jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
de suspicion de grossesse. On obtiendrait vraisemblablement un renforcement des effets secondaires indésirés. Pendant le 1er trimestre de la grossesse (rien qu'aucun effet teratogène n'a été constaté chez l'animal et au cours de la période de lactation. En effet, la Fasigyne, comme les autres dérivés de l'imidazole, franchit la barrière placentaire et est présente dans le lait de la femme allaitant. Elle ne sera employée au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse qu'en cas de nécessité. prix 19,70 F + 0,45 F S.H.P. (M.N.) S.S. 70 Coil. C (Pfizer) LABORATOIRES PFIZER 86, rue de Paris 91400 ORSAY Tél. : 907.78.29 The expression is increased in the transformed cells, because the oncogenes are either linked to strong viral promoters in the oncogenic viruses, or translocated in the vicinity of the Immunoglobulin genes in the case of Burkitt lymphoma. Furthermore, there is some modifications (punctual mutations or deletions) of the primary sequence of the protein. These reasons justify a brief reflection on the current births in oncogenic molecular etiology at the expense of a study on cancers in a tropical environment. Their very existence throws reasonable doubt on the concept of cancers as diseases of civilization or of industrialization, on the myth of the healthy savage paraded with all the virtues of a "good" nature, and on the rites of a "good" nature, and on the rites of a return mythic to the age of gold. It is in a tropical milieu that for the first time, epidemiological data have permitted to link man to certain cancers determined, such as Burkitt lymphoma and nasopharyngeal cancer to a virus, namely the Epstein-Barr virus (a herpesvirus) on this reflection, I will rely on the following fact: in carcinogenesis chemical, the cancerogenicity of a substance is directly linked to its mutagenic power. This implies that DNA plays a central role in the creation of the transformed phenotype. It will then briefly be shown: - at the level of DNA, the carcinogenicity is not diffuse, but it is linked to the existence of specific genes; that these genes have been first found in
on the myth of the healthy savage paraded with all the virtues of a "good" nature, and on the rites of a "good" nature, and on the rites of a return mythic to the age of gold. It is in a tropical milieu that for the first time, epidemiological data have permitted to link man to certain cancers determined, such as Burkitt lymphoma and nasopharyngeal cancer to a virus, namely the Epstein-Barr virus (a herpesvirus) on this reflection, I will rely on the following fact: in carcinogenesis chemical, the cancerogenicity of a substance is directly linked to its mutagenic power. This implies that DNA plays a central role in the creation of the transformed phenotype. It will then briefly be shown: - at the level of DNA, the carcinogenicity is not diffuse, but it is linked to the existence of specific genes; that these genes have been first found in oncogenic viruses, but they are present in the cellular genome; that the transformation exists only if the gene is expressed, that is to say if the corresponding protein is effectively translated; - that this protein has in a certain number of cases, a specific functional role. One can then examine the mechanisms that are invoked in the activation of these genes in particular, the facts proven and the paradoxes that they imply, finally suggest a solution. This interpretation of oncogenesis at the molecular level has not only conceptual value: it contains a conclusion simple which dissipates illusions, if not hopes. CARCINOGENESIS CHEMICAL AND CARCINOGENESIS VIRAL, MUTATIONS OF GENES OR ONCOGENES It is a first paradox. One can obtain experimental cancers both by means of carcinogens, of which one knows that they are essentially mutagens, or by means of oncogenic viruses, that is to say by the introduction of a sequence of specific genes in a non-permissive cell. CAIRNS has insisted on an experiment of a particular nature: in patients affected by xeroderma pigmentosum, sensitive to exposure to ultraviolet solar radiation, the molecular function affected is a function of repair of DNA by excision of the region recognized incorrect. All cells
the mechanisms that are invoked in the activation of these genes in particular, the facts proven and the paradoxes that they imply, finally suggest a solution. This interpretation of oncogenesis at the molecular level has not only conceptual value: it contains a conclusion simple which dissipates illusions, if not hopes. CARCINOGENESIS CHEMICAL AND CARCINOGENESIS VIRAL, MUTATIONS OF GENES OR ONCOGENES It is a first paradox. One can obtain experimental cancers both by means of carcinogens, of which one knows that they are essentially mutagens, or by means of oncogenic viruses, that is to say by the introduction of a sequence of specific genes in a non-permissive cell. CAIRNS has insisted on an experiment of a particular nature: in patients affected by xeroderma pigmentosum, sensitive to exposure to ultraviolet solar radiation, the molecular function affected is a function of repair of DNA by excision of the region recognized incorrect. All cells possess the same genetic defect. Only se develop tumors (the elementary lesion produced is a dimmerization of adjacent thymine bases) and the incidence of visceral cancers in these patients is not higher than normal. There can only be one conclusion: except in particular cases, random mutations are not the cause of cancers. It remains that DNA is well at the center of the problem of carcinogenesis, both chemical and viral, but it is at the level of specific sequences, of specific genes, the oncogenes: the word, if not the concept, is of 1969. ONCOGENES VIRAL: THERE EXIST ONCOGENES AND THESE GENES ARE EXPRESSED The oncogenic viruses belong to families very diverse, they contain in their virion either DNA or RNA. We will not recall here only the facts most fundamental in only two cases. The viruses that contain RNA, the retroviruses, have the capacity, apparent contradiction to the central dogma, to synthesize from this RNA, with the help of an enzyme (the reverse transcriptase), a complementary DNA single strand then double strand. This DNA is integrated into the cellular DNA during the cycle. It is good to consider first those of the retroviruses that are highly oncogenic. One knows the
of cancers. It remains that DNA is well at the center of the problem of carcinogenesis, both chemical and viral, but it is at the level of specific sequences, of specific genes, the oncogenes: the word, if not the concept, is of 1969. ONCOGENES VIRAL: THERE EXIST ONCOGENES AND THESE GENES ARE EXPRESSED The oncogenic viruses belong to families very diverse, they contain in their virion either DNA or RNA. We will not recall here only the facts most fundamental in only two cases. The viruses that contain RNA, the retroviruses, have the capacity, apparent contradiction to the central dogma, to synthesize from this RNA, with the help of an enzyme (the reverse transcriptase), a complementary DNA single strand then double strand. This DNA is integrated into the cellular DNA during the cycle. It is good to consider first those of the retroviruses that are highly oncogenic. One knows the genetic map: from the 5' end to the 3' end of the nucleic acid, there are successively the genes gag, pol, env, and onc (fig. 1), which correspond, respectively, to the proteins of the capsid, the transcriptase, the envelope glycoprotein, and the protein that plays a role in the transformation. Fig. 1: Structure of the genome of strongly oncogenic retroviruses. The example chosen is that of the Rous Sarcoma virus. The other retroviruses of the same group may differ by the length of the sequence of each gene and therefore by the mass of the corresponding proteins (which appears in the nomenclature in kilodaltons). The src gene in this example is the oncogene (v-onc). TABLE I Oncogenes viral of the retroviruses and their products. Gene Souche tumorale viro-induite Hôte d'origine Product protéique src (sarc) Sarcoma de Rous Oiseaux pp 60 src myb Myeloblastoma aviaire Oiseaux pl30 gag-myb fps Sarcoma de Fujinami Oiseaux pl40 gag-fps yes Sarcoma Y 73 Oiseaux p 90 gag-yes ros Oiseaux p 68 gag-ros myc Myelocytomatosis aviaire Oiseaux pl10 gag-myc erb A Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 75 gag-erb A erb B Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 44 erb B rel Oiseaux abl Leukemia of Abelson Rongeurs pl20 gag-abl
Fig. 1: Structure of the genome of strongly oncogenic retroviruses. The example chosen is that of the Rous Sarcoma virus. The other retroviruses of the same group may differ by the length of the sequence of each gene and therefore by the mass of the corresponding proteins (which appears in the nomenclature in kilodaltons). The src gene in this example is the oncogene (v-onc). TABLE I Oncogenes viral of the retroviruses and their products. Gene Souche tumorale viro-induite Hôte d'origine Product protéique src (sarc) Sarcoma de Rous Oiseaux pp 60 src myb Myeloblastoma aviaire Oiseaux pl30 gag-myb fps Sarcoma de Fujinami Oiseaux pl40 gag-fps yes Sarcoma Y 73 Oiseaux p 90 gag-yes ros Oiseaux p 68 gag-ros myc Myelocytomatosis aviaire Oiseaux pl10 gag-myc erb A Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 75 gag-erb A erb B Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 44 erb B rel Oiseaux abl Leukemia of Abelson Rongeurs pl20 gag-abl mos Sarcoma of Moloney Rongeurs bas Sarcoma of the mouse Balb Rongeurs p 21 bas ras Sarcoma of Kirsten and Harvey Rongeurs p 21 ras Sarcoma Cats p 85 gag-fes Ime Sarcoma Cats pl80 gag-fes sis Sarcoma Ape. 1 raison de la lettre V pour viral apparaîtra plus largement, et il existe, en fait tout un répertoire d'oncogenes distincts, selon le virus et sa cellule hôte, qui codent pour des protéines différentes (tableau I). Cette liste est volontairement simplifiée, en ce qui concerne les protéines codées par le gène. Un certain nombre de protéines apparaissent comme le produit de la fusion du gène onc avec le gène gag. Le point important réside dans l'existence de familles d'oncogenes : fps et fes sont apparentés sinon égaux; src, yes et mos forment une deuxième famille, apparemment non décelable par hybridation des acides nucléiques, mais que rapproche la parenté des protéines traduites ; bas, ras est une famille multiple que rassemble 5 gènes (bas, Ki-ras 1 et 2, a-ras 1 et 2). Nous n'examinerons pour les virus oncogènes à ARN que le seul cas des papovavirus en raison de la facilité de leur génome, 3 millions de daltons, dont séquence des 5243 paires
il existe, en fait tout un répertoire d'oncogenes distincts, selon le virus et sa cellule hôte, qui codent pour des protéines différentes (tableau I). Cette liste est volontairement simplifiée, en ce qui concerne les protéines codées par le gène. Un certain nombre de protéines apparaissent comme le produit de la fusion du gène onc avec le gène gag. Le point important réside dans l'existence de familles d'oncogenes : fps et fes sont apparentés sinon égaux; src, yes et mos forment une deuxième famille, apparemment non décelable par hybridation des acides nucléiques, mais que rapproche la parenté des protéines traduites ; bas, ras est une famille multiple que rassemble 5 gènes (bas, Ki-ras 1 et 2, a-ras 1 et 2). Nous n'examinerons pour les virus oncogènes à ARN que le seul cas des papovavirus en raison de la facilité de leur génome, 3 millions de daltons, dont séquence des 5243 paires de bases pour le virus SV 40 (4) et des 5292 paires de bases pour le virus BK (5) est connue. La transformation est liée là à l'expression de la gène des protéines précoces qui constituent les antigènes du polyome, trois antigènes T, le petit (p), le moyen (MT) et le grand (LT) sont traduits à partir d'une séquence chevauchante unique d'ADN. La maturation d'un produit de transcription identique est accomplie par l'excision d'une seule séquence, disjointe dans chacun des 3 cas, ce qui aboutit à 3 ARN messagers distincts, chacun correspondant à l'un des antigènes T cette excision s'effectue en fait de telle manière que le cadre de lecture varie et que les 3 possibilités de codage de la séquence sont ainsi exploitées (fig. 2). Il est possible de tester l'activité transformante d'ADN dont on a excisé l'intron spécifique et qui ne sont donc capables que de synthétiser un seul des antigènes T. Dans ces conditions seul l'antigène MT se révèle transformant (6). Pour le virus SV40 qui ne possède que 2 antigènes LT et ST, LT paraît responsable de l'activité oncogène. Dans tous les cas, virus à ARN ou à ADN, les gènes sont transcrits, traduits en protéines
le grand (LT) sont traduits à partir d'une séquence chevauchante unique d'ADN. La maturation d'un produit de transcription identique est accomplie par l'excision d'une seule séquence, disjointe dans chacun des 3 cas, ce qui aboutit à 3 ARN messagers distincts, chacun correspondant à l'un des antigènes T cette excision s'effectue en fait de telle manière que le cadre de lecture varie et que les 3 possibilités de codage de la séquence sont ainsi exploitées (fig. 2). Il est possible de tester l'activité transformante d'ADN dont on a excisé l'intron spécifique et qui ne sont donc capables que de synthétiser un seul des antigènes T. Dans ces conditions seul l'antigène MT se révèle transformant (6). Pour le virus SV40 qui ne possède que 2 antigènes LT et ST, LT paraît responsable de l'activité oncogène. Dans tous les cas, virus à ARN ou à ADN, les gènes sont transcrits, traduits en protéines et ce sont les protéines qui induisent la transformation. LES ONCOGENES CELLULAIRES : LES ONCOGENES APPARTIENNENT AU GENOME NORMAL DE TOUTE CELLULE Deux groupes de faits ont été successivement établis : 1) Des séquences homologues des oncogenes virales de rétrovirus ont été identifiées dans toutes les cellules normales. La première démonstration a été apportée pour le gène src (7). Les rétrovirus à haut potentiel oncogénique ont donc incorporé au niveau de leur génome un gène cellulaire normal comme oncogène. On connaît une autre catégorie de rétrovirus dont le potentiel oncogénique n'apparaît que tardivement et aléatoirement ce qu'explique l'absence d'oncogène dans le génome du virion, Fig. 2 : Expression du génome du virus polyomé. La transcription de la séquence précoce est suivie de l'excision d'une région de l'ARN transcrit (en pointillé) variable. On peut s'interroger. Un codon non sens peut interrompre la lecture et la traduction en protéines avant la fin de la séquence du messager (antigène MT, et ST) les séquences codantes apparaissent ainsi sous forme de rectangles allongés dans la figure, les équivalences non codantes sous forme de trait simple. Les chiffres indiquent le nucléotide frontière. En dessous de chaque séquence codante, figure entre parenthèses le cadre de lecture
démonstration a été apportée pour le gène src (7). Les rétrovirus à haut potentiel oncogénique ont donc incorporé au niveau de leur génome un gène cellulaire normal comme oncogène. On connaît une autre catégorie de rétrovirus dont le potentiel oncogénique n'apparaît que tardivement et aléatoirement ce qu'explique l'absence d'oncogène dans le génome du virion, Fig. 2 : Expression du génome du virus polyomé. La transcription de la séquence précoce est suivie de l'excision d'une région de l'ARN transcrit (en pointillé) variable. On peut s'interroger. Un codon non sens peut interrompre la lecture et la traduction en protéines avant la fin de la séquence du messager (antigène MT, et ST) les séquences codantes apparaissent ainsi sous forme de rectangles allongés dans la figure, les équivalences non codantes sous forme de trait simple. Les chiffres indiquent le nucléotide frontière. En dessous de chaque séquence codante, figure entre parenthèses le cadre de lecture correspondant. Fig. 3 : Identification des oncogenes cellulaires correspondant à l'oncogène de la région. 3 a Préparation des sondes d'identification 3 b Méthodologie générale de mise en évidence d'une séquence correspondant à l'oncogène cellulaire. Il est en effet possible de réaliser la transfection des cellules par de l'ADN cellulaire (9), phénomène analogue chez l'eucaryote à la transformation bien connue des bactériologistes (fig. 3). Cette transfection peut être réalisée entre espèces éloignées sur le plan de la phylogénie, en particulier entre des ADN cellulaires humains et une lignée cellulaire de la souris, non transformée et d'un type bien déterminé, la 3T3 NIH : on réussit alors dans des conditions précises à induire une transformation. Les ARN de haute masse moléculaire (supérieure à 30 kilobases), n'ont pas d'activité transformante. Après réduction à des fragments de 0,5 à 5 Kb, les mêmes ADN induisent la transformation, et l'efficacité initialement basse (environ 0,003 transformant par microgramme d'ADN) augmente dans les expériences de transfection secondaire (jusqu'à 0,1 à 1 transformant par microgramme d'ADN) (10). Ce test est certes précaire, lié à un seul type de cellules, qui ont peut-être elles-mêmes une capacité particulière à être transformées. On ne peut cependant échapper à la conclusion que
phénomène analogue chez l'eucaryote à la transformation bien connue des bactériologistes (fig. 3). Cette transfection peut être réalisée entre espèces éloignées sur le plan de la phylogénie, en particulier entre des ADN cellulaires humains et une lignée cellulaire de la souris, non transformée et d'un type bien déterminé, la 3T3 NIH : on réussit alors dans des conditions précises à induire une transformation. Les ARN de haute masse moléculaire (supérieure à 30 kilobases), n'ont pas d'activité transformante. Après réduction à des fragments de 0,5 à 5 Kb, les mêmes ADN induisent la transformation, et l'efficacité initialement basse (environ 0,003 transformant par microgramme d'ADN) augmente dans les expériences de transfection secondaire (jusqu'à 0,1 à 1 transformant par microgramme d'ADN) (10). Ce test est certes précaire, lié à un seul type de cellules, qui ont peut-être elles-mêmes une capacité particulière à être transformées. On ne peut cependant échapper à la conclusion que des séquences particulières de l'ADN sont, à condition d'être préalablement isolées, susceptibles d'induire la transformation, dans des cellules phylogéniquement éloignées. La transfection a été réalisée dans le cas des génomes humains d'abord pour les ADN des lignées cellulaires provenant des tumeurs, puis pour des ADN extraits directement de cellules tumorales. Des séquences analogues sur la foi de cartographies par les enzymes de restriction ont été identifiées dans les cellules normales. Deux catégories d'oncogènes ont pu être ainsi mises en évidence, les uns au moyen de souches constituées par les oncogènes viraux, les autres par transfection (fig. 3). En fait ces 2 groupes ne sont pas disjoints : un certain nombre d'oncogènes de tumeurs humaines ont pu être identifiés aux oncogènes viraux (tableau II). Il existe bien des oncogènes cellulaires (c-onc), ils appartiennent à la cellule normale, ils ont survécu aux avatars de l'évolution, et les données acquises témoignent d'une conservation de ces séquences au cours de la phylogénèse, de la drosophile à l'homme pour le gène sre (12) : il s'agit donc de gènes fondamentaux. L'expression du c-Ha-ras est augmentée dans les hépatocytes lors du processus de régénération normal du tissu hépatique (13). TABLEAU II Les oncogènes cellulaires humains ayant
Des séquences analogues sur la foi de cartographies par les enzymes de restriction ont été identifiées dans les cellules normales. Deux catégories d'oncogènes ont pu être ainsi mises en évidence, les uns au moyen de souches constituées par les oncogènes viraux, les autres par transfection (fig. 3). En fait ces 2 groupes ne sont pas disjoints : un certain nombre d'oncogènes de tumeurs humaines ont pu être identifiés aux oncogènes viraux (tableau II). Il existe bien des oncogènes cellulaires (c-onc), ils appartiennent à la cellule normale, ils ont survécu aux avatars de l'évolution, et les données acquises témoignent d'une conservation de ces séquences au cours de la phylogénèse, de la drosophile à l'homme pour le gène sre (12) : il s'agit donc de gènes fondamentaux. L'expression du c-Ha-ras est augmentée dans les hépatocytes lors du processus de régénération normal du tissu hépatique (13). TABLEAU II Les oncogènes cellulaires humains ayant parenté avec des v-onc. Localisation V-one chromosomique Pathologie Observation chez l'homme V-H v-R11 Carcinome vessie (lignées) p21 gly remplacé par val en 12 (**). l-ras Tumeurs poumon pancréas (*) p21 gly remplacé par ser rhabdomyosarcome lignées colon, (dans un cancer du pancréas p27 en v poumon, vessie place de p21). v 8 (q22) Burkitt Translocation à 2, 14, 22. v-sis 8 (q24) v 1 22 Pas d'activité transformante sur cellules, v-fps 15 RAT2. V-171yb v-abl 6 ------9 (J le DN ) Le rem A des cellules normales correspondantes n'a pas transformé le 3T3. ( ) Le Placement de gly par arg connu chez v-Ha-ras n'a pas été observé chez les oncogènes cellulaires. Cette simple observation montre quel abus de langage mène à l'appellation d'oncogène cellulaire ou même de proto-oncogène : Dieu le père (ou la pression de l'évolution) n'a certes pas autorisé la constitution de séquences de ce gène dans le simple but d'aboutir aléatoirement à la transformation cellulaire. Il est des manières plus inéluctables, sans doute également génétiques, de mourir. Il existe donc en fait, vraisemblablement moins d'une vingtaine d'oncogènes, qui ne sont présents (à une ou deux exceptions près) que sous forme d'un locus unique dans le génome.
v 8 (q22) Burkitt Translocation à 2, 14, 22. v-sis 8 (q24) v 1 22 Pas d'activité transformante sur cellules, v-fps 15 RAT2. V-171yb v-abl 6 ------9 (J le DN ) Le rem A des cellules normales correspondantes n'a pas transformé le 3T3. ( ) Le Placement de gly par arg connu chez v-Ha-ras n'a pas été observé chez les oncogènes cellulaires. Cette simple observation montre quel abus de langage mène à l'appellation d'oncogène cellulaire ou même de proto-oncogène : Dieu le père (ou la pression de l'évolution) n'a certes pas autorisé la constitution de séquences de ce gène dans le simple but d'aboutir aléatoirement à la transformation cellulaire. Il est des manières plus inéluctables, sans doute également génétiques, de mourir. Il existe donc en fait, vraisemblablement moins d'une vingtaine d'oncogènes, qui ne sont présents (à une ou deux exceptions près) que sous forme d'un locus unique dans le génome. L'ACTIVATION DES ONCOGENES Les oncogènes font partie du génome de la cellule, ils sont avant la transformation, normalement silencieux, ou presque. Dans les expériences de transfection, les ADN proviennent des cellules tumorales, directement ou par le biais des lignées. Dans la seule expérience publiée à ce jour (11), l'ADN de cellules normales n'induit pas la transformation, au contraire de l'ADN tumoral (cancer du pancréas) du même sujet. Quels événements mènent donc à la transformation ? En fait le gène viral est oncogène, le gène cellulaire correspondant peut le devenir par activation. Il est possible d'obtenir cette activation de deux manières : a) au laboratoire l'attachement des longues séquences répétitives du virus aboutit globalement à une expression accrue du génome, et à la transformation de c-mos du rongeur, l'homologue de l'oncogène viral du sarcome murin de Moloney (14) et de l'homologue humain normal de v-Ha-ras (15). b) spontanément dans un myélome murin, on a observé la substitution d'une séquence de 159 pb (paires de bases) du gène c-mos normal par un fragment d'ADN cellulaire analogue à une séquence d'insertion, immédiatement à gauche de l'extrémité 5' (16) ; la séquence perdue du gène normal (environ 500 pb) renferme en 3' l'information des