'exception de la France. I. QUELQUES DONNÉES GÉNÉRALES SUR LES PAYS DISPOSANT D'UNE FORTE BIO-INDUSTRIE 1. LES ETATS-UNIS L'industrie microbiologique américaine bénéficie d'un environnement très favorable. Elle dispose d'une matière première facilement stockable, abondante et bon marché : le maïs. La recherche industrielle, très active, est soutenue par une recherche fondamentale très avancée et par un excellent équipement en centres toxicologiques publics et privés. L'industrie américaine est présente dans tous les secteurs d'application des biotechnologies. Elle est très forte dans le domaine des composés de base pour la pharmacie,