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travail de Panum, plusieurs universités allemandes, Marbourg, Munich. mirent au concours l'étude de la cause de l'infection putride, et de 1850 à 1868 parurent divers mémoires de Hemmer, Schweninger, Müller, de Raison, Weidenbaum, Schmitz, qui ne firent à peu près que confirmer les recherches de Panum. D'après la plupart de ces auteurs, le poison putride est un produit de nature albuminoïde en train de se décomposer, et qui transmet le mouvement de destruction qui l'anime aux tissus vivants. C'est un ferment à la façon dont les concevait Liebig. En 1868, Bergmann, seul d'abord, puis associé à Schönheim, parvint à extraire de la levure de bière putréfiée une substance azotée cristallisable que ces auteurs nommèrent sepsine. Ils crurent plus tard la retrouver dans le sang septicémique et lui attribuèrent les désordres de l'infection purulente. Mais les essais tentés pour l'extraire du sang leur donnèrent des résultats contradictoires et la sepsine fut bientôt à son tour mise en doute et à peu près oubliée. Le premier travail de Panum a paru en langue danoise en 1856 (Biologiske Skrifter for Laegen), puis dans les Archives de Virchow, t. XXVII, XXVIII et XXIX, de 1863 à 1865. Enfin l'auteur lui a donné sa dernière forme dans les Annales de chimie et de physique, 5e série, t. IX, p. 35. On trouvera l'indication de ces diverses sources dans le mémoire français de l'anum que je viens de citer. Medic, Centralblatt, 1868, p. 407. Les observations contemporaines de Dapré et Bene Jones n'étaient pas faites pour mettre plus en crédit l'existence des bases animales physiologiques ou pathologiques. Ces auteurs prétendaient avoir observé la présence d'un alcaloïde dans les divers tissus de l'homme et des animaux. Ils en donnaient pour seule preuve la fluorescence bleue de la solution des extraits de ces tissus lorsqu'on les traite par de l'acide sulfurique affaibli. Ils imposèrent à ce prétendu alcaloïde le nom de chinoïdine animale. Un an après les recherches de Bergmann sur la sepsine, Zuelzer et Sonnenschein annonçaient avoir retiré de la chair putréfiée un corps azoté, vénéneux, dilatant la pupille, et que cette dernière propriété leur fit comparer
forme dans les Annales de chimie et de physique, 5e série, t. IX, p. 35. On trouvera l'indication de ces diverses sources dans le mémoire français de l'anum que je viens de citer. Medic, Centralblatt, 1868, p. 407. Les observations contemporaines de Dapré et Bene Jones n'étaient pas faites pour mettre plus en crédit l'existence des bases animales physiologiques ou pathologiques. Ces auteurs prétendaient avoir observé la présence d'un alcaloïde dans les divers tissus de l'homme et des animaux. Ils en donnaient pour seule preuve la fluorescence bleue de la solution des extraits de ces tissus lorsqu'on les traite par de l'acide sulfurique affaibli. Ils imposèrent à ce prétendu alcaloïde le nom de chinoïdine animale. Un an après les recherches de Bergmann sur la sepsine, Zuelzer et Sonnenschein annonçaient avoir retiré de la chair putréfiée un corps azoté, vénéneux, dilatant la pupille, et que cette dernière propriété leur fit comparer à l'atropine. Tels étaient à peu près tous les travaux antérieurs aux recherches de Selmi et aux miennes. Un ensemble d'observations isolées, douteuses, discutées. Des faits toutefois bien établis, tels que l'existence du poison putride de Panum, mais mal définis au point de vue de leur cause et surtout de la nature et de la spécificité des composés chimiques auxquels on se hâtait de donner des noms. Au point de vue des matières alcalines qui peuvent exister normalement dans l'économie animale, on était, en fait, sinon en théorie, un peu plus avancé. Nul ne mettait en doute la présence dans nos excrétions de l'ammoniaque et de la triméthylamine. On connaissait la créatinine C4H2N2O, découverte par Liebig dans les produits de sécrétion animale; mais encore une fois la théorie faisait considérer ce corps, qui est cependant fortement alcalin, comme un nitrile et non comme une vraie base. Par la même raison, on méconnaissait le rôle basique de la xanthine, de la sarcine, de la guanine C5H4N4O, de la séricine C3H7N2O3, et de quelques autres corps analogues. La carnine C9H13N2O3 avait bien été reconnue douée de propriétés basiques, mais objectait-on, elle avait été retirée de l'extrait de viande américain. En revanche on
la nature et de la spécificité des composés chimiques auxquels on se hâtait de donner des noms. Au point de vue des matières alcalines qui peuvent exister normalement dans l'économie animale, on était, en fait, sinon en théorie, un peu plus avancé. Nul ne mettait en doute la présence dans nos excrétions de l'ammoniaque et de la triméthylamine. On connaissait la créatinine C4H2N2O, découverte par Liebig dans les produits de sécrétion animale; mais encore une fois la théorie faisait considérer ce corps, qui est cependant fortement alcalin, comme un nitrile et non comme une vraie base. Par la même raison, on méconnaissait le rôle basique de la xanthine, de la sarcine, de la guanine C5H4N4O, de la séricine C3H7N2O3, et de quelques autres corps analogues. La carnine C9H13N2O3 avait bien été reconnue douée de propriétés basiques, mais objectait-on, elle avait été retirée de l'extrait de viande américain. En revanche on avait signalé, comme alcaloïdes authentiques, la choline et la névrine, la première découverte par Strecker, en 1840, dans le foie, la seconde par Liebreich et Gobley dans le cerveau et le jaune d'oeuf mais il fut reconnu que ces deux vraies bases, différentes par une molécule d'eau ou identiques, constituaient des produits de décomposition résultant de l'action des réactifs sur une substance fort remarquable et non basique, la lécithine, contenue dans les organes d'où la choline et la névrine avaient été extraites. Tel était l'état de nos connaissances et de nos théories vers 1870, époque où s'arrêtent les travaux des auteurs précités et où remontent les premières observations qui nous amenèrent, Selmi et moi, à nous apercevoir de la formation des alcaloïdes putrélactifs. Vers 1870, au cours de mes recherches sur les matières albuminoïdes, je remarquai que ces substances abandonnées à elles-mêmes devenaient, en se putréfiant, fortement ammoniacales. En même temps j'observais avec un de mes élèves, M. Washburn, que lorsqu'on distille les urines normales, généralement acides, il passe dans le récipient un liquide alcalin contenant de la triméthylamine. Cette dernière constatation me fit penser que l'alcalinité des liquides putréfiés n'était pas entièrement attribuable à l'ammoniaque et m'amena tout naturellement
des produits de décomposition résultant de l'action des réactifs sur une substance fort remarquable et non basique, la lécithine, contenue dans les organes d'où la choline et la névrine avaient été extraites. Tel était l'état de nos connaissances et de nos théories vers 1870, époque où s'arrêtent les travaux des auteurs précités et où remontent les premières observations qui nous amenèrent, Selmi et moi, à nous apercevoir de la formation des alcaloïdes putrélactifs. Vers 1870, au cours de mes recherches sur les matières albuminoïdes, je remarquai que ces substances abandonnées à elles-mêmes devenaient, en se putréfiant, fortement ammoniacales. En même temps j'observais avec un de mes élèves, M. Washburn, que lorsqu'on distille les urines normales, généralement acides, il passe dans le récipient un liquide alcalin contenant de la triméthylamine. Cette dernière constatation me fit penser que l'alcalinité des liquides putréfiés n'était pas entièrement attribuable à l'ammoniaque et m'amena tout naturellement à examiner de plus près la cause de cette alcalinité. En 1872, je découvris que la fibrine du sang abandonnée durant les mois d'été sous une couche d'eau donnait, en se liquéfiant, outre de nombreux produits déjà connus, une petite quantité d'alcaloïdes complexes, altérables, fixes ou volatils. Pour extraire ces dernières substances j'opérais, à cette époque, de la façon suivante: Je coagulais d'abord les sucs putrides après acidulation très légère par l'acide sulfurique, je filtrais et traitais la liqueur par un excès de magnésie calcinée. Je filtrais encore et distillais. La vapeur d'eau entrainait avec elle une grande quantité d'ammoniaque, de la triméthylamine et des bases volatiles, du phénol, de l'indole, etc. La liqueur distillée, saturée exactement d'acide chlorhydrique, était évaporée à sec et plusieurs fois reprise par l'alcool absolu. On obtenait ainsi les chlorhydrates de bases organiques volatiles, à chloroplatinate ou chloraurate en partie solubles, qu'on séparait ensuite par les méthodes ordinaires. La liqueur magnésienne d'où ces bases avaient été enlevées par l'ébullition étant concentrée presque à sec dans le vide, était mélangée du précipité magnésien précédemment formé et d'un assez grand excès de sable siliceux. Après avoir été humectée d'eau, la masse était séchée à 60 degrés, et
dernières substances j'opérais, à cette époque, de la façon suivante: Je coagulais d'abord les sucs putrides après acidulation très légère par l'acide sulfurique, je filtrais et traitais la liqueur par un excès de magnésie calcinée. Je filtrais encore et distillais. La vapeur d'eau entrainait avec elle une grande quantité d'ammoniaque, de la triméthylamine et des bases volatiles, du phénol, de l'indole, etc. La liqueur distillée, saturée exactement d'acide chlorhydrique, était évaporée à sec et plusieurs fois reprise par l'alcool absolu. On obtenait ainsi les chlorhydrates de bases organiques volatiles, à chloroplatinate ou chloraurate en partie solubles, qu'on séparait ensuite par les méthodes ordinaires. La liqueur magnésienne d'où ces bases avaient été enlevées par l'ébullition étant concentrée presque à sec dans le vide, était mélangée du précipité magnésien précédemment formé et d'un assez grand excès de sable siliceux. Après avoir été humectée d'eau, la masse était séchée à 60 degrés, et la poudre sèche ainsi obtenue, introduite dans l'allonge d'un appareil à déplacement de Payen, était épuisée par l'éther alcoolique à 56 degrés. Les bases fixes ayant été ainsi dissoutes par l'éther, on évaporait le dissolvant. Le résidu repris par de l'eau très faiblement acidulée et la liqueur séchée dans le vide sur de la chaux, abandonnait les sels des bases fixes. C'est par cette méthode que je découvris que la putréfaction des matières protéiques donnait naissance à divers alcalis nouveaux. Pendant que ces expériences se poursuivaient à Paris, le professeur italien de médecine légale de Bologne, François Selmi, faisait, en partant d'un point de départ fort différent, des observations qui le conduisirent aux mêmes conclusions. En 1870, au cours d'une expertise médico-légale, Selmi retirait, par la méthode de Stas, des viscères d'un homme qu'on croyait avoir été empoisonné, un alcaloïde qu'il ne parvint à identifier avec aucun de ceux qui étaient alors connus. En 1871, nouvelle expertise de Selmi qui l'amenait au même résultat. C'est alors que vint à sa pensée le soupçon que ces alcaloïdes pouvaient bien s'être produits dans le cadavre et n'avoir pas été introduits avant la mort. Le 25 janvier 1872, Selmi communiquait à l'Académie des
vide sur de la chaux, abandonnait les sels des bases fixes. C'est par cette méthode que je découvris que la putréfaction des matières protéiques donnait naissance à divers alcalis nouveaux. Pendant que ces expériences se poursuivaient à Paris, le professeur italien de médecine légale de Bologne, François Selmi, faisait, en partant d'un point de départ fort différent, des observations qui le conduisirent aux mêmes conclusions. En 1870, au cours d'une expertise médico-légale, Selmi retirait, par la méthode de Stas, des viscères d'un homme qu'on croyait avoir été empoisonné, un alcaloïde qu'il ne parvint à identifier avec aucun de ceux qui étaient alors connus. En 1871, nouvelle expertise de Selmi qui l'amenait au même résultat. C'est alors que vint à sa pensée le soupçon que ces alcaloïdes pouvaient bien s'être produits dans le cadavre et n'avoir pas été introduits avant la mort. Le 25 janvier 1872, Selmi communiquait à l'Académie des sciences de Bologne un mémoire tendant à démontrer: 1° Que l'estomac des personnes ayant succombé à une mort naturelle contient des substances qui se comportent avec les réactifs comme certains alcaloïdes végétaux; 2° Que ces produits ne sont ni de la créatine, ni de la créatinine, ni de la tyrosine; 3° Que l'on retrouve des produits analogues dans l'alcool ayant servi à la concentration des pièces anatomiques. En 1874, François Selmi, reprenant ces expériences en grand sur les cadavres exhumés, annonçait enfin définitivement qu'il se fait durant la putréfaction de véritables alcalis organiques toxiques, analogues aux alcaloïdes végétaux. On voit donc que mes premières recherches et celles de Selmi avaient été non seulement contemporaines, mais qu'elles avaient eu deux points de départ différents; l'un et l'autre nous étions arrivés, à la même époque, à des conclusions analogues. On faisait toutefois à ces observations de Selmi des objections diverses les alcaloïdes qu'il avait extraits des cadavres ne provenaient-ils pas de matières végétales restées dans le tube digestif? N'auraient-ils pas été introduits sous forme de médicaments, d'extraits végétaux, durant la vie? L'analyse élémentaire n'en avait pas été faite n'étaient-ils pas quelques-uns de ces pseudo-alcaloïdes analogues à la créatine, à la créatinine, plutôt
3° Que l'on retrouve des produits analogues dans l'alcool ayant servi à la concentration des pièces anatomiques. En 1874, François Selmi, reprenant ces expériences en grand sur les cadavres exhumés, annonçait enfin définitivement qu'il se fait durant la putréfaction de véritables alcalis organiques toxiques, analogues aux alcaloïdes végétaux. On voit donc que mes premières recherches et celles de Selmi avaient été non seulement contemporaines, mais qu'elles avaient eu deux points de départ différents; l'un et l'autre nous étions arrivés, à la même époque, à des conclusions analogues. On faisait toutefois à ces observations de Selmi des objections diverses les alcaloïdes qu'il avait extraits des cadavres ne provenaient-ils pas de matières végétales restées dans le tube digestif? N'auraient-ils pas été introduits sous forme de médicaments, d'extraits végétaux, durant la vie? L'analyse élémentaire n'en avait pas été faite n'étaient-ils pas quelques-uns de ces pseudo-alcaloïdes analogues à la créatine, à la créatinine, plutôt amides qu'alcalins, et qu'on n'avait peut-être pas encore su distinguér des produits azotés déjà connus ? N'étaient-ils point seulement de la névrine ou de la choline dérivées de la lécithine, grâce à la décomposition que cette substance subit sous l'effet des réactifs? Était-il prouvé que ces prétendus alcaloïdes fussent nés de la putréfaction ? Ne pouvait-on pas bien plutôt penser que quelques-unes de ces substances mal connues, dites extractives, qui s'accumulent dans le sang surtout aux dernières heures de la vie, et qui après la mort peuvent se retrouver dans les diverses parties du cadavre, avaient trompé le professeur italien, etc.? Ce n'est que dans un mémoire présenté à l'Académie de Bologne, le 6 décembre 1877, que, répondant à ces diverses objections, Selmi annonça qu'il avait obtenu deux alcaloïdes, l'un fixe, l'autre volatil, en soumettant à la putréfaction de l'albumine pure mise à l'abri de l'air. On voit donc que c'est vers 1876 que Selmi reconnut que c'est bien la putréfaction des matières albuminoïdes qui est la véritable origine de ces alcaloïdes cadavériques qu'il avait retrouvés dans ses expertises antérieures. Mais cette observation, je l'avais faite déjà en 1873. Mon point de départ était net et indiscutable la fibrine du
de la putréfaction ? Ne pouvait-on pas bien plutôt penser que quelques-unes de ces substances mal connues, dites extractives, qui s'accumulent dans le sang surtout aux dernières heures de la vie, et qui après la mort peuvent se retrouver dans les diverses parties du cadavre, avaient trompé le professeur italien, etc.? Ce n'est que dans un mémoire présenté à l'Académie de Bologne, le 6 décembre 1877, que, répondant à ces diverses objections, Selmi annonça qu'il avait obtenu deux alcaloïdes, l'un fixe, l'autre volatil, en soumettant à la putréfaction de l'albumine pure mise à l'abri de l'air. On voit donc que c'est vers 1876 que Selmi reconnut que c'est bien la putréfaction des matières albuminoïdes qui est la véritable origine de ces alcaloïdes cadavériques qu'il avait retrouvés dans ses expertises antérieures. Mais cette observation, je l'avais faite déjà en 1873. Mon point de départ était net et indiscutable la fibrine du sang bien lavée et pure de toute matière extractive m'avait fourni, dès 1873, des alcaloïdes à sels cristallisables, formellement dérivés des matières albuminoïdes, car seules ces substances étaient en jeu dans mes expériences. Aussi, tout en reconnaissant que les travaux de Selmi ont donné à ce chapitre de la toxicologie relatif à la recherche des alcaloïdes, une extension très remarquable, je pense qu'on ne saurait contester qu'antérieurement à Selmi j'ai reconnu et annoncé le premier que ce sont bien les substances protéiques qui, en se putréfiant, fournissent cette classe d'alcaloïdes nouveaux que nous avions l'un et l'autre découverts. Du reste, Selmi a toujours reconnu l'antériorité de mes observations relatives à l'origine précise de ces alcaloïdes. Dans son mémoire publié à l'Académie de Bologne (séance du 12 décembre 1878), Sur la genèse des alcaloïdes vénéneux qui se forment dans les cadavres, après avoir insisté sur ce fait que c'est bien aux matières protéiques que les ptomaïnes ou alcaloïdes cadavériques doivent leur origine, Selmi ajoute « Sur ce point, je dois rappeler qu'Armand Gautier, dans sa Chimie appliquée à la physiologie, avait noté que les matières protéiques en se putréfiant fournissent, outre divers produits, une petite quantité d'alcalis organiques mal déterminés, en
relatif à la recherche des alcaloïdes, une extension très remarquable, je pense qu'on ne saurait contester qu'antérieurement à Selmi j'ai reconnu et annoncé le premier que ce sont bien les substances protéiques qui, en se putréfiant, fournissent cette classe d'alcaloïdes nouveaux que nous avions l'un et l'autre découverts. Du reste, Selmi a toujours reconnu l'antériorité de mes observations relatives à l'origine précise de ces alcaloïdes. Dans son mémoire publié à l'Académie de Bologne (séance du 12 décembre 1878), Sur la genèse des alcaloïdes vénéneux qui se forment dans les cadavres, après avoir insisté sur ce fait que c'est bien aux matières protéiques que les ptomaïnes ou alcaloïdes cadavériques doivent leur origine, Selmi ajoute « Sur ce point, je dois rappeler qu'Armand Gautier, dans sa Chimie appliquée à la physiologie, avait noté que les matières protéiques en se putréfiant fournissent, outre divers produits, une petite quantité d'alcalis organiques mal déterminés, en combinaison avec divers acides gras qui se forment contemporanément, et dans la lettre, envoyée au Journal d'hygiène, citée plus haut, Selmi, plus explicite encore, dit, page 300 «La première constatation d'alcaloïde se formant par la putréfaction de l'albumine a été faite par M. A. Gautier, qui, à ce moment, n'a pas semblé cependant y attacher une grande importance. Je n'ai, en effet, attaché à ces recherches qu'une importance secondaire, tant que je n'y ai vu que des applications purement toxicologiques et jusqu'au jour où j'ai constaté que ces mêmes alcaloïdes se produisaient normalement dans les cellules des grands animaux et durant la vie. Alors seulement j'ai songé, d'après des considérations que je rapporterai plus loin, que leur formation était comme une fonction générale de tous les tissus, et pouvait donner la clé d'une foule de phénomènes physiologiques et pathologiques. Si je soulève ici cette question d'histoire, ce n'est certes pas pour contester les droits et le mérite des travaux de Selmi. Ses recherches sur les alcaloïdes, qu'il parvint à extraire des produits cadavériques et qu'il reconnut ne pas donner les réactions des alcaloïdes jusque-là connus, sont la preuve d'une rare sagacité. Et quoique Selmi ne s'expliquât pas, au début, la
pas semblé cependant y attacher une grande importance. Je n'ai, en effet, attaché à ces recherches qu'une importance secondaire, tant que je n'y ai vu que des applications purement toxicologiques et jusqu'au jour où j'ai constaté que ces mêmes alcaloïdes se produisaient normalement dans les cellules des grands animaux et durant la vie. Alors seulement j'ai songé, d'après des considérations que je rapporterai plus loin, que leur formation était comme une fonction générale de tous les tissus, et pouvait donner la clé d'une foule de phénomènes physiologiques et pathologiques. Si je soulève ici cette question d'histoire, ce n'est certes pas pour contester les droits et le mérite des travaux de Selmi. Ses recherches sur les alcaloïdes, qu'il parvint à extraire des produits cadavériques et qu'il reconnut ne pas donner les réactions des alcaloïdes jusque-là connus, sont la preuve d'une rare sagacité. Et quoique Selmi ne s'expliquât pas, au début, la formation des alcaloïdes nouveaux qu'il extrayait des produits putrides, il n'en a pas moins bientôt saisi leur origine et l'intérêt toxicologique de cette découverte. Son nom restera donc très particulièrement et à bon droit attaché, grâce à ses longs et multiples travaux, à ce chapitre nouveau, si important, de la toxicologie moderne. Mais la suite de ce mémoire montrera combien est plus générale et plus digne encore d'attention à d'autres points de vue, la considération de ces substances alcaloïdiques, que je regarde depuis mes recherches de 1881, comme des termes constants de la vie normale des tissus vivants, et dont la formation incessante représente un mode de désassimilation du carbone et de l'azote, comparable à la formation adéquate de l'acide carbonique et de l'urée. Il me sera facile d'établir plus loin le rôle décisif qu'ils jouent dans la genèse, l'évolution et la succession d'un grand nombre de phénomènes morbides. Extraction des alcaloïdes putréfactifs ou ptomaïnes Selmi, et après lui la plupart des chimistes italiens qui ont poursuivi ses travaux, ont employé, pour extraire les ptomaïnes, la méthode de Stas légèrement modifiée. Les viscères putréfiés sont traités par le double de leur poids d'alcool légèrement acidulé d'acide tartrique et mis à