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quinine, le médecin peut donc, sans grand inconvénient, laisser de côté, les conditions de leur fabrication et s'attacher à des considérations d'un ordre plus spécialement médical, telles que la tolérance des malades, la solubilité différente des sels de quinine à acides différents, leur richesse variée en quinine, l'action thérapeutique propre à l'acide combiné, etc. Il semble, d'ailleurs, bien difficile d'exiger du médecin praticien l'étude d'une question de chimie, dont on ne saurait méconnaître les difficultés et qui présente tout au moins l'inconvénient de comporter des solutions variables, le sel que l'on obtient pur le donne facilement pouvant lui-même varier selon la nature des quinquinas importés en Europe à un moment donné. La question qui nous a été plus spécialement soumise est d'ailleurs différente. C'est un incident qui l'a rattaché à la première. L'un des arguments invoqués par M. de Vrij à l'appui de son opinion était la facilité plus grande avec laquelle les fabricants peuvent préparer à l'état de pureté le sulfate neutre de quinine plutôt que le sulfate basique allant même plus loin, M. de Vrij avançait qu'il est impossible de livrer au commerce du sulfate de quinine basique pur, sans modifier profondément les méthodes actuellement suivies dans les usines. Il a été conduit ainsi à citer les analyses faites par lui d'une série d'échantillons de sulfate basique de quinine du commerce, échantillons dans lesquels il a trouvé une proportion élevée de cinchonidine. L'éminent quinologiste de La Haye, voulant sans doute augmenter la précision de ses renseignements, n'a pas craint d'y joindre les noms des fabricants dont il avait examiné les produits. C'est précisément là le fait qui a soulevé, comme on devait s'y attendre, des réclamations. Il est bien évident, cependant, qu'il ne s'agit pas ici de falsification, mais uniquement de la purification plus ou moins parfaite d'un produit extrêmement altérable et susceptible de se détruire sous l'influence de traitements trop prolongés. Non seulement cette discussion ne saurait porter atteinte à l'honorabilité des fabricants qui s'y trouvent désignés, mais M. de Vrij a eu soin de dire qu'il avait choisi à dessein pour les examiner les produits des
usines. Il a été conduit ainsi à citer les analyses faites par lui d'une série d'échantillons de sulfate basique de quinine du commerce, échantillons dans lesquels il a trouvé une proportion élevée de cinchonidine. L'éminent quinologiste de La Haye, voulant sans doute augmenter la précision de ses renseignements, n'a pas craint d'y joindre les noms des fabricants dont il avait examiné les produits. C'est précisément là le fait qui a soulevé, comme on devait s'y attendre, des réclamations. Il est bien évident, cependant, qu'il ne s'agit pas ici de falsification, mais uniquement de la purification plus ou moins parfaite d'un produit extrêmement altérable et susceptible de se détruire sous l'influence de traitements trop prolongés. Non seulement cette discussion ne saurait porter atteinte à l'honorabilité des fabricants qui s'y trouvent désignés, mais M. de Vrij a eu soin de dire qu'il avait choisi à dessein pour les examiner les produits des maisons les plus honorables et les plus réputées. Il a insisté avec raison et à plusieurs reprises sur ce fait, que la présence d'une proportion de cinchonidine, supérieure à celle que l'on a observée autrefois, est une conséquence inévitable des difficultés particulières que le changement des écorces traitées est venu imposer à l'industrie. Quoi qu'il en soit, les contestations soulevées portent sur deux points: en premier lieu, on a objecté que la méthode d'analyse adoptée par M. de Vrij n'est pas à l'abri de tout reproche; en second lieu, on a prétendu que le sulfate de quinine actuellement livré à la pharmacie est conforme aux exigences des pharmacopées officielles des différents pays. La méthode d'analyse du sulfate de quinine suivie par M. de Vrij a été exposée par lui dans le Journal de pharmacie et de chimie, en 1884 (t. IX, p. 151). Elle constitue une application au sulfate de quinine du procédé indiqué antérieurement par M. Oudemans (Annalen der Chemie, t. C.LXXXII, p. 33) pour le dosage simultané de la quinine et de la cinchonidine dans les quinquinas. Elle consiste à traiter un poids donné du sulfate à analyser par un tartrate alcalin, ce qui précipite la quinine et
imposer à l'industrie. Quoi qu'il en soit, les contestations soulevées portent sur deux points: en premier lieu, on a objecté que la méthode d'analyse adoptée par M. de Vrij n'est pas à l'abri de tout reproche; en second lieu, on a prétendu que le sulfate de quinine actuellement livré à la pharmacie est conforme aux exigences des pharmacopées officielles des différents pays. La méthode d'analyse du sulfate de quinine suivie par M. de Vrij a été exposée par lui dans le Journal de pharmacie et de chimie, en 1884 (t. IX, p. 151). Elle constitue une application au sulfate de quinine du procédé indiqué antérieurement par M. Oudemans (Annalen der Chemie, t. C.LXXXII, p. 33) pour le dosage simultané de la quinine et de la cinchonidine dans les quinquinas. Elle consiste à traiter un poids donné du sulfate à analyser par un tartrate alcalin, ce qui précipite la quinine et la cinchonidine sous forme de tartrates, mais laisse dans la liqueur les autres alcaloïdes du quinquina; on recueille les tartrates après les avoir lavés, et on les sèche; on en prélève ensuite un poids donné, on le dissout dans des conditions parfaitement déterminées et on mesure la rotation imprimée au plan de la lumière polarisée par une épaisseur connue de la solution. Comme les deux sels exercent ainsi sur la lumière des actions inégales, il est possible, en s'appuyant sur le résultat obtenu, de calculer dans quelles proportions ils se trouvent mélangés. M. Oudemans s'était proposé seulement de rechercher ainsi le rapport de poids existant entre les deux tartrates mélangés; allant plus loin, M. de Vrij pense que ce rapport entre les poids (les tartrates permet de calculer la proportion des deux sulfates qui composent presque exclusivement l'échantillon analysé. J'ai eu l'occasion d'appliquer cette méthode un assez grand nombre de fois; je viens en outre de l'étudier en variant beaucoup les circonstances de son application. Il me parait certain que, si l'on s'en tient à l'analyse optique d'un mélange des deux tartrates, et si l'on suit avec soin les indications très nettes de M. Oudemans, on arrive à des résultats
plan de la lumière polarisée par une épaisseur connue de la solution. Comme les deux sels exercent ainsi sur la lumière des actions inégales, il est possible, en s'appuyant sur le résultat obtenu, de calculer dans quelles proportions ils se trouvent mélangés. M. Oudemans s'était proposé seulement de rechercher ainsi le rapport de poids existant entre les deux tartrates mélangés; allant plus loin, M. de Vrij pense que ce rapport entre les poids (les tartrates permet de calculer la proportion des deux sulfates qui composent presque exclusivement l'échantillon analysé. J'ai eu l'occasion d'appliquer cette méthode un assez grand nombre de fois; je viens en outre de l'étudier en variant beaucoup les circonstances de son application. Il me parait certain que, si l'on s'en tient à l'analyse optique d'un mélange des deux tartrates, et si l'on suit avec soin les indications très nettes de M. Oudemans, on arrive à des résultats beaucoup plus précis que par l'emploi de toute autre méthode actuellement connue; la concordance entre les analyses répétées et variées semble d'autant plus satisfaisante qu'il s'agit du dosage de matières très délicates à manier et fort altérables. La seule objection sérieuse porte sur les difficultés d'application. Je ne puis m'arrêter ici sur ce point; je donnerai cependant une idée suffisante du soin et de la précision que cette méthode exige de l'opérateur, si j'ajoute qu'une différence de 2° d'arc entre les mesures faites conformément aux données de M. Oudemans entraîne une différence de 1 pour 100 en plus ou en moins sur la richesse du mélange en tartrate de quinine. Or, une semblable différence est en réalité très délicate à établir, même avec les appareils perfectionnés aujourd'hui en usage. J'en trouve la preuve en comparant les valeurs observées par M. Oudemans lui-même dans les expériences par lesquelles il a établi les coefficients servant de base aux calculs; j'y vois, en effet, que les pouvoirs rotatoires mesurés pour le tartrate de quinine sont compris entre 210° et 215°,3; elles correspondent à un écart de 1 pour 100. Il résulte, en outre, de la discussion des formules elles-mêmes que la présence, dans
ici sur ce point; je donnerai cependant une idée suffisante du soin et de la précision que cette méthode exige de l'opérateur, si j'ajoute qu'une différence de 2° d'arc entre les mesures faites conformément aux données de M. Oudemans entraîne une différence de 1 pour 100 en plus ou en moins sur la richesse du mélange en tartrate de quinine. Or, une semblable différence est en réalité très délicate à établir, même avec les appareils perfectionnés aujourd'hui en usage. J'en trouve la preuve en comparant les valeurs observées par M. Oudemans lui-même dans les expériences par lesquelles il a établi les coefficients servant de base aux calculs; j'y vois, en effet, que les pouvoirs rotatoires mesurés pour le tartrate de quinine sont compris entre 210° et 215°,3; elles correspondent à un écart de 1 pour 100. Il résulte, en outre, de la discussion des formules elles-mêmes que la présence, dans le mélange des tartrates, de 1/100 d'une impureté inactive sur la lumière polarisée se traduit par une augmentation de plus de 1 pour 100 sur le tartrate de cinchonidine. On voit que la méthode de M. Oudemans, si avantageuse qu'elle soit à certains points de vue, peut, entre des mains insuffisamment exercées, donner lieu à des écarts considérables. Je passe maintenant à son application à l'analyse des sulfates de quinine. Antérieurement à la publication de M. de Vrij, nous avions eu l'occasion, M. Riche et moi, en examinant un sulfate de quinine falsifié, d'appliquer les données de M. Oudemans à l'analyse de ce sel. Nous avions opéré à peu près comme M. de Vrij l'a indiqué depuis. Plus récemment, j'ai répété un assez grand nombre d'expériences analogues, mais j'ai toujours pris soin de sécher et de peser le tartrate mixte obtenu. En partant de la donnée ainsi recueillie, j'ai calculé les poids de sulfate de quinine cristallisé et de sulfate de cinchonidine cristallisé, qui correspondent au poids et à la composition du mélange des tartrates; or, dans tous les cas, alors même que le mélange avait été lavé dans un appareil à succion et avec une quantité d'eau très limitée,
insuffisamment exercées, donner lieu à des écarts considérables. Je passe maintenant à son application à l'analyse des sulfates de quinine. Antérieurement à la publication de M. de Vrij, nous avions eu l'occasion, M. Riche et moi, en examinant un sulfate de quinine falsifié, d'appliquer les données de M. Oudemans à l'analyse de ce sel. Nous avions opéré à peu près comme M. de Vrij l'a indiqué depuis. Plus récemment, j'ai répété un assez grand nombre d'expériences analogues, mais j'ai toujours pris soin de sécher et de peser le tartrate mixte obtenu. En partant de la donnée ainsi recueillie, j'ai calculé les poids de sulfate de quinine cristallisé et de sulfate de cinchonidine cristallisé, qui correspondent au poids et à la composition du mélange des tartrates; or, dans tous les cas, alors même que le mélange avait été lavé dans un appareil à succion et avec une quantité d'eau très limitée, j'ai observé une perte considérable, s'élevant à plusieurs centièmes. Le même fait a été constaté également, mais sous une forme différente, par M. Koppeschaar. C'est qu'en effet les deux tartrates sont, non pas insolubles dans l'eau, mais seulement peu solubles; la liqueur dans laquelle on les précipite et qui est forcément assez volumineuse, en retient une proportion importante. Ce fait est d'ailleurs rendu évident si l'on ajoute un peu de soude au liquide il se forme un abondant précipité d'alcaloïdes. Les alcalis du quinquina autres que la quinine et la cinchonidine, ne se rencontrent pas actuellement, en quantité notable, dans le sel du commerce ils ne peuvent donc expliquer cette perte d'ailleurs celle-ci s'observe encore lorsqu'on opère sur les sels parfaitement purs. Quelles que soient les solubilités relatives des deux tartrates, l'entraînement assez considérable de ces derniers dans les liqueurs fait nécessairement le résultat. Ces solubilités semblent peu différentes l'une de l'autre. Admettons pour simplifier qu'elles soient égales le liquide enlevant des poids égaux des deux tartrates à leur mélange, le rapport trouvé entre les poids des tartrates sera d'autant plus fortement faussé qu'on s'éloignera davantage d'un mélange à parties égales. Or, dans les analyses de sulfate de quinine commercial,
forcément assez volumineuse, en retient une proportion importante. Ce fait est d'ailleurs rendu évident si l'on ajoute un peu de soude au liquide il se forme un abondant précipité d'alcaloïdes. Les alcalis du quinquina autres que la quinine et la cinchonidine, ne se rencontrent pas actuellement, en quantité notable, dans le sel du commerce ils ne peuvent donc expliquer cette perte d'ailleurs celle-ci s'observe encore lorsqu'on opère sur les sels parfaitement purs. Quelles que soient les solubilités relatives des deux tartrates, l'entraînement assez considérable de ces derniers dans les liqueurs fait nécessairement le résultat. Ces solubilités semblent peu différentes l'une de l'autre. Admettons pour simplifier qu'elles soient égales le liquide enlevant des poids égaux des deux tartrates à leur mélange, le rapport trouvé entre les poids des tartrates sera d'autant plus fortement faussé qu'on s'éloignera davantage d'un mélange à parties égales. Or, dans les analyses de sulfate de quinine commercial, les proportions de quinine et de cinchonidine sont d'ordinaire fort inégales. Il est bon, cependant, de ne pas exagérer l'importance des erreurs que comporte le mode opératoire adopté jusqu'ici; on doit retenir que ces erreurs se trouvent contenues dans les limites que j'ai dû me borner à indiquer sommairement. J'emploie actuellement une modification très simple, qui m'a fourni d'excellent résultats. Elle consiste, en principe, à effectuer la précipitation dans de l'eau saturée à froid de tartrate de quinine et de tartrate de cinchonidine et à se servir du même liquide pour effectuer les lavages. Dans ces conditions et en usant de précautions que je ne puis développer ici, j'ai vu disparaître la perte importante dont je viens de parler. En me servant des procédés précédents et en tenant compte de l'approximation dont ils sont susceptibles, j'ai examiné les produits livrés par les différentes usines européennes. J'ai constaté comme M. de Vrij que, d'une manière générale, le sulfate de quinine est assez fortement chargé aujourd'hui de sulfate de cinchonidine. Les chiffres très multipliés que je possède montrent que dans une même fabrique le sel obtenu varie pour ainsi dire d'un jour à l'autre, tant est variable elle-même la nature des écorces
actuellement une modification très simple, qui m'a fourni d'excellent résultats. Elle consiste, en principe, à effectuer la précipitation dans de l'eau saturée à froid de tartrate de quinine et de tartrate de cinchonidine et à se servir du même liquide pour effectuer les lavages. Dans ces conditions et en usant de précautions que je ne puis développer ici, j'ai vu disparaître la perte importante dont je viens de parler. En me servant des procédés précédents et en tenant compte de l'approximation dont ils sont susceptibles, j'ai examiné les produits livrés par les différentes usines européennes. J'ai constaté comme M. de Vrij que, d'une manière générale, le sulfate de quinine est assez fortement chargé aujourd'hui de sulfate de cinchonidine. Les chiffres très multipliés que je possède montrent que dans une même fabrique le sel obtenu varie pour ainsi dire d'un jour à l'autre, tant est variable elle-même la nature des écorces traitées; ils montrent de plus qu'en caractérisant la production d'une fabrique par un chiffre de ce genre, résultant de l'examen d'un échantillon isolé, on peut causer aux industriels un préjudice immérité; ils montrent surtout que les produits des fabriques françaises ne sont nullement inférieurs à ceux des fabriques étrangères. Or, c'est précisément une conclusion contraire que certaines personnes ont cru pouvoir tirer de l'une des données publiées par M. de Vrij. En réalité, les sels les plus chargés de cinchonidine que j'ai eus entre les mains sont d'origine étrangère. Je suis fondé à dire qu'il en a été de même pour M. de Vrij et pour M. Koppeschaar, qui s'est occupé récemment de la même question. M. de Vrij dit, en effet, avoir analysé, en dehors des sulfates de quinine français qu'il a cités, des produits à 18 pour 100 de sulfate de cinchonidine. M. Koppeschaar parle même de 26 pour 100. Je n'ai jamais rien vu de semblable avec les produits de fabricants français or il n'en est guère que je n'aie examiné plusieurs fois. Il est bien évident que de pareilles préparations ne sauraient satisfaire aux besoins de la pharmacie. J'arrive ainsi à la seconde question soulevée par
c'est précisément une conclusion contraire que certaines personnes ont cru pouvoir tirer de l'une des données publiées par M. de Vrij. En réalité, les sels les plus chargés de cinchonidine que j'ai eus entre les mains sont d'origine étrangère. Je suis fondé à dire qu'il en a été de même pour M. de Vrij et pour M. Koppeschaar, qui s'est occupé récemment de la même question. M. de Vrij dit, en effet, avoir analysé, en dehors des sulfates de quinine français qu'il a cités, des produits à 18 pour 100 de sulfate de cinchonidine. M. Koppeschaar parle même de 26 pour 100. Je n'ai jamais rien vu de semblable avec les produits de fabricants français or il n'en est guère que je n'aie examiné plusieurs fois. Il est bien évident que de pareilles préparations ne sauraient satisfaire aux besoins de la pharmacie. J'arrive ainsi à la seconde question soulevée par M. de Vrij. Il me reste, en effet, à rechercher jusqu'à quelle limite la présence du sulfate de cinchonidine est compatible avec les exigences des diverses pharmacopées en général et de la pharmacopée française en particulier. Aucune pharmacopée européenne n'exige l'usage du sulfate de quinine absolument pur. Dans tous les pays, on s'est arrêté devant les habitudes prises et aussi devant certaines exigences de la pratique industrielle. Partout on a admis que la cinchonidine, lorsque sa proportion est maintenue dans des limites étroites, ne saurait causer aucun préjudice appréciable en thérapeutique; on a considéré que le sulfate de quinine léger, qui a établi, comme je l'ai dit, la réputation du médicament, a contenu dans tout temps un peu de cinchonidine, ainsi que M. de Vrij lui-même l'a constaté sur des échantillons authentiques. Toutes les pharmacopées se sont donc proposé uniquement de fixer une limite au-delà de laquelle le sulfate de cinchonidine cesse d'être toléré. Dans certains États, en Hollande par exemple, la patrie de M. de Vrij, le Codex est relativement peu sévère; il admet que si les alcaloïdes précipités de 1 partie de sulfate de quinine par 2 parties d'ammoniaque sont complètement solubles dans 20 parties d'éther, le sulfate
pays, on s'est arrêté devant les habitudes prises et aussi devant certaines exigences de la pratique industrielle. Partout on a admis que la cinchonidine, lorsque sa proportion est maintenue dans des limites étroites, ne saurait causer aucun préjudice appréciable en thérapeutique; on a considéré que le sulfate de quinine léger, qui a établi, comme je l'ai dit, la réputation du médicament, a contenu dans tout temps un peu de cinchonidine, ainsi que M. de Vrij lui-même l'a constaté sur des échantillons authentiques. Toutes les pharmacopées se sont donc proposé uniquement de fixer une limite au-delà de laquelle le sulfate de cinchonidine cesse d'être toléré. Dans certains États, en Hollande par exemple, la patrie de M. de Vrij, le Codex est relativement peu sévère; il admet que si les alcaloïdes précipités de 1 partie de sulfate de quinine par 2 parties d'ammoniaque sont complètement solubles dans 20 parties d'éther, le sulfate de quinine est acceptable. Or, un pareil essai, autrefois en usage à peu près partout, ne permet pas de reconnaître la présence de la cinchonidine si cette base n'est pas en proportion assez considérable dans le mélange. En Angleterre, le poids des sulfates d'alcaloïdes autres que la quinine ne doit pas dépasser beaucoup à pour 100. En Allemagne, la pharmacopée officielle prescrit de soumettre le sulfate de quinine à un essai particulier, qui a été indiqué par M. Kerner et qui comporte une tolérance variable avec les conditions dans lesquelles on le pratique; le Codex allemand donne des indications qui conduisent à une tolérance que je crois analogue à celle du Codex anglais. Quant au Codex français, il est beaucoup plus sévère. Entre autres épreuves auxquelles il prescrit de soumettre le sulfate de quinine, il indique ce même essai de M. Kerner, qui se trouve dans la pharmacopée allemande, mais il y ajoute une circonstance qui augmente très notablement sa sensibilité. Ce point est trop important pour que je ne m'y arrête pas un instant. On sait que le procédé d'essai en question est basé sur deux faits différents : 1° le sulfate de quinine basique est beaucoup moins soluble
pas dépasser beaucoup à pour 100. En Allemagne, la pharmacopée officielle prescrit de soumettre le sulfate de quinine à un essai particulier, qui a été indiqué par M. Kerner et qui comporte une tolérance variable avec les conditions dans lesquelles on le pratique; le Codex allemand donne des indications qui conduisent à une tolérance que je crois analogue à celle du Codex anglais. Quant au Codex français, il est beaucoup plus sévère. Entre autres épreuves auxquelles il prescrit de soumettre le sulfate de quinine, il indique ce même essai de M. Kerner, qui se trouve dans la pharmacopée allemande, mais il y ajoute une circonstance qui augmente très notablement sa sensibilité. Ce point est trop important pour que je ne m'y arrête pas un instant. On sait que le procédé d'essai en question est basé sur deux faits différents : 1° le sulfate de quinine basique est beaucoup moins soluble dans l'eau froide que les sels correspondants des autres alcaloïdes du quinquina, et particulièrement que le sulfate de cinchonidine; 2° la quinine est beaucoup plus soluble dans l'ammoniaque que les autres alcaloïdes précités, et particulièrement que la cinchonidine. La pharmacopée allemande met un poids donné du sulfate de quinine à essayer en contact à froid avec un certain volume d'eau cette dernière se sature de sulfate de quinine et se charge de sulfate de cinchonidine, qui est plus soluble. La liqueur séparée à température fixe, contient un poids sensiblement constant de quinine et un poids de cinchonidine croissant avec l'impureté du sel analysé. Si l'on additionne cette liqueur d'une solution d'ammoniaque de richesse déterminée, en employant un volume de réactif exactement suffisant pour redissoudre la quinine, la cinchonidine reste en grande partie insoluble et dénonce sa présence en troublant la liqueur. On voit immédiatement que l'essai sera d'autant plus sensible que le mode opératoire assurera mieux la mise en solution du sulfate de cinchonidine. Or c'est là précisément que réside la difficulté le sulfate de quinine et le sulfate de cinchonidine ayant la propriété de se mélanger dans les cristaux, le premier, qui est presque insoluble à froid, protège le