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involves ciprofloxacine for treatment of pyocyanic infection in children with cystic fibrosis. The main contraindication for use of fluoroquinolones in children is arthrotoxicity. Notwithstanding they are occasionally used for serious infections when there is no other therapeutic alternative. In addition to cystic fibrosis, potential pediatric indications include multidrug-resistant salmonella and shigellosis, certain enterobacterial infections in newborns, complicated urinary tract infections, and severe multidrug-resistant bacterial infection especially in immunocompromised subjects. The availability of new quinolones against pneumococcus should have little impact on current therapeutic strategies for upper or lower respiratory tract infections since potential indications in children are limited. However when the new generation reaches the market, fluoroquinolones should offer new alternatives for treatment of penicillin-resistant pneumococcal meningitis. Studies comparing children and adults have shown that arthrotoxicity is approximately the same or only slightly higher. The main problem for assessment of adverse effects is that pediatricians often fail to report the limited number of cases in which fluoroquinolones have been prescribed. Regardless fluoroquinolones must remain a second or third line agent for treatment of severe infection in cases in which no other alternative especially by the oral route is available. Use must be restricted to situations in which the risks are outweighed by potential benefits. Limiting pediatric use will slow down the emergence of resistant bacteria. KEY WORDS. Fluoroquinolones Antibiotics Children Side effects Salmonellosis Shigellosis. Les quinolones proprement dites, non fluorées, ont été utilisées chez l'enfant dès l'apparition de l'acide nalidixique en 1962 et prescrites dans les infections urinaires. Les fluoroquinolones ont un spectre antibactérien plus vaste que les quinolones et leurs indications sont plus étendues. En raison d'une toxicité articulaire, observée expérimentalement * Travail du Service de pédiatrie (D. G., Professeur, Chef de service), Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris, France. * Correspondance : D. GENDREL, Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 Av Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France Fax: +33 140488386. e-mail : dominique.gendrel@svp.ap-hop-paris.fr * Article sollicité. Pédiatrie LES FLUOROQUINOLONES CHEZ L'ENFANT D. GENDREL Med Trop 2002; 62: 185-192 RESUME. Les fluoroquinolones n'ont pas d'autorisation d'emploi en pédiatrie (en dehors de la ciprofloxacine dans les infections à pyocyaniques de la mucoviscidose).
outweighed by potential benefits. Limiting pediatric use will slow down the emergence of resistant bacteria. KEY WORDS. Fluoroquinolones Antibiotics Children Side effects Salmonellosis Shigellosis. Les quinolones proprement dites, non fluorées, ont été utilisées chez l'enfant dès l'apparition de l'acide nalidixique en 1962 et prescrites dans les infections urinaires. Les fluoroquinolones ont un spectre antibactérien plus vaste que les quinolones et leurs indications sont plus étendues. En raison d'une toxicité articulaire, observée expérimentalement * Travail du Service de pédiatrie (D. G., Professeur, Chef de service), Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris, France. * Correspondance : D. GENDREL, Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 Av Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France Fax: +33 140488386. e-mail : dominique.gendrel@svp.ap-hop-paris.fr * Article sollicité. Pédiatrie LES FLUOROQUINOLONES CHEZ L'ENFANT D. GENDREL Med Trop 2002; 62: 185-192 RESUME. Les fluoroquinolones n'ont pas d'autorisation d'emploi en pédiatrie (en dehors de la ciprofloxacine dans les infections à pyocyaniques de la mucoviscidose). Elles sont même contre-indiquées chez l'enfant en raison de leur arthrotoxicité. Mais elles sont occasionnellement employées dans les infections graves selon un usage compassionnel dans des cas où aucun autre traitement n'est possible. Les indications potentielles en pédiatrie, en dehors de la mucoviscidose, comportent les infections à salmonelles et shigelles multirésistantes, certaines infections néonatales à entérobactéries, quelques infections urinaires compliquées et des infections graves à germes multirésistants en particulier chez les immunodéprimés. Chez l'enfant, l'apparition de nouvelles quinolones actives sur les pneumocoques ne devrait pas modifier les stratégies dans les infections respiratoires hautes ou basses où elles ont très peu d'indications potentielles. Par contre, il est vraisemblable que ces fluoroquinolones de nouvelle génération pourraient, quand elles seront commercialisées, représenter une voie possible du traitement des méningites à pneumocoques résistants à la pénicilline. L'arthrotoxicité chez l'enfant semble du même ordre ou légèrement supérieure à celle observée chez l'adulte. Le principal problème est que, même avec une utilisation limitée, les pédiatres ne rapportent pas les observations des malades chez qui elles ont été prescrites, ce qui limite considérablement la connaissance réelle des effets secondaires. De toutes façons, les fluoroquinolones doivent rester chez l'enfant un antibiotique de deuxième ou troisième intention dans les
multirésistantes, certaines infections néonatales à entérobactéries, quelques infections urinaires compliquées et des infections graves à germes multirésistants en particulier chez les immunodéprimés. Chez l'enfant, l'apparition de nouvelles quinolones actives sur les pneumocoques ne devrait pas modifier les stratégies dans les infections respiratoires hautes ou basses où elles ont très peu d'indications potentielles. Par contre, il est vraisemblable que ces fluoroquinolones de nouvelle génération pourraient, quand elles seront commercialisées, représenter une voie possible du traitement des méningites à pneumocoques résistants à la pénicilline. L'arthrotoxicité chez l'enfant semble du même ordre ou légèrement supérieure à celle observée chez l'adulte. Le principal problème est que, même avec une utilisation limitée, les pédiatres ne rapportent pas les observations des malades chez qui elles ont été prescrites, ce qui limite considérablement la connaissance réelle des effets secondaires. De toutes façons, les fluoroquinolones doivent rester chez l'enfant un antibiotique de deuxième ou troisième intention dans les infections sévères chez des patients ou aucun autre antibiotique n'est possible, en particulier par voie orale. En d'autres termes leur utilisation doit être soigneusement pesée et rester exceptionnelle. En limitant de façon drastique leur usage pédiatrique, on aidera à limiter l'émergence de résistances. MOTS-CÉS Fluoroquinolones Antibiotiques Enfants Accidents secondaires Salmonelloses Shigelloses. USE OF FLUOROQUINOLONES IN CHILDREN ABSTRACT. The only currently recommended pediatric use of fluoroquinolones involves ciprofloxacine for treatment of pyocyanic infection in children with cystic fibrosis. The main contraindication for use of fluoroquinolones in children is arthrotoxicity. Notwithstanding they are occasionally used for serious infections when there is no other therapeutic alternative. In addition to cystic fibrosis, potential pediatric indications include multidrug-resistant salmonella and shigellosis, certain enterobacterial infections in newborns, complicated urinary tract infections, and severe multidrug-resistant bacterial infection especially in immunocompromised subjects. The availability of new quinolones against pneumococcus should have little impact on current therapeutic strategies for upper or lower respiratory tract infections since potential indications in children are limited. However when the new generation reaches the market, fluoroquinolones should offer new alternatives for treatment of penicillin-resistant pneumococcal meningitis. Studies comparing children and adults have shown that arthrotoxicity is approximately the same or only slightly higher. The
Shigelloses. USE OF FLUOROQUINOLONES IN CHILDREN ABSTRACT. The only currently recommended pediatric use of fluoroquinolones involves ciprofloxacine for treatment of pyocyanic infection in children with cystic fibrosis. The main contraindication for use of fluoroquinolones in children is arthrotoxicity. Notwithstanding they are occasionally used for serious infections when there is no other therapeutic alternative. In addition to cystic fibrosis, potential pediatric indications include multidrug-resistant salmonella and shigellosis, certain enterobacterial infections in newborns, complicated urinary tract infections, and severe multidrug-resistant bacterial infection especially in immunocompromised subjects. The availability of new quinolones against pneumococcus should have little impact on current therapeutic strategies for upper or lower respiratory tract infections since potential indications in children are limited. However when the new generation reaches the market, fluoroquinolones should offer new alternatives for treatment of penicillin-resistant pneumococcal meningitis. Studies comparing children and adults have shown that arthrotoxicity is approximately the same or only slightly higher. The main problem for assessment of adverse effects is that pediatricians often fail to report the limited number of cases in which fluoroquinolones have been prescribed. Regardless fluoroquinolones must remain a second or third line agent for treatment of severe infection in cases in which no other alternative especially by the oral route is available. Use must be restricted to situations in which the risks are outweighed by potential benefits. Limiting pediatric use will slow down the emergence of resistant bacteria. KEY WORDS. Fluoroquinolones Antibiotics Children Side effects Salmonellosis Shigellosis. Les quinolones proprement dites, non fluorées, ont été utilisées chez l'enfant dès l'apparition de l'acide nalidixique en 1962 et prescrites dans les infections urinaires. Les fluoroquinolones ont un spectre antibactérien plus vaste que les quinolones et leurs indications sont plus étendues. En raison d'une toxicité articulaire, observée expérimentalement * Travail du Service de pédiatrie (D. G., Professeur, Chef de service), Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris, France. * Correspondance : D. GENDREL, Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 Av Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France Fax: +33 140488386. e-mail : dominique.gendrel@svp.ap-hop-paris.fr * Article sollicité. Pédiatrie LES FLUOROQUINOLONES CHEZ L'ENFANT D. GENDREL Med Trop 2002; 62: 185-192 RESUME. Les fluoroquinolones n'ont pas d'autorisation d'emploi
oral route is available. Use must be restricted to situations in which the risks are outweighed by potential benefits. Limiting pediatric use will slow down the emergence of resistant bacteria. KEY WORDS. Fluoroquinolones Antibiotics Children Side effects Salmonellosis Shigellosis. Les quinolones proprement dites, non fluorées, ont été utilisées chez l'enfant dès l'apparition de l'acide nalidixique en 1962 et prescrites dans les infections urinaires. Les fluoroquinolones ont un spectre antibactérien plus vaste que les quinolones et leurs indications sont plus étendues. En raison d'une toxicité articulaire, observée expérimentalement * Travail du Service de pédiatrie (D. G., Professeur, Chef de service), Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris, France. * Correspondance : D. GENDREL, Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 Av Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France Fax: +33 140488386. e-mail : dominique.gendrel@svp.ap-hop-paris.fr * Article sollicité. Pédiatrie LES FLUOROQUINOLONES CHEZ L'ENFANT D. GENDREL Med Trop 2002; 62: 185-192 RESUME. Les fluoroquinolones n'ont pas d'autorisation d'emploi en pédiatrie (en dehors de la ciprofloxacine dans les infections à pyocyaniques de la mucoviscidose). Elles sont même contre-indiquées chez l'enfant en raison de leur arthrotoxicité. Mais elles sont occasionnellement employées dans les infections graves selon un usage compassionnel dans des cas où aucun autre traitement n'est possible. Les indications potentielles en pédiatrie, en dehors de la mucoviscidose, comportent les infections à salmonelles et shigelles multirésistantes, certaines infections néonatales à entérobactéries, quelques infections urinaires compliquées et des infections graves à germes multirésistants en particulier chez les immunodéprimés. Chez l'enfant, l'apparition de nouvelles quinolones actives sur les pneum Ces effets secondaires articulaires sont à l'origine de la contre-indication chez l'enfant, acceptée par la plupart des médecins. En cas d'accident, au cours d'un usage compassionnel, le médecin prescripteur engage sa responsabilité car il se situe entièrement en dehors de la légalité. La réalité est bien différente de la théorie. Dans de nombreux pays, les prescriptions, pour des salmonelloses ou des shigelloses, sont fréquentes car les fluoroquinolones sont remarquablement actives et raccourcissent l'évolution de la maladie et de la durée d'hospitalisation. Le principal problème est, en fait, celui de l'importance exacte des accidents secondaires induits par cette classe d'antibiotiques chez l'enfant. Les prescriptions
potentielles en pédiatrie, en dehors de la mucoviscidose, comportent les infections à salmonelles et shigelles multirésistantes, certaines infections néonatales à entérobactéries, quelques infections urinaires compliquées et des infections graves à germes multirésistants en particulier chez les immunodéprimés. Chez l'enfant, l'apparition de nouvelles quinolones actives sur les pneum Ces effets secondaires articulaires sont à l'origine de la contre-indication chez l'enfant, acceptée par la plupart des médecins. En cas d'accident, au cours d'un usage compassionnel, le médecin prescripteur engage sa responsabilité car il se situe entièrement en dehors de la légalité. La réalité est bien différente de la théorie. Dans de nombreux pays, les prescriptions, pour des salmonelloses ou des shigelloses, sont fréquentes car les fluoroquinolones sont remarquablement actives et raccourcissent l'évolution de la maladie et de la durée d'hospitalisation. Le principal problème est, en fait, celui de l'importance exacte des accidents secondaires induits par cette classe d'antibiotiques chez l'enfant. Les prescriptions pédiatriques sont faites sur un mode compassionnel et ne sont pas rapportées dans la littérature et une source importante d'informations sur le nombre d'accidents secondaires chez l'enfant n'est donc pas disponible. La définition d'un cadre réglementaire éventuel n'est pas facile pour les autorités sanitaires car les intérêts commerciaux des firmes, leur responsabilité en cas d'accident secondaire et les nécessaires contraintes de santé publique sont loin d'être convergents. Les fluoroquinolones classiques sont actives sur 90% des souches d'entérobactéries et de germes à gram négatif rencontrés dans la communauté. Mais, leur résistance s'accroît progressivement, dépendant principalement de l'origine communautaire ou nosocomiale mais aussi géographique des souches. En Espagne, on assiste actuellement, chez l'adulte, à une croissance importante du taux des Escherichia coli résistants aux fluoroquinolones dans les infections urinaires communautaires : 9 en 1992 et 17 en 1996. En France, le taux d'Escherichia coli résistants à la ciprofloxacine est de l'ordre de 10. Parmi les souches de Pseudomonas aeruginosa, 60 à 80 sont sensibles aux fluoroquinolones. En France, en dehors de la mucoviscidose, 60 des souches sont sensibles à la ciprofloxacine et 36 sont résistantes alors que, dans la mucoviscidose, 59 de souches sont sensibles, 22 intermédiaires et 19 résistantes. Un des
leur responsabilité en cas d'accident secondaire et les nécessaires contraintes de santé publique sont loin d'être convergents. Les fluoroquinolones classiques sont actives sur 90% des souches d'entérobactéries et de germes à gram négatif rencontrés dans la communauté. Mais, leur résistance s'accroît progressivement, dépendant principalement de l'origine communautaire ou nosocomiale mais aussi géographique des souches. En Espagne, on assiste actuellement, chez l'adulte, à une croissance importante du taux des Escherichia coli résistants aux fluoroquinolones dans les infections urinaires communautaires : 9 en 1992 et 17 en 1996. En France, le taux d'Escherichia coli résistants à la ciprofloxacine est de l'ordre de 10. Parmi les souches de Pseudomonas aeruginosa, 60 à 80 sont sensibles aux fluoroquinolones. En France, en dehors de la mucoviscidose, 60 des souches sont sensibles à la ciprofloxacine et 36 sont résistantes alors que, dans la mucoviscidose, 59 de souches sont sensibles, 22 intermédiaires et 19 résistantes. Un des problèmes actuellement préoccupant est l'émergence, avec une répartition mondiale, de souches de shigelles et de salmonelles résistantes aux fluoroquinolones. Des souches résistantes de Salmonella typhi ont été décrites, en particulier au Viêt-nam, mais aussi de salmonelles non typhoïdiques dans différentes parties du monde. De même, de nombreuses souches de Campylobacter jejuni sont actuellement résistantes. L'utilisation large des fluoroquinolones en pathologie communautaire et leur adjonction à la nourriture des animaux d'élevage contribue largement à l'émergence des résistances. Beaucoup de germes à gram positif sont sensibles aux fluoroquinolones. Les staphylocoques d'origine communautaire, sensibles à la méthicilline, sont également sensibles aux fluoroquinolones. Mais, une large partie des Staphylococcus aureus nosocomiaux et des staphylocoques à coagulase négative sont aussi résistants à la ciprofloxacine et aux autres fluoroquinolones : en France, 4 en 1984 et 99 en 1995 des Staphylococcus aureus Méthi-R étaient résistants à la pefloxacine. Beaucoup des pneumocoques Péni-R sont sensibles aux fluoroquinolones les plus récentes. Les nouvelles fluoroquinolones, particulièrement lévofloxacine, sparfloxacine, trovafloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine et gemifloxacine sont plus actives sur ces souches que la ciprofloxacine ou l'ofloxacine. Les autres pathogènes respiratoires, légionnelles, mycoplasmes et chlamydiae, sont fortement sensibles à ces nouvelles molécules qui sont commercialisées en visant le traitement des infections pulmonaires
jejuni sont actuellement résistantes. L'utilisation large des fluoroquinolones en pathologie communautaire et leur adjonction à la nourriture des animaux d'élevage contribue largement à l'émergence des résistances. Beaucoup de germes à gram positif sont sensibles aux fluoroquinolones. Les staphylocoques d'origine communautaire, sensibles à la méthicilline, sont également sensibles aux fluoroquinolones. Mais, une large partie des Staphylococcus aureus nosocomiaux et des staphylocoques à coagulase négative sont aussi résistants à la ciprofloxacine et aux autres fluoroquinolones : en France, 4 en 1984 et 99 en 1995 des Staphylococcus aureus Méthi-R étaient résistants à la pefloxacine. Beaucoup des pneumocoques Péni-R sont sensibles aux fluoroquinolones les plus récentes. Les nouvelles fluoroquinolones, particulièrement lévofloxacine, sparfloxacine, trovafloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine et gemifloxacine sont plus actives sur ces souches que la ciprofloxacine ou l'ofloxacine. Les autres pathogènes respiratoires, légionnelles, mycoplasmes et chlamydiae, sont fortement sensibles à ces nouvelles molécules qui sont commercialisées en visant le traitement des infections pulmonaires chez l'adulte. Chez l'enfant, cette attitude serait très discutable. L'émergence progressive de souches de pneumocoques résistants aux fluoroquinolones chez l'adulte est un phénomène encore limité, de l'ordre de 1 en France et de 3 au Canada, mais qui pourrait s'accentuer. L'accroissement des résistances aux fluoroquinolones est lié à leur large utilisation. La limitation de leur prescription en pédiatrie a probablement contribué à réduire la fréquence des résistances, pour les pneumocoques et les colibacilles en particulier. Sur le plan de l'écologie bactérienne, l'interdiction pédiatrique de leur emploi en première intention est probablement une excellente chose. Très peu de données pharmacologiques sont disponibles chez l'enfant et elles concernent largement la ciprofloxacine. Peltola a montré que la demi-vie de la ciprofloxacine est plus longue chez les enfants de moins de 1 an que chez les plus âgés (2,73 versus 1,28 heures). Cependant, il n'a pas été observé de différence dans la concentration maximale, et une voire deux prises par 24 h chez le nourrisson de moins de 1 an est certainement suffisante. Pour les enfants les plus âgés, la plupart des études pharmacologiques ont été conduites dans la mucoviscidose. La clearance, après absorption intraveineuse, est plus importante que chez l'adulte. Les doses recommandées,
utilisation. La limitation de leur prescription en pédiatrie a probablement contribué à réduire la fréquence des résistances, pour les pneumocoques et les colibacilles en particulier. Sur le plan de l'écologie bactérienne, l'interdiction pédiatrique de leur emploi en première intention est probablement une excellente chose. Très peu de données pharmacologiques sont disponibles chez l'enfant et elles concernent largement la ciprofloxacine. Peltola a montré que la demi-vie de la ciprofloxacine est plus longue chez les enfants de moins de 1 an que chez les plus âgés (2,73 versus 1,28 heures). Cependant, il n'a pas été observé de différence dans la concentration maximale, et une voire deux prises par 24 h chez le nourrisson de moins de 1 an est certainement suffisante. Pour les enfants les plus âgés, la plupart des études pharmacologiques ont été conduites dans la mucoviscidose. La clearance, après absorption intraveineuse, est plus importante que chez l'adulte. Les doses recommandées, en cas de mucoviscidose, sont donc supérieures aux doses habituelles. Chez les enfants indemnes de mucoviscidose, la dose de ciprofloxacine généralement recommandée est de 20 mg/kg/j en 2 prises. Un seul essai pédiatrique a été publié sur la gatifloxacine. Aucun effet secondaire n'a été enregistré chez les 88 enfants explorés et une dose de 10 mg/kg, une fois par jour est recommandée. Effets secondaires extrait articulaires. En dehors des atteintes articulaires qui motivent leur contre-indication en pédiatrie, les fluoroquinolones peuvent entraîner des effets secondaires variés. Certains sont très peu fréquents mais suffisamment graves pour avoir entraîné leur retrait du marché. Le tableau 1 montre les fluoroquinolones retirées récemment du commerce, ou avec une restriction d'emploi comme pour la sparfloxacine. Il s'agit d'accidents peu fréquents ou très rares mais totalement imprévisibles par les essais cliniques importants et bien conduits qui ont précédé la mise sur le marché : allongement du QT et troubles du rythme sévères pour la grépafloxacine, insuffisance hépatique grave pour la trovafloxacine. Des troubles gastro-intestinaux mineurs (diarrhées, nausées ou douleurs abdominales) ont été rapportés chez 2 à 4 des enfants recevant des fluoroquinolones, chiffre proche de ce qui est décrit chez l'adulte. Les atteintes urinaires, dysurie ou élévation