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être associée à la vaccination antidiphtérique-antitétanique. D. Vaccination antityphoparatyphoïdique. Divers vaccins peuvent être utilisés, sous réserve que ces vaccins aient reçu les autorisations légales prévues par l'article 601 du Code de la Santé publique. Les ampoules doivent être soigneusement agitées avant l'emploi. Les doses doivent varier suivant l'âge des sujets à vacciner et le type de vaccin utilisé. La vaccination antityphoparatyphique n'est recommandée à titre systématique que chez les enfants de plus de 2 ans et dans les régions où la fièvre typhoïde sévit à l'état endémique. Elle est contre-indiquée chez les sujets qui ont souffert d'une néphropathie. Il est préférable de ne pas procéder à la vaccination antityphoparatyphique, sauf cas d'urgence, au cours des douze mois qui suivent le virage spontané des réactions tuberculiniques. Les réactions après la vaccination antityphoparatyphique aussi bien locales que générales sont souvent fortes, parfois même violentes. Il est bon d'en prévoir la possibilité et de recommander le cas échéant, un repos d'une journée le lendemain de la vaccination. E. Vaccination triple associée : antidiphtérique-antitétanique-antityphoparatyphoïdique. Divers vaccins peuvent être utilisés. Il y a lieu de se conformer aux indications données pour chacun d'eux et de tenir compte de l'âge. L'emploi du vaccin mixte n'est pas contre-indiqué chez les sujets ayant reçu une injection de sérum et ne contre-indique pas une injection ultérieure de sérum ou de vaccin. Les injections seront poussées très lentement. Les remarques faites au paragraphe précédent sur le vaccin antityphoparatyphique s'appliquent au vaccin triple antidiphtérique-antitétanique-antityphoparatyphique. F. Aux vaccinations obligatoires par injections ci-dessus énumérées peuvent être adjointes des vaccinations facultatives notamment la vaccination contre la coqueluche, laquelle peut être pratiquée à partir du troisième mois de la vie, seule ou associée aux anatoxines. La vaccination anticoquelucheuse est contre-indiquée chez les enfants atteints d'encéphalopathies, de même que chez ceux qui ont eu des convulsions. M. Félix-Pierre Merklen tient à préciser que le texte voté par la Commission comporte la vaccination par les anatoxines diphtérique et tétanique à partir de l'âge de 3 mois, ce qui implique, pense-t-il, à partir de l'âge de 3 mois révolus. M. Charles Gernez-Rieux regrette que le remarquable Rapport de
contre-indiqué chez les sujets ayant reçu une injection de sérum et ne contre-indique pas une injection ultérieure de sérum ou de vaccin. Les injections seront poussées très lentement. Les remarques faites au paragraphe précédent sur le vaccin antityphoparatyphique s'appliquent au vaccin triple antidiphtérique-antitétanique-antityphoparatyphique. F. Aux vaccinations obligatoires par injections ci-dessus énumérées peuvent être adjointes des vaccinations facultatives notamment la vaccination contre la coqueluche, laquelle peut être pratiquée à partir du troisième mois de la vie, seule ou associée aux anatoxines. La vaccination anticoquelucheuse est contre-indiquée chez les enfants atteints d'encéphalopathies, de même que chez ceux qui ont eu des convulsions. M. Félix-Pierre Merklen tient à préciser que le texte voté par la Commission comporte la vaccination par les anatoxines diphtérique et tétanique à partir de l'âge de 3 mois, ce qui implique, pense-t-il, à partir de l'âge de 3 mois révolus. M. Charles Gernez-Rieux regrette que le remarquable Rapport de M. Robert Debré n'ait pas été communiqué in extenso aux Membres de l'Académie avant la séance. Les Conclusions de la Commission sont adoptées à l'unanimité. COMMUNICATIONS L'inhibition ovarienne thérapeutique par les stéroïdes antiovulatoires. Fondements biologiques. Applications cliniques par MM. Jacques Decourt et P. Mauvais-Jarvis Les stéroïdes inhibiteurs de l'ovulation, dont l'étude a été très poussée depuis quelques années, en raison de leur action anticonceptionnelle, trouvent également des applications thérapeutiques en pathologie gynécologique. Il est bien admis aujourd'hui que l'inhibition ovarienne par les progestatifs de synthèse anti-ovulatoires représente le traitement de choix de l'endométriose. Le « curettage hormonal » que réalise l'administration de ces drogues est utilisé depuis longtemps avec profit dans le traitement des ménométrorragies prépubertaires liées à une insuffisance lutéale. Mais, en outre, une intéressante acquisition thérapeutique concerne le traitement des dystrophies ovariennes micropolykystiques. MODE D'ACTION DES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE INHIBITEURS DE L'OVULATION. Qu'il s'agisse de dérivés 17 à substitués de la nortestostérone ou des dérivés de la 17-hydroxyprogestérone (méthylés, chlorés ou fluorés), tous ces stéroïdes à action anti-ovulatoire semblent agir en inhibant la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, surtout de LH, et ceci d'autant mieux que beaucoup de préparations commerciales associent au progestatif un œstrogène de synthèse, en l'espèce
l'étude a été très poussée depuis quelques années, en raison de leur action anticonceptionnelle, trouvent également des applications thérapeutiques en pathologie gynécologique. Il est bien admis aujourd'hui que l'inhibition ovarienne par les progestatifs de synthèse anti-ovulatoires représente le traitement de choix de l'endométriose. Le « curettage hormonal » que réalise l'administration de ces drogues est utilisé depuis longtemps avec profit dans le traitement des ménométrorragies prépubertaires liées à une insuffisance lutéale. Mais, en outre, une intéressante acquisition thérapeutique concerne le traitement des dystrophies ovariennes micropolykystiques. MODE D'ACTION DES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE INHIBITEURS DE L'OVULATION. Qu'il s'agisse de dérivés 17 à substitués de la nortestostérone ou des dérivés de la 17-hydroxyprogestérone (méthylés, chlorés ou fluorés), tous ces stéroïdes à action anti-ovulatoire semblent agir en inhibant la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, surtout de LH, et ceci d'autant mieux que beaucoup de préparations commerciales associent au progestatif un œstrogène de synthèse, en l'espèce le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol, dont l'effet inhibiteur sur la sécrétion de LH et même de FSH semble assuré [7, 15, 16]. Sous l'influence du traitement, les ovaires sont en état de quiescence. Utilisant le Lynœstrénol, Férin [10] constate, après sept mois, des ovaires petits et lisses, sans follicules murs ni corps jaune. Les coupes montrent de nombreux follicules en atrésie ; les thèques internes sont peu développées ; l'ensemble témoigne d'une inhibition de l'activité endocrine de l'ovaire. L'absence d'ovulation se traduit par l'absence de prégnandiolurie à différentes phases du cycle traité. Mais, chez la femme normale, l'inhibition ovarienne se traduit en outre par la baisse de l'excrétion urinaire des œstrogènes, qui s'accentue avec la prolongation du traitement [3, 4, 5]. Pour notre part, utilisant l'éthinylœstrénol, nous avons toujours constaté des taux urinaires de phénolstéroïdes inférieurs à 10 μg/24 h. Si l'ovaire normal ne sécrète pas d'androgènes, on sait que l'ovaire micropolykystique est capable de mettre en circulation, sinon toujours de la testostérone, du moins de l'androsténedione et de la déhydroépiandrostérone [1, 9, 14]. Ces précurseurs androgéniques sont convertis dans l'organisme, essentiellement en androstérone et étiocholanolone, que l'on peut doser dans les urines. Effectivement, dans l'ovarite micropolykystique avec hirsutisme, on trouve, à
jaune. Les coupes montrent de nombreux follicules en atrésie ; les thèques internes sont peu développées ; l'ensemble témoigne d'une inhibition de l'activité endocrine de l'ovaire. L'absence d'ovulation se traduit par l'absence de prégnandiolurie à différentes phases du cycle traité. Mais, chez la femme normale, l'inhibition ovarienne se traduit en outre par la baisse de l'excrétion urinaire des œstrogènes, qui s'accentue avec la prolongation du traitement [3, 4, 5]. Pour notre part, utilisant l'éthinylœstrénol, nous avons toujours constaté des taux urinaires de phénolstéroïdes inférieurs à 10 μg/24 h. Si l'ovaire normal ne sécrète pas d'androgènes, on sait que l'ovaire micropolykystique est capable de mettre en circulation, sinon toujours de la testostérone, du moins de l'androsténedione et de la déhydroépiandrostérone [1, 9, 14]. Ces précurseurs androgéniques sont convertis dans l'organisme, essentiellement en androstérone et étiocholanolone, que l'on peut doser dans les urines. Effectivement, dans l'ovarite micropolykystique avec hirsutisme, on trouve, à l'état de base, des valeurs d'androstérone et d'étiocholanolone plus élevées que chez les femmes normales, en pratique identiques à celles de l'homme normal. Par contre l'excrétion urinaire de la déhydroépiandrostérone et des 17-CS oxygénés en 11, métabolites d'origine surrénalienne, n'est pas augmentée. Utilisant une préparation qui associe 5 mg d'éthinyl-œstrénol et un œstrogène de synthèse : le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol à la dose de 150 μg par comprimé, nous avons observé, chez 50 femmes atteintes d'ovarite micropolykystique avec virilisme pilaire, une baisse de 50 p. 100, par rapport au taux de base, de l'élimination urinaire de l'androstérone et de l'étiocholanolone (tableau). L'excrétion urinaire de la déhydroépiandrostérone n'était pas modifiée. Par contre, on a noté fréquemment une baisse des 17-CS oxygénés en 11, que l'on peut rapprocher de la baisse des 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires observée par plusieurs auteurs, et que Vermeulen [21] rattache à un défaut d'inactivation du cortisol et à des modifications de ses liaisons protéiques. Si l'on associe au traitement une inhibition cortico-surrénalienne par la dexaméthasone, on ne retrouve plus, dans les urines, que des traces de 17-CS. Moyenne et extrêmes des valeurs de stéroïdes urinaires : 1) à l'état de base (B), 2) après administration d'éthinyl-œstrenol + 3-méthoxy-éthinyl-œstradiol (LD), 3)
et un œstrogène de synthèse : le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol à la dose de 150 μg par comprimé, nous avons observé, chez 50 femmes atteintes d'ovarite micropolykystique avec virilisme pilaire, une baisse de 50 p. 100, par rapport au taux de base, de l'élimination urinaire de l'androstérone et de l'étiocholanolone (tableau). L'excrétion urinaire de la déhydroépiandrostérone n'était pas modifiée. Par contre, on a noté fréquemment une baisse des 17-CS oxygénés en 11, que l'on peut rapprocher de la baisse des 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires observée par plusieurs auteurs, et que Vermeulen [21] rattache à un défaut d'inactivation du cortisol et à des modifications de ses liaisons protéiques. Si l'on associe au traitement une inhibition cortico-surrénalienne par la dexaméthasone, on ne retrouve plus, dans les urines, que des traces de 17-CS. Moyenne et extrêmes des valeurs de stéroïdes urinaires : 1) à l'état de base (B), 2) après administration d'éthinyl-œstrenol + 3-méthoxy-éthinyl-œstradiol (LD), 3) après administration de LD + Dexaméthasone (DXM). On trouve enfin, après administration de stéroïdes anti-ovulatoires, une baisse de l'excrétion urinaire du prégnanetriol, qui est le métabolite de la 17-hydroxyprogestérone, et que l'on sait être produit aussi bien par l'ovaire que par la cortico-surrénale. On peut donc conclure que certains stéroïdes anti-ovulatoires inhibent totalement la sécrétion des hormones gonadiques, tout en respectant la biogénèse des hormones cortico-surrénaliennes. Dans un travail récent, [13] nous avons étudié l'effet du même produit chez des hommes normaux volontaires. Nous avons observé, au bout de dix jours de traitement, un effondrement du taux de production de la testostérone, évalué par une méthode de dilution isotopique après injection de testostérone marquée. Cette baisse est d'autant plus manifeste que le taux de production du sulfate de déhydroépiandrostérone, évalué parallèlement, demeure normal. Nous avons constaté, au cours des mêmes expériences, que la baisse du taux de production de la testostérone s'accompagne d'une diminution importante (plus de 50 p. 100) et isolée de ses métabolites cétoniques : l'androstérone et l'étiocholanolone. En outre, l'activité LH plasmatique, évaluée chez les mêmes sujets selon une modalité de la méthode de Parlow, mise au point dans notre Laboratoire par J. Louchart [11], était effondrée
anti-ovulatoires inhibent totalement la sécrétion des hormones gonadiques, tout en respectant la biogénèse des hormones cortico-surrénaliennes. Dans un travail récent, [13] nous avons étudié l'effet du même produit chez des hommes normaux volontaires. Nous avons observé, au bout de dix jours de traitement, un effondrement du taux de production de la testostérone, évalué par une méthode de dilution isotopique après injection de testostérone marquée. Cette baisse est d'autant plus manifeste que le taux de production du sulfate de déhydroépiandrostérone, évalué parallèlement, demeure normal. Nous avons constaté, au cours des mêmes expériences, que la baisse du taux de production de la testostérone s'accompagne d'une diminution importante (plus de 50 p. 100) et isolée de ses métabolites cétoniques : l'androstérone et l'étiocholanolone. En outre, l'activité LH plasmatique, évaluée chez les mêmes sujets selon une modalité de la méthode de Parlow, mise au point dans notre Laboratoire par J. Louchart [11], était effondrée à la fin du traitement. Il semble donc que certaines au moins des préparations anti-ovulatoires, provoquent la mise au repos des gonades par une inhibition de la sécrétion gonadotrophique de l'hypophyse. Chez la femme, les modifications notées au niveau de l'endomètre sous l'action des stéroïdes anti-ovulatoires sont le reflet de la disparition de l'imprégnation hormonale endogène, résultant de l'inhibition gonadique, mais aussi de l'action propre de ces substances au niveau de la muqueuse endouterine. C'est dire que les aspects anatomiques observés sont variables, et que leurs caractères se modifient selon que le stéroïde administré est un progestatif ou un œstro-progestatif. La proportion variable d'œstrogène et de progestatif contenus dans la même préparation conditionne en outre la nature de la réaction endométriale. La plupart des dérivés de la nortestostérone amincissent l'endomètre. Sous leur action, les glandes entrent dans une phase de repos, tandis que le stroma manifeste des signes de pseudo-décidualisation. Après un temps variable, la curette ne ramène plus de tissu. Lorsque le progestatif est associé à un œstrogène, l'endomètre subit une évolution cyclique particulière. Si le produit est administré au début du cycle, la phase proliférative est raccourcie, par suite de l'entrée en scène précoce de la substance progestative
la disparition de l'imprégnation hormonale endogène, résultant de l'inhibition gonadique, mais aussi de l'action propre de ces substances au niveau de la muqueuse endouterine. C'est dire que les aspects anatomiques observés sont variables, et que leurs caractères se modifient selon que le stéroïde administré est un progestatif ou un œstro-progestatif. La proportion variable d'œstrogène et de progestatif contenus dans la même préparation conditionne en outre la nature de la réaction endométriale. La plupart des dérivés de la nortestostérone amincissent l'endomètre. Sous leur action, les glandes entrent dans une phase de repos, tandis que le stroma manifeste des signes de pseudo-décidualisation. Après un temps variable, la curette ne ramène plus de tissu. Lorsque le progestatif est associé à un œstrogène, l'endomètre subit une évolution cyclique particulière. Si le produit est administré au début du cycle, la phase proliférative est raccourcie, par suite de l'entrée en scène précoce de la substance progestative qui inhibe la croissance glandulaire. Là encore, on observe, au bout d'un temps variable, une atrophie glandulaire. Néanmoins, grâce à l'utilisation d'une association œstro-progestative, on peut réaliser artificiellement des cycles menstruels anovulaires, une hémorragie de privation succédant, dans des délais variables, à l'interruption de la médication. APPLICATIONS CLINIQUES DE L'INHIBITION OVARIENNE THÉRAPEUTIQUE. Considérant les modalités d'action des stéroïdes anti-ovulatoires, on peut théoriquement distinguer : 1° les indications thérapeutiques découlant du blocage de l'ovulation et de l'activité cyclique utéro-ovarienne ; 2° les indications résultant de l'inhibition hormonale ovarienne, due à la suppression de la commande gonadotrophique hypophysaire. 1° Indications thérapeutiques de l'action inhibitrice sur l'ovulation et l'activité cyclique utéro-ovarienne. Cette action, sur laquelle est basé l'emploi des drogues contraceptives, peut aussi être mise à profit dans certaines conditions pathologiques ; notamment dans le syndrome prémenstruel et surtout dans certaines dysménorrhées primaires. C'est le cas, en particulier, de la dysménorrhée membraneuse, qui est favorablement influencée, par suite de la réduction de volume des lambeaux endométriaux obtenue avec certains gestagènes (Ferin). Certaines dysménorrhées obstructives, notamment celles qui sont liées à un spasme cervical, peuvent également être améliorées par la suppression de l'activité utéro-ovarienne. Toutefois, il n'est pas certain que les améliorations observées dans
OVARIENNE THÉRAPEUTIQUE. Considérant les modalités d'action des stéroïdes anti-ovulatoires, on peut théoriquement distinguer : 1° les indications thérapeutiques découlant du blocage de l'ovulation et de l'activité cyclique utéro-ovarienne ; 2° les indications résultant de l'inhibition hormonale ovarienne, due à la suppression de la commande gonadotrophique hypophysaire. 1° Indications thérapeutiques de l'action inhibitrice sur l'ovulation et l'activité cyclique utéro-ovarienne. Cette action, sur laquelle est basé l'emploi des drogues contraceptives, peut aussi être mise à profit dans certaines conditions pathologiques ; notamment dans le syndrome prémenstruel et surtout dans certaines dysménorrhées primaires. C'est le cas, en particulier, de la dysménorrhée membraneuse, qui est favorablement influencée, par suite de la réduction de volume des lambeaux endométriaux obtenue avec certains gestagènes (Ferin). Certaines dysménorrhées obstructives, notamment celles qui sont liées à un spasme cervical, peuvent également être améliorées par la suppression de l'activité utéro-ovarienne. Toutefois, il n'est pas certain que les améliorations observées dans ces cas résultent seulement du blocage de l'ovulation. Car les stéroïdes lutéomimétiques peuvent, à eux seuls, améliorer certaines dysménorrhées primaires grâce à leur action pharmacodynamique sur le muscle utérin, comme le montrent les succès thérapeutiques obtenus avec l'emploi de certains stéréo-isomères de la progestérone dépourvus d'activité anti-ovulatoire. À l'opposé, le traitement est généralement inefficace, et peut même exercer une action aggravante, dans certaines dysménorrhées en apparence purement « psychogènes », à l'origine desquelles aucune étiologie précise ne peut être mise en évidence, et qui se situent dans un contexte psychosomatique évident. On peut même dire que l'aggravation d'une dysménorrhée sous l'action des progestatifs de synthèse doit faire suspecter l'origine psychique de celle-ci. 2° Indications thérapeutiques de l'inhibition hormonale ovarienne. On a vu que les stéroïdes anti-ovulatoires suppriment l'activité hormonale des gonades. Aussi peuvent-ils porter remède aux troubles dus à une perturbation fonctionnelle des ovaires. Sous ce chef, leurs indications peuvent être groupées en trois rubriques principales : les ménométrorragies par insuffisance lutéale, l'endométriose, et les différentes formes d'ovarite micropolykystique, que nous étudierons plus particulièrement. A. MÉNORRAGIES PAR INSUFFISANCE LUTÉALE. Ces hémorragies qui frappent plus spécialement les jeunes filles au moment où après la puberté, et les femmes avant la ménopause,
traitement est généralement inefficace, et peut même exercer une action aggravante, dans certaines dysménorrhées en apparence purement « psychogènes », à l'origine desquelles aucune étiologie précise ne peut être mise en évidence, et qui se situent dans un contexte psychosomatique évident. On peut même dire que l'aggravation d'une dysménorrhée sous l'action des progestatifs de synthèse doit faire suspecter l'origine psychique de celle-ci. 2° Indications thérapeutiques de l'inhibition hormonale ovarienne. On a vu que les stéroïdes anti-ovulatoires suppriment l'activité hormonale des gonades. Aussi peuvent-ils porter remède aux troubles dus à une perturbation fonctionnelle des ovaires. Sous ce chef, leurs indications peuvent être groupées en trois rubriques principales : les ménométrorragies par insuffisance lutéale, l'endométriose, et les différentes formes d'ovarite micropolykystique, que nous étudierons plus particulièrement. A. MÉNORRAGIES PAR INSUFFISANCE LUTÉALE. Ces hémorragies qui frappent plus spécialement les jeunes filles au moment où après la puberté, et les femmes avant la ménopause, paraissent en rapport avec l'absence de formation cyclique de corps jaune. Brown et Matthews [5] ont montré dans ces cas que, contrastant avec l'absence d'excrétion urinaire de prégnanolone, persistait une élimination urinaire d'œstrogènes; soit peu élevée, mais en plateau, soit fluctuante avec des pics qui précèdent le saignement. Dans les cas d'hyperplasie glandulokystique de l'endomètre, l'œstrogénurie est assez comparable, à un niveau plus élevé, et les clochers hyperœstrogénuriques sont plus prolongés. On conçoit que, dans ces cas, les stéroïdes qui inhibent la production hormonale ovarienne, et, en même temps agraissent l'endomètre grâce à leurs propriétés progestatives, constituent un traitement de choix. On réalise ainsi un véritable curettage hormonal. À condition que la métrorragie soit purement fonctionnelle et ne soit pas associée à un polype endo-utérin ou à un myome, l'arrêt de l'hémorragie survient dans les trois ou quatre jours qui suivent le début du traitement. Les résultats sont constamment spectaculaires, et ils constituent une très grande acquisition thérapeutique, en particulier chez les jeunes filles promises à un curettage chirurgical du fait de la prolongation et de l'ampleur de leurs hémorragies génitales. Ce traitement a supprimé de la même manière les hémorragies cataclysmiques des jeunes filles atteintes d'hémopathies avec troubles de