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la grenouille, la maladie de MAREK de la poule, et le lymphome à virus Saimiri chez les singes-écureuils d’Amérique du Sud. Il y a 40 ans, rappelle RICKINSON, LUCKE remarqua que les cellules malignes d’une tumeur rénale, infectant chez la grenouille-léopard d’Amérique du Nord, ressemblaient à celles trouvées dans les infections productives à virus hépétique. L’auteur suggéra l’existence d’une relation entre virus de l’herpès et cancer, et remarqua de plus une influence climatique ; celle de l’hiver, d’une température inférieure à 18 °C, permettant seule la mort de la cellule et la multiplication des particules infectieuses. La maladie de MAREK des poulets (paralysies, tumeurs lymphotoïdes des ovaires) a permis d’identifier un virus hépétique dans les cultures cellulaires à partir des oiseaux infectés, de reproduire expérimentalement la maladie par inoculation de préparations infectieuses sans cellule, de préciser plusieurs facteurs pouvant influencer l’évolution d’une infection par un virus potentiellement oncogène (RICKINSON) et même de guérir des poulets avec des viruses atténués. Le virus hépès Saimiri, fréquent chez les singes-écureuils (mais apparemment peu pathogène pour eux), a une épidémiologie très proche de celle du Virus EB, et peut expérimentalement induire un cancer chez une espèce très proche (marmouset, singe plié). B) Données virologiques et sérologiques En 1964, EPSTEIN et BARR découvrent au microscope, dans des cultures de cellules provenant de tumeurs de BURKITT, un virus du groupe Hépès* qui devait porter leur nom : virus d’EpSTEIN-BARR (VEB). Ce VEB, virus à ADN, allait être ensuite identifié comme l’agent causal de la mononucléose infectieuse (MNI) (HENLE). Lors de la replication virale, plusieurs antigènes viraux peuvent être mis en évidence, dont les principaux sont l’antigène de la capside (viral capsid antigen : VCA), l’antigène précoce (Early antigen : EA) et l’antigène nucléaire (EpSTEIN-BARR nuclear antigen : EBNA). Ces différents antigènes peuvent être reconnus dans une cellule lymphoïde infectée par le VEB. L’EBNA signe la présence du génome viral dans une cellule. Le génome viral est intégré au matériel chromosomique de la cellule comme cela se passe dans les cellules transformées par un virus oncogène : fait capital, l'interaction virus-lymphocyte a rendu cette cellule hôte immortelle
et sérologiques En 1964, EPSTEIN et BARR découvrent au microscope, dans des cultures de cellules provenant de tumeurs de BURKITT, un virus du groupe Hépès* qui devait porter leur nom : virus d’EpSTEIN-BARR (VEB). Ce VEB, virus à ADN, allait être ensuite identifié comme l’agent causal de la mononucléose infectieuse (MNI) (HENLE). Lors de la replication virale, plusieurs antigènes viraux peuvent être mis en évidence, dont les principaux sont l’antigène de la capside (viral capsid antigen : VCA), l’antigène précoce (Early antigen : EA) et l’antigène nucléaire (EpSTEIN-BARR nuclear antigen : EBNA). Ces différents antigènes peuvent être reconnus dans une cellule lymphoïde infectée par le VEB. L’EBNA signe la présence du génome viral dans une cellule. Le génome viral est intégré au matériel chromosomique de la cellule comme cela se passe dans les cellules transformées par un virus oncogène : fait capital, l'interaction virus-lymphocyte a rendu cette cellule hôte immortelle : le VEB transforme des lymphocytes humains, in vitro, ce qui permet d'établir des lignées permanentes contenant le génome de ce virus (lignées semblables aux cellules de LB) (RICKINSON). En ce qui concerne la relation virus-lymphocyte, le VEB se comporte essentiellement de deux façons comme d'ailleurs la plupart des autres herpes virus : — soit en se replicant avec production de virus et lyse cellulaire, car « dans la cellule infectée de façon productive, toute la machinerie cellulaire est détournée au profit de la multiplication du virus, ce qui conduit à la mort de la cellule et à la libération de plusieurs milliers de nouvelles particules virales infectieuses » (RICKINSON). — soit sans manifestation apparente mais le génome reste présent, la cellule-hôte devenant immortelle (l'EBNA signe la présence du génome viral intégré au matériel chromosomique de la cellule). C'est ainsi que le VEB confère in vitro un pouvoir de prolifération illimitée aux lymphocytes normaux. On conçoit donc que le VEB puisse intervenir dans le LB. 97 p. 100 des LB des zones endémiques d'Afrique et de Nouvelle-Guinée sont associées au VEB. En immunofluorescence, les sérums des malades porteurs de LB ont des anticorps anti EB à un titre élevé (témoins
herpes virus : — soit en se replicant avec production de virus et lyse cellulaire, car « dans la cellule infectée de façon productive, toute la machinerie cellulaire est détournée au profit de la multiplication du virus, ce qui conduit à la mort de la cellule et à la libération de plusieurs milliers de nouvelles particules virales infectieuses » (RICKINSON). — soit sans manifestation apparente mais le génome reste présent, la cellule-hôte devenant immortelle (l'EBNA signe la présence du génome viral intégré au matériel chromosomique de la cellule). C'est ainsi que le VEB confère in vitro un pouvoir de prolifération illimitée aux lymphocytes normaux. On conçoit donc que le VEB puisse intervenir dans le LB. 97 p. 100 des LB des zones endémiques d'Afrique et de Nouvelle-Guinée sont associées au VEB. En immunofluorescence, les sérums des malades porteurs de LB ont des anticorps anti EB à un titre élevé (témoins : anticorps à faible taux et chez 50 p. 100 seulement). Les statistiques ont bien montré que, en zone endémique, lorsque l'incidence du LB devient importante, presque 100 p. 100 des enfants ont des anticorps anti EB. Les virus du groupe Herpès infectant naturellement l'homme sont le virus Herpès simplex de type 1 (cavité buccale), le virus Herpès simplex de type 2 (infection génitale), le virus de la varicelle et du zona, le cytomégalovirus. Signalons l'enquête de DE THE dans la région du Nil, en Ouganda, entre 1972 et 1977 : cet auteur a collecté le sang de 42.000 enfants âgés de moins de 8 ans ; 14 ont fait secondairement un LB. L'étude des anticorps anti VEB avant et après déclenchement de la maladie a montré, chez ceux qui devaient ensuite développer un LB, un taux d'AC anti VCA nettement supérieur à celui des témoins. Conclusion : le LB n'est pas la conséquence directe de l'infection primaire à VEB mais témoigne d'une infection antérieure, infection précoce et massive par le VEB. Lorsque le LB se développe, les hauts taux d'anticorps ne se modifient pas. Les AC ne sont pas protecteurs et au contraire ils constitueraient peut-être un facteur de
de type 1 (cavité buccale), le virus Herpès simplex de type 2 (infection génitale), le virus de la varicelle et du zona, le cytomégalovirus. Signalons l'enquête de DE THE dans la région du Nil, en Ouganda, entre 1972 et 1977 : cet auteur a collecté le sang de 42.000 enfants âgés de moins de 8 ans ; 14 ont fait secondairement un LB. L'étude des anticorps anti VEB avant et après déclenchement de la maladie a montré, chez ceux qui devaient ensuite développer un LB, un taux d'AC anti VCA nettement supérieur à celui des témoins. Conclusion : le LB n'est pas la conséquence directe de l'infection primaire à VEB mais témoigne d'une infection antérieure, infection précoce et massive par le VEB. Lorsque le LB se développe, les hauts taux d'anticorps ne se modifient pas. Les AC ne sont pas protecteurs et au contraire ils constitueraient peut-être un facteur de risque de développement ultérieur de LB. Comment ne pas rapprocher le LB de cette autre maladie due au VEB, la MNI, dont on a pu dire que c'était « un syndrome lympho-prolifératif autolimité » ? On sait maintenant que le virus EB a un potentiel oncogène, chez l'homme et chez l'animal comme le montre l'expérimentation. En résumé, le rôle du virus EB dans la génèse du LB est fondé sur la présence de génomes viraux et d'antigènes nucléaires dans les cellules tumorales (RAIN). C) Lymphome de Burkitt sans VEB Les relations avec le VEB n'expliquent pas tout : en effet, pourquoi le VEB est-il retrouvé dans 97 p. 100 des LB africains, alors qu'il est rarement ou inconstamment retrouvé dans les LB européens ou américains ? Ce point reste d'ailleurs en discussion, car on étudie actuellement dans les LB reconnus la sérologie EBV (anticorps anti VCA, anti EA, anti EBNA), les marqueurs viraux au sein des cellules tumorales par immunofluorescence et par hybridation moléculaire (mesure quantitative du génome viral), et la culture des cellules dans le but d'obtenir une lignée continue (PHILIP). C'est ainsi que LENOIR et coll. ont publié en 1979 le premier cas français de LB associé au
l'animal comme le montre l'expérimentation. En résumé, le rôle du virus EB dans la génèse du LB est fondé sur la présence de génomes viraux et d'antigènes nucléaires dans les cellules tumorales (RAIN). C) Lymphome de Burkitt sans VEB Les relations avec le VEB n'expliquent pas tout : en effet, pourquoi le VEB est-il retrouvé dans 97 p. 100 des LB africains, alors qu'il est rarement ou inconstamment retrouvé dans les LB européens ou américains ? Ce point reste d'ailleurs en discussion, car on étudie actuellement dans les LB reconnus la sérologie EBV (anticorps anti VCA, anti EA, anti EBNA), les marqueurs viraux au sein des cellules tumorales par immunofluorescence et par hybridation moléculaire (mesure quantitative du génome viral), et la culture des cellules dans le but d'obtenir une lignée continue (PHILIP). C'est ainsi que LENOIR et coll. ont publié en 1979 le premier cas français de LB associé au VEB. Pourquoi, alors que le VEB est un virus universel, atteignant même des populations épargnées par d'autres virus (rougeole), le LB est-il rare en dehors de l'Afrique équatoriale ? Comment « un virus banal peut-il être à l'origine d'un cancer extrêmement limité géographiquement et se développant dans une tranche d'âge très étroite ? » (J. BERNARD). On a donc pensé à l'intervention d'un autre facteur extérieur. Paludisme ? Autre virus ? (Papillomavirus, rheovirus). Les LB extra africains sont rattachés au LB africain mais l'âge et la géographie différents posent parfois le problème de l'unicité de la maladie. Ces lymphomes sont observés à tous les âges, les atteintes maxillaires sont rares, les atteintes ganglionnaires et médullaires fréquentes, la résistance à la thérapeutique plus marquée. Les leucémies aiguës type BURKITT représentent une variété clinique peu fréquente et résistante à la thérapeutique. III RELATIONS AVEC LE PALUDISME (Cf Charmot) Le LB se voit principalement dans les régions fortement impaludées par Plasmodium falciparum (75 p. 100 de splénomégalies chez les enfants de moins de 10 ans) chaudes (barrière de l'altitude de l'est africain), humides (barrière de la saison sèche), avec un paludisme stable à transmission permanente. Les enfants des grandes villes font peu de
très étroite ? » (J. BERNARD). On a donc pensé à l'intervention d'un autre facteur extérieur. Paludisme ? Autre virus ? (Papillomavirus, rheovirus). Les LB extra africains sont rattachés au LB africain mais l'âge et la géographie différents posent parfois le problème de l'unicité de la maladie. Ces lymphomes sont observés à tous les âges, les atteintes maxillaires sont rares, les atteintes ganglionnaires et médullaires fréquentes, la résistance à la thérapeutique plus marquée. Les leucémies aiguës type BURKITT représentent une variété clinique peu fréquente et résistante à la thérapeutique. III RELATIONS AVEC LE PALUDISME (Cf Charmot) Le LB se voit principalement dans les régions fortement impaludées par Plasmodium falciparum (75 p. 100 de splénomégalies chez les enfants de moins de 10 ans) chaudes (barrière de l'altitude de l'est africain), humides (barrière de la saison sèche), avec un paludisme stable à transmission permanente. Les enfants des grandes villes font peu de LB (la lutte contre le paludisme étant plus importante en milieu urbain). Le LB serait moins fréquent chez les drépanocytes hétérozygotes, relativement protégés vis-à-vis du l'hématozoaire. L'impaludation expérimentale de la souris facilite le développement de lymphomes spontanés et des lymphomes d'origine virale. Il a été montré (GREENWOOD, cité par RAIN) que certains antigènes de Plasmodium falciparum ont une action mitogène sur les lymphocytes B et T. Mais, on a vu des LB en zone désertique non ou peu impaludée (Mauritanie) et en Europe, dont l'intervention éventuelle du paludisme est, elle aussi, incomplète. On pense que ce rôle du paludisme s'effectue par le biais de la stimulation immunitaire, « toute réponse immunitaire requérant la prolifération des lymphocytes, qui sont les cellules que le virus infecte. Il se peut donc que la stimulation de la multiplication des lymphocytes fournisse les conditions optimales pour que le virus induise la transformation maligne » (RICKINSON). Le rôle particulier de l'anophèle est encore inévitable et il a pu être discuté. Le moustique pourrait intervenir également en transportant l'EBV. IV. LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES Une nouvelle étape importante est constituée par la découverte dans les Lymphomes de Burkitt d'anomalies cytogénétiques. Il existe dans le Lymphome africain, dans les
que certains antigènes de Plasmodium falciparum ont une action mitogène sur les lymphocytes B et T. Mais, on a vu des LB en zone désertique non ou peu impaludée (Mauritanie) et en Europe, dont l'intervention éventuelle du paludisme est, elle aussi, incomplète. On pense que ce rôle du paludisme s'effectue par le biais de la stimulation immunitaire, « toute réponse immunitaire requérant la prolifération des lymphocytes, qui sont les cellules que le virus infecte. Il se peut donc que la stimulation de la multiplication des lymphocytes fournisse les conditions optimales pour que le virus induise la transformation maligne » (RICKINSON). Le rôle particulier de l'anophèle est encore inévitable et il a pu être discuté. Le moustique pourrait intervenir également en transportant l'EBV. IV. LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES Une nouvelle étape importante est constituée par la découverte dans les Lymphomes de Burkitt d'anomalies cytogénétiques. Il existe dans le Lymphome africain, dans les Lymphomes extra-africains, dans les « leucémies aiguës lymphoblastiques type Burkitt » dites L3, un marqueur constitutif. Il s'agit d'une translocation habituellement 8-14. Il peut exister des translocations variantes 8-22, 8-24, mais l'anomalie est constante au chromosome 8, au niveau de son bras long (bande q23 q24). « Ce chromosome 8 anormal semble être au Lymphome ce qu'est le chromosome Philadelphie à la leucémie myéloïde chronique, c'est-à-dire un des meilleurs marqueurs de la cellule tumorale » (PHILIP, BERTRAND). Ce fait capital est encore un argument pour l'unicité des Lymphomes. Cette anomalie chromosomique est-elle « un marqueur de la transformation néoplasique du tissu lymphoïde en général ? » (J. BERNARD). Il faut enfin noter que les anomalies cytogénétiques sont beaucoup plus constantes que l'association avec le virus EB. On ne peut donc savoir si cette anomalie chromosomique est la conséquence du processus tumoral ou un facteur de risque supplémentaire. Cette anomalie de base est retrouvée semble-t-il dans toutes les cellules. Il convient de souligner que l'infection par l'EBV génératrice de l'MI n'entraîne pas une telle modification chromosomique. La fréquence des parodontopathies chez l'enfant africain, le tropisme du VEB pour la salive, le long portage buccopharyngé, des gîtes amygdaliens, expliqueraient la fréquence des
anormal semble être au Lymphome ce qu'est le chromosome Philadelphie à la leucémie myéloïde chronique, c'est-à-dire un des meilleurs marqueurs de la cellule tumorale » (PHILIP, BERTRAND). Ce fait capital est encore un argument pour l'unicité des Lymphomes. Cette anomalie chromosomique est-elle « un marqueur de la transformation néoplasique du tissu lymphoïde en général ? » (J. BERNARD). Il faut enfin noter que les anomalies cytogénétiques sont beaucoup plus constantes que l'association avec le virus EB. On ne peut donc savoir si cette anomalie chromosomique est la conséquence du processus tumoral ou un facteur de risque supplémentaire. Cette anomalie de base est retrouvée semble-t-il dans toutes les cellules. Il convient de souligner que l'infection par l'EBV génératrice de l'MI n'entraîne pas une telle modification chromosomique. La fréquence des parodontopathies chez l'enfant africain, le tropisme du VEB pour la salive, le long portage buccopharyngé, des gîtes amygdaliens, expliqueraient la fréquence des localisations maxillofaciales. V. ESSAI D'ARTICULATION ET DE SYNTHESE ÉTIO-PATHOGENIQUE La coopération de plusieurs facteurs est probablement nécessaire à l'éclosion d'un Lymphome et il semble qu'on puisse à la suite des travaux de J. BERNARD, AIN, DE THE, RICKINSON, proposer la séquence suivante (PHILIP, KLEIN). 1) L'infection massive et précoce par le virus EB alimenterait l'initiation du processus malin. Le siège classique de la maladie correspond à des blessures précoces des germes dentaires, les odontoblastes se trouvant en relation étroite avec le tissu conjonctif et les lymphocytes. On ne peut affirmer que le VEB soit la cause d'un cancer (Lymphome ou carcinome naso-pharyngien) mais on peut certainement lui attribuer un rôle dans le déterminisme du Lymphome, suivant ce modèle : infection par le VEB, replication initiale du virus dans les cellules du pharynx ou odontoblastes, transformation du pharynx ou odontoblastes, transformation des lymphocytes B en lymphoblastes B ; développement de l'infection, en infection virulente (cellules infectées de façon productive) et en infection latente (restance du génome viral dans quelques lymphoblastes B). Donc le VEB serait un « initiateur, transformant des cellules normales en un groupe de cellules quiescentes et immortelles ». (Cellules EBNA +, non malignes) (PHILIP). Le rôle du VEB
le virus EB alimenterait l'initiation du processus malin. Le siège classique de la maladie correspond à des blessures précoces des germes dentaires, les odontoblastes se trouvant en relation étroite avec le tissu conjonctif et les lymphocytes. On ne peut affirmer que le VEB soit la cause d'un cancer (Lymphome ou carcinome naso-pharyngien) mais on peut certainement lui attribuer un rôle dans le déterminisme du Lymphome, suivant ce modèle : infection par le VEB, replication initiale du virus dans les cellules du pharynx ou odontoblastes, transformation du pharynx ou odontoblastes, transformation des lymphocytes B en lymphoblastes B ; développement de l'infection, en infection virulente (cellules infectées de façon productive) et en infection latente (restance du génome viral dans quelques lymphoblastes B). Donc le VEB serait un « initiateur, transformant des cellules normales en un groupe de cellules quiescentes et immortelles ». (Cellules EBNA +, non malignes) (PHILIP). Le rôle du VEB dans la génèse du Lymphome est fondé sur la présence de génomes viraux et d'antigènes nucléaires dans les cellules tumorales ; cependant le pouvoir oncogène du virus ne s'exprime que dans des conditions très particulières. 2) Un agent X extérieur (paludisme holo-endémique ou hyper-endémique à Plasmodium falciparum) ou intérieur (déficit immunitaire génétique) ou le hasard, jouerait le rôle du promoteur de la division cellulaire : apparition dans les cellules immortelles mais quiescentes, de la translocation. On ignore encore le rôle exact que le moustique pourrait éventuellement jouer. 3) Une fois acquise, l'anomalie cytogénétique transforme la cellule en une cellule tumorale, par modification d'un ou plusieurs gènes, les modifications du chromosome 8 étant responsables de la prolifération maligne. Les formes non associées au VEB seraient explicables par un agent initiateur différent (viral ? physique ? chimique ?) donc (schéma de KLEIN) : 1 VEB = initiateur (immortalisation des cellules). 2 agent X = (paludisme ?) = promoteur » translocation. 3 translocation » transformation maligne. Le rôle des anomalies cytogénétiques est discuté, mais elles confirmeraient le caractère non aléatoire des aberrations chromosomiques dans les processus malins (RAIN, BERGER) et l'unité entre les formes endémiques ou non puisqu'elles sont retrouvées dans 90 p.
immunitaire génétique) ou le hasard, jouerait le rôle du promoteur de la division cellulaire : apparition dans les cellules immortelles mais quiescentes, de la translocation. On ignore encore le rôle exact que le moustique pourrait éventuellement jouer. 3) Une fois acquise, l'anomalie cytogénétique transforme la cellule en une cellule tumorale, par modification d'un ou plusieurs gènes, les modifications du chromosome 8 étant responsables de la prolifération maligne. Les formes non associées au VEB seraient explicables par un agent initiateur différent (viral ? physique ? chimique ?) donc (schéma de KLEIN) : 1 VEB = initiateur (immortalisation des cellules). 2 agent X = (paludisme ?) = promoteur » translocation. 3 translocation » transformation maligne. Le rôle des anomalies cytogénétiques est discuté, mais elles confirmeraient le caractère non aléatoire des aberrations chromosomiques dans les processus malins (RAIN, BERGER) et l'unité entre les formes endémiques ou non puisqu'elles sont retrouvées dans 90 p. 100 des cas étudiés jusqu'ici (PHILIP). Certes, il ne s'agit que d'hypothèses, dans un domaine encore mouvant. CONCLUSIONS La maladie de Burkitt, qui a 25 ans, a grandi. D'une tumeur de la mâchoire chez l'enfant ougandais, d'étiologie inconnue, on est arrivé à une maladie tumorale multicentrique, répandue dans le monde entier, avec des caractéristiques histopathologiques, cliniques, immunologiques et cytogénétiques de plus en plus précises, liée à des circonstances étiologiques tout à fait particulières. Unicité ou pluralité de l'affection ? Spécifité dans le cadre des lymphomes de l'enfant ? Rôle exact du virus EB et du paludisme ? restent des questions posées (RAIN). La prévention du paludisme par la chloroquine aujourd'hui, les anticorps monoclonaux demain, apporteront-ils une lueur d'espoir sur cette sombre maladie ? Car « il serait extrêmement dangereux de vacciner des jeunes enfants avec un virus potentiellement oncogène comme le virus d'EpSTEIN-BARR, quel que soit son degré d'atténuation ou d'inactivation ». (RICKINSON). RESUME Les différents facteurs étiologiques du lymphome de Burkitt (LB) sont envisagés de façon analytique puis synthétique à la lumière des données actuelles. Les faits épidémiologiques sont rappelés pour situer la maladie. Les rapports avec le virus d'EpSTEIN-BARR (VEB) sont bien connus, grâce à la pathologie comparée