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du code génétique et on sait implanter dans le patrimoine génétique d’une cellule, tel ou tel gène d’une autre cellule, porteur d’une certaine propriété : on crée ainsi des microorganismes « sur mesure », qui seront capables de produire par fermentation des produits à très haute valeur ajoutée. On voit aisément le potentiel prodigieux de ces nouvelles techniques. On en comprend aussi les risques et cela explique la stricte réglementation que les pays développés mettent en place pour contrôler et limiter les « recombinaisons génétiques in vitro ». Aux États-Unis, l’extrême sensibilité de l’opinion publique à ces questions au début des années soixante-dix, a entravé le développement de ces recherches pendant plusieurs années. Les biotechnologies ont des liens très étroits avec la biomasse (ensemble de la matière organique disponible sur terre, c’est-à-dire surtout le monde végétal) et avec la photosynthèse. En effet, pour une fermentation on a vu qu’il fallait un microorganisme et un substrat organique (c'est-à-dire de la biomasse). La plupart des procédés biotechnologiques utilisent donc la biomasse comme matière première ; réciproquement la transformation de la biomasse par voie autre que la gazéfaction ou la combustion est une fermentation donc une biotechnologie. Si le procédé fait appel à un microorganisme très spécifique pour la fabrication d’un produit à haute valeur ajoutée, l’accent est mis sur l’aspect biologie ; si par contre le microorganisme est banal, et si la fermentation est courante (méthanique ou alcoolique par exemple), on insiste sur l’aspect biomasse. Par ailleurs, on sait que toute la biomasse est la résultante de la fixation du carbone de l’atmosphère (CO2) sous forme de glucides dans les plantes par le mécanisme de la photosynthèse. On voit ainsi qu'en amont des biotechnologies est l’énergie solaire, et on comprendra que beaucoup de spécialistes intègrent tout ou partie des biotechnologies dans les applications de la photosynthèse. Les biotechnologies sont actuellement déjà utilisées dans le monde pour fabriquer un certain nombre de produits touchant à divers domaines d'application ; on peut classer ceux-ci, à première vue, dans les grandes rubriques ci-dessous : — la pharmacie ; — la chimie ; — l'alimentaire ;
un microorganisme très spécifique pour la fabrication d’un produit à haute valeur ajoutée, l’accent est mis sur l’aspect biologie ; si par contre le microorganisme est banal, et si la fermentation est courante (méthanique ou alcoolique par exemple), on insiste sur l’aspect biomasse. Par ailleurs, on sait que toute la biomasse est la résultante de la fixation du carbone de l’atmosphère (CO2) sous forme de glucides dans les plantes par le mécanisme de la photosynthèse. On voit ainsi qu'en amont des biotechnologies est l’énergie solaire, et on comprendra que beaucoup de spécialistes intègrent tout ou partie des biotechnologies dans les applications de la photosynthèse. Les biotechnologies sont actuellement déjà utilisées dans le monde pour fabriquer un certain nombre de produits touchant à divers domaines d'application ; on peut classer ceux-ci, à première vue, dans les grandes rubriques ci-dessous : — la pharmacie ; — la chimie ; — l'alimentaire ; — l’énergie et les matières premières ; — l’environnement. Le professeur Perlman, de l’université du Wisconsin, spécialiste des biotechnologies, a recensé dans le monde 230 entreprises industrielles utilisant actuellement des procédés de fabrication qui en sont issus. Le premier « créneau bio-industriel » actuellement connu est celui des antibiotiques, ne serait-ce que par son chiffre d’affaires. Vient ensuite celui des acides aminés. D’autres créneaux tels que celui des acides organiques de fermentation ou des biopesticides ont des débouchés qui sont actuellement très étroits... La pharmacie Les antibiotiques sont pratiquement tous fabriqués par fermentation. L'industrie des antibiotiques a démarré aux États-Unis pendant la deuxième guerre mondiale et ce pays reste en tête pour cette industrie. Le Japon vient aujourd’hui en deuxième position ; il a pris un grand nombre de brevets parmi les dernières générations d'antibiotiques. Des antibiotiques sont fabriqués actuellement dans de nombreux autres pays, le plus souvent sous licence américaine. Les fabrications d'antibiotiques représentent environ 8 % du chiffre d’affaires de l’industrie pharmaceutique. Il faut s'attendre dans les prochaines années à des développements importants des recherches et fabrications d'antibiotiques dans la thérapeutique vétérinaire, l'alimentation animale, la phytopharmacie. Certaines vitamines sont actuellement fabriquées industriellement par fermentation, telles que les vitamines
serait-ce que par son chiffre d’affaires. Vient ensuite celui des acides aminés. D’autres créneaux tels que celui des acides organiques de fermentation ou des biopesticides ont des débouchés qui sont actuellement très étroits... La pharmacie Les antibiotiques sont pratiquement tous fabriqués par fermentation. L'industrie des antibiotiques a démarré aux États-Unis pendant la deuxième guerre mondiale et ce pays reste en tête pour cette industrie. Le Japon vient aujourd’hui en deuxième position ; il a pris un grand nombre de brevets parmi les dernières générations d'antibiotiques. Des antibiotiques sont fabriqués actuellement dans de nombreux autres pays, le plus souvent sous licence américaine. Les fabrications d'antibiotiques représentent environ 8 % du chiffre d’affaires de l’industrie pharmaceutique. Il faut s'attendre dans les prochaines années à des développements importants des recherches et fabrications d'antibiotiques dans la thérapeutique vétérinaire, l'alimentation animale, la phytopharmacie. Certaines vitamines sont actuellement fabriquées industriellement par fermentation, telles que les vitamines B2, B12. La vitamine C est fabriquée par hémisynthèse, c’est-à-dire un procédé mixte où la fermentation est complétée par une synthèse chimique. Le groupe suisse Hoffmann-Laroche a pratiquement le monopole des procédés de fabrication des vitamines dans le monde. e Certaines hormones stéroïdes ou corticostéroïdes sont aussi fabriquées par fermentation, ou par hémisynthèse. En laboratoire, on a fabriqué récemment des produits à usage pharmaceutique à très haute valeur ajoutée, après manipulations génétiques : — la somatostatine (l'hormone inhibitrice de croissance) en 1977 à l'université de San Francisco ; — l'insuline de rat à l'université de Harvard, puis l'insuline humaine ; — l'ovalbumine (protéine ou blanc d'œuf) à l'Institut Pasteur, fin 1978. Il a suffi de 100 g de bactéries dans un fermenteur de 8 litres pour produire 5 mg de somatostatine alors que l'on avait dû antérieurement utiliser 500 000 cervelles de mouton pour obtenir la même quantité ! C'est dire les progrès considérables que peuvent apporter les biotechnologies pour de tels produits très spécifiques. Il faut toutefois bien préciser que ces résultats, s'ils constituent des prouesses expérimentales, sont encore très éloignés du stade de la production industrielle. Pour l'insuline, les Américains estiment malgré tout que la production commerciale pourra
ou par hémisynthèse. En laboratoire, on a fabriqué récemment des produits à usage pharmaceutique à très haute valeur ajoutée, après manipulations génétiques : — la somatostatine (l'hormone inhibitrice de croissance) en 1977 à l'université de San Francisco ; — l'insuline de rat à l'université de Harvard, puis l'insuline humaine ; — l'ovalbumine (protéine ou blanc d'œuf) à l'Institut Pasteur, fin 1978. Il a suffi de 100 g de bactéries dans un fermenteur de 8 litres pour produire 5 mg de somatostatine alors que l'on avait dû antérieurement utiliser 500 000 cervelles de mouton pour obtenir la même quantité ! C'est dire les progrès considérables que peuvent apporter les biotechnologies pour de tels produits très spécifiques. Il faut toutefois bien préciser que ces résultats, s'ils constituent des prouesses expérimentales, sont encore très éloignés du stade de la production industrielle. Pour l'insuline, les Américains estiment malgré tout que la production commerciale pourra démarrer dans quelques années. On sent bien que, sur ce type de produits, les biotechnologies issues de manipulations génétiques sont porteuses de grandes promesses. Beaucoup pensent qu'elles pourront répondre à la crise que traverse actuellement la chimiothérapie classique : celle-ci s'appuie traditionnellement sur des méthodes de « screening » : on synthétise des milliers de molécules et on les expérimente ; son efficacité est actuellement très faible ; une molécule seulement sur 8 000 découvertes constituera un principe actif... Les biotechnologies devraient permettre de produire des médicaments plus « naturels », qui ressembleront aux molécules de notre organisme, et dont l'efficacité sera meilleure. 2.2. La chimie Les dérivés de l'amidon et la chimie des sucres Par hydrolyse enzymatique de l'amidon (lequel peut provenir du maïs, du blé, de la pomme de terre...), on produit aujourd'hui du glucose, à l'échelle industrielle, aux Etats-Unis, en France et dans d'autres pays. A partir du glucose, en combinant des procédés enzymatiques, et des fermentations, on sait fabriquer une très longue liste de dérivés des sucres. Parmi ceux-ci, les plus importants, en termes de débouchés actuellement connus, sont le fructose, le dextrose, le sorbitol, l'acide gluconique et ses dérivés... Ces produits sont utilisés dans l'alimentation
on synthétise des milliers de molécules et on les expérimente ; son efficacité est actuellement très faible ; une molécule seulement sur 8 000 découvertes constituera un principe actif... Les biotechnologies devraient permettre de produire des médicaments plus « naturels », qui ressembleront aux molécules de notre organisme, et dont l'efficacité sera meilleure. 2.2. La chimie Les dérivés de l'amidon et la chimie des sucres Par hydrolyse enzymatique de l'amidon (lequel peut provenir du maïs, du blé, de la pomme de terre...), on produit aujourd'hui du glucose, à l'échelle industrielle, aux Etats-Unis, en France et dans d'autres pays. A partir du glucose, en combinant des procédés enzymatiques, et des fermentations, on sait fabriquer une très longue liste de dérivés des sucres. Parmi ceux-ci, les plus importants, en termes de débouchés actuellement connus, sont le fructose, le dextrose, le sorbitol, l'acide gluconique et ses dérivés... Ces produits sont utilisés dans l'alimentation humaine (où ils rentrent par exemple dans la composition de sirops) dans la pharmacie, en cosmétologie (dentifrice), dans l'industrie textile (apprêts), dans l'industrie des colorants, ... On leur découvre régulièrement de nouveaux dérivés et de nouvelles applications. La fabrication enzymatique de sucres à partir d'amidon connaît un essor particulièrement important aux Etats-Unis, pays excédentaire en maïs et importateur de sucres. Dans la Communauté européenne, ces fabrications, dont certaines concurrencent directement le sucre de betterave, suscitent l'hostilité des producteurs et ne connaîtront vraisemblablement pas le même développement. L'alcool de fermentation et les solvants La fermentation alcoolique est un procédé ancestral et courant. A partir de l'éthanol, obtenu par fermentation de matières agricoles, on sait produire l'éthylène et de là tous les dérivés de la pétrochimie. La fermentation de produits agricoles ouvre donc, potentiellement, toute la chimie des grands intermédiaires. Actuellement il est toutefois plus intéressant, dans la plupart des pays, tant pour le rendement énergétique que pour les coûts de fabrication, de produire l'éthanol, dont l'industrie chimique a besoin, à partir de l'éthylène, lui-même produit à partir de pétrole. D'autres alcools ou solvants peuvent être produits par fermentation sur des sucres en fonction des conditions économiques du moment et certains l'ont
aux Etats-Unis, pays excédentaire en maïs et importateur de sucres. Dans la Communauté européenne, ces fabrications, dont certaines concurrencent directement le sucre de betterave, suscitent l'hostilité des producteurs et ne connaîtront vraisemblablement pas le même développement. L'alcool de fermentation et les solvants La fermentation alcoolique est un procédé ancestral et courant. A partir de l'éthanol, obtenu par fermentation de matières agricoles, on sait produire l'éthylène et de là tous les dérivés de la pétrochimie. La fermentation de produits agricoles ouvre donc, potentiellement, toute la chimie des grands intermédiaires. Actuellement il est toutefois plus intéressant, dans la plupart des pays, tant pour le rendement énergétique que pour les coûts de fabrication, de produire l'éthanol, dont l'industrie chimique a besoin, à partir de l'éthylène, lui-même produit à partir de pétrole. D'autres alcools ou solvants peuvent être produits par fermentation sur des sucres en fonction des conditions économiques du moment et certains l'ont été dans le passé : le méthanol, le n-butanol, l'acétone, l'isopropanol... Les acides organiques, les acides nucléiques Parmi les acides organiques, le plus important qui soit fabriqué par fermentation à l'échelle industrielle est l'acide citrique ; il est utilisé comme additif alimentaire ; le Japon en produit 5 400 t/an environ à partir de paraffines ou de sucres comme substrat. Les Etats-Unis, l'Italie, la Malaisie en fabriquent de plus petites quantités. Le Japon produit aussi par fermentation de l'acide lactique (application dans les résines synthétiques), de l'acide itaconique (application dans les colles et peintures), de l'acide gluconique, de l'acide a-cétoglutarique, les quantités produites étant très faibles en raison de l'étroitesse des marchés correspondants. Ce pays produit également de l'acide tartrique par hémisynthèse (synthèse chimique suivie d'une fermentation). Des acides nucléiques (acide inosinique et acide guanylique) y sont l'objet de petites fabrications par fermentation où ils ont des applications dans l'alimentaire, très spécifiques aux goûts de la population, et quelques débouchés dans la pharmacie. Les biopolymères Il s'agit de polysaccharides obtenus par fermentation sur des sucres. Ces produits ont des caractéristiques de viscosité notamment qui leur confèrent la propriété d'épaissir et de stabiliser les systèmes à base d'eau en leur donnant
environ à partir de paraffines ou de sucres comme substrat. Les Etats-Unis, l'Italie, la Malaisie en fabriquent de plus petites quantités. Le Japon produit aussi par fermentation de l'acide lactique (application dans les résines synthétiques), de l'acide itaconique (application dans les colles et peintures), de l'acide gluconique, de l'acide a-cétoglutarique, les quantités produites étant très faibles en raison de l'étroitesse des marchés correspondants. Ce pays produit également de l'acide tartrique par hémisynthèse (synthèse chimique suivie d'une fermentation). Des acides nucléiques (acide inosinique et acide guanylique) y sont l'objet de petites fabrications par fermentation où ils ont des applications dans l'alimentaire, très spécifiques aux goûts de la population, et quelques débouchés dans la pharmacie. Les biopolymères Il s'agit de polysaccharides obtenus par fermentation sur des sucres. Ces produits ont des caractéristiques de viscosité notamment qui leur confèrent la propriété d'épaissir et de stabiliser les systèmes à base d'eau en leur donnant des propriétés pseudoplastiques. Leurs grands domaines d'application sont : actuellement : — l'alimentaire (épaississants de sirops, de conserves, de sauces, ...), — l'industrie en général (rentrent dans la fabrication d'abrasifs, d'adhésifs, de peintures, et des boues de forage) ; — à l'expérimentation : — la récupération assistée du pétrole par injection : pour améliorer le drainage à l'eau, on modifie la mobilité du fluide en l'amenant au niveau de celle de l'huile : c'est une récupération aux polymères par épaississement de l'eau injectée. Cette utilisation nécessite des biopolymères purifiés. Les biopolymères actuellement connus sont le pullulan, le polytran, et surtout le xanthane. La consommation mondiale de ce dernier produit atteint actuellement 7 000 tonnes environ. Les biopesticides Il s'agit de bactéries produisant des toxines protéiques capables de détruire sélectivement certains insectes, sans risques pour l'environnement, à l'opposé des pesticides chimiques. L'Institut Pasteur a découvert le « Bacillus thuringiensis », actif à l'égard de certains moustiques ; sa fabrication a été mise au point par les laboratoires Roger Bellon (groupe Rhône-Poulenc). Les enzymes On a vu le rôle essentiel que jouent les enzymes dans les biotechnologies en tant que catalyseur biochimique ; elles sont non seulement le fondement de toutes les
injection : pour améliorer le drainage à l'eau, on modifie la mobilité du fluide en l'amenant au niveau de celle de l'huile : c'est une récupération aux polymères par épaississement de l'eau injectée. Cette utilisation nécessite des biopolymères purifiés. Les biopolymères actuellement connus sont le pullulan, le polytran, et surtout le xanthane. La consommation mondiale de ce dernier produit atteint actuellement 7 000 tonnes environ. Les biopesticides Il s'agit de bactéries produisant des toxines protéiques capables de détruire sélectivement certains insectes, sans risques pour l'environnement, à l'opposé des pesticides chimiques. L'Institut Pasteur a découvert le « Bacillus thuringiensis », actif à l'égard de certains moustiques ; sa fabrication a été mise au point par les laboratoires Roger Bellon (groupe Rhône-Poulenc). Les enzymes On a vu le rôle essentiel que jouent les enzymes dans les biotechnologies en tant que catalyseur biochimique ; elles sont non seulement le fondement de toutes les technologies enzymatiques, mais aussi sont au cœur des procédés de fermentation. Il existe aujourd'hui un marché industriel pour quelques enzymes, les plus courantes, dont les applications sont assez simples : — protéases pour détergents ; — isomérase du glucose pour des édulcorants ; — amylase pour la boulangerie ; — présure pour la fromagerie ; — pectinase pour la clarification des jus de fruit et des vins. Le plus grand nombre de ces enzymes est produit par fermentation. Le marché mondial est évalué environ à 200 millions de dollars ; les principaux fabricants sont le groupe danois Novo, le groupe néerlandais Gist Brocades, la société américaine Miles récemment rachetée par Bayer. La distinction entre l'alimentaire et la chimie n'est pas toujours facile à faire ; ainsi les acides aminés ont aussi des débouchés dans la chimie proprement dite. On laissera ici de côté les produits alimentaires traditionnels (vin, bière, choucroute, ...). Les acides aminés Les acides aminés sont les constituants fondamentaux des protéines. Il en existe une vingtaine. En dehors de la méthionine qui n'est fabriquée que par synthèse chimique, ils peuvent pratiquement tous être fabriqués par fermentation. C'est le cas notamment de la lysine, un des plus importants en
présure pour la fromagerie ; — pectinase pour la clarification des jus de fruit et des vins. Le plus grand nombre de ces enzymes est produit par fermentation. Le marché mondial est évalué environ à 200 millions de dollars ; les principaux fabricants sont le groupe danois Novo, le groupe néerlandais Gist Brocades, la société américaine Miles récemment rachetée par Bayer. La distinction entre l'alimentaire et la chimie n'est pas toujours facile à faire ; ainsi les acides aminés ont aussi des débouchés dans la chimie proprement dite. On laissera ici de côté les produits alimentaires traditionnels (vin, bière, choucroute, ...). Les acides aminés Les acides aminés sont les constituants fondamentaux des protéines. Il en existe une vingtaine. En dehors de la méthionine qui n'est fabriquée que par synthèse chimique, ils peuvent pratiquement tous être fabriqués par fermentation. C'est le cas notamment de la lysine, un des plus importants en chiffres de consommation mondiale, qui complémente les céréales pour l'alimentation animale, et peut ainsi se substituer aux tourteaux de soja ou à la farine de poissons. L'acide glutamique, obtenu aussi par fermentation, a la propriété de « rehausser le goût » et est vendu comme additif alimentaire. D'autres acides aminés sont fabriqués en plus petites quantités. Le Japon a acquis un leadership incontestable et détient pratiquement toutes les licences. POUR UNE BIO-INDUSTRIE FRANÇAISE — H. COUFFIN Les levures et les protéines d'organismes unicellulaires Il s'agit de fabrication où le produit est constitué par les microorganismes eux-mêmes (levures, bactéries, champignons), après un certain traitement. Ceux-ci sont en effet constitués de protéines d'excellente qualité. Comme la lysine, dont ils sont assez proches au plan biochimique, ils remplacent le soja dans des rations alimentaires animales. Le développement de ces fabrications est, comme pour la lysine, dépendant du prix du soja. La fabrication de levures ou de protéines d'organismes unicellulaires est une fermentation qui peut se faire sur une très large gamme de substrats, et à une échelle plus ou moins grande. On peut distinguer deux types d'unités de fabrication : • Les unités où l'on cultive des levures, des champignons ou des bactéries
sont fabriqués en plus petites quantités. Le Japon a acquis un leadership incontestable et détient pratiquement toutes les licences. POUR UNE BIO-INDUSTRIE FRANÇAISE — H. COUFFIN Les levures et les protéines d'organismes unicellulaires Il s'agit de fabrication où le produit est constitué par les microorganismes eux-mêmes (levures, bactéries, champignons), après un certain traitement. Ceux-ci sont en effet constitués de protéines d'excellente qualité. Comme la lysine, dont ils sont assez proches au plan biochimique, ils remplacent le soja dans des rations alimentaires animales. Le développement de ces fabrications est, comme pour la lysine, dépendant du prix du soja. La fabrication de levures ou de protéines d'organismes unicellulaires est une fermentation qui peut se faire sur une très large gamme de substrats, et à une échelle plus ou moins grande. On peut distinguer deux types d'unités de fabrication : • Les unités où l'on cultive des levures, des champignons ou des bactéries sur des effluents ou des résidus organiques d'une fabrication principale de type agro-alimentaire. La quantité de levures produites est alors d'importance assez limitée et l'investissement peut, dans certains cas, être rentabilisé dans la mesure où la matière première est gratuite et où il apporte la solution aux problèmes de pollution. Le substrat peut être, par exemple, du lactosérum, des effluents de papeterie, des effluents de traitement de pommes de terre, des vinasses de distillerie, des mélasses de betteraves ou de cannes à sucre, des résidus de féculerie. La rentabilité de ces unités apparaît encore très délicate à réaliser dans les pays comme la France, au cours actuel du soja ; des perspectives meilleures existent dans des pays en développement à partir de matières tropicales. Le caractère « décentralisé » de ces fabrications peut alors constituer un atout. • Les unités où la fabrication principale est constituée des protéines d'organismes unicellulaires elles-mêmes. Le substrat est généralement des paraffines ou un alcool (méthanol, éthanol). On peut alors envisager des capacités de production de 50 000 à 100 000 t/an. Jusqu'à présent, seules des unités semi-industrielles ont fonctionné, notamment celle de la Française des Pétroles BP à Lavéra (capacité : 20 000 t/an)