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et une dose de 10 mg/kg, une fois par jour est recommandée. Effets secondaires extrait articulaires. En dehors des atteintes articulaires qui motivent leur contre-indication en pédiatrie, les fluoroquinolones peuvent entraîner des effets secondaires variés. Certains sont très peu fréquents mais suffisamment graves pour avoir entraîné leur retrait du marché. Le tableau 1 montre les fluoroquinolones retirées récemment du commerce, ou avec une restriction d'emploi comme pour la sparfloxacine. Il s'agit d'accidents peu fréquents ou très rares mais totalement imprévisibles par les essais cliniques importants et bien conduits qui ont précédé la mise sur le marché : allongement du QT et troubles du rythme sévères pour la grépafloxacine, insuffisance hépatique grave pour la trovafloxacine. Des troubles gastro-intestinaux mineurs (diarrhées, nausées ou douleurs abdominales) ont été rapportés chez 2 à 4 des enfants recevant des fluoroquinolones, chiffre proche de ce qui est décrit chez l'adulte. Les atteintes urinaires, dysurie ou élévation de la créatinine, sont très rares et les néphrites interstitielles, exceptionnelles. La photosensibilisation est possible chez l'enfant comme chez l'adulte. Elle est plus fréquente avec la sparfloxacine, mais possible avec toutes les fluoroquinolones. Enfin, l'utilisation chez le nourrisson pourrait provoquer une coloration verte des dents définitives mais cela n'a été rapporté que dans une seule publication. L'acidose aiguë grave a été décrite chez le nouveauné ou le très jeune nourrisson avec l'acide nalidixique, mais aucune observation ne semble rapportée avec les fluoroquinolones. Une hémolyse au cours d'un déficit en G6PD a été rapportée, mais il est difficile de faire la part entre la toxicité de la molécule et la maladie sous-jacente. Les hypertensions intracrâniennes sont plus spécifiques de la pédiatrie et posent un réel problème. Elles ont été décrites avec toutes les fluoroquinolones, pefloxacin comme ciprofloxacin, à tous les âges de la vie, et beaucoup plus fréquemment que chez l'adulte. Les hypertensions intracrâniennes, très connues avec l'acide nalidixique, sont généralement transitoires. Elles sont importantes à considérer si les fluoroquinolones sont utilisées dans les méningites. Dans les méningites néonatales à entérobactéries, leur utilisation est probablement justifiée par leur rôle dans la prévention des abcès cérébraux, mais ces accidents sont possibles. Les
rapporté que dans une seule publication. L'acidose aiguë grave a été décrite chez le nouveauné ou le très jeune nourrisson avec l'acide nalidixique, mais aucune observation ne semble rapportée avec les fluoroquinolones. Une hémolyse au cours d'un déficit en G6PD a été rapportée, mais il est difficile de faire la part entre la toxicité de la molécule et la maladie sous-jacente. Les hypertensions intracrâniennes sont plus spécifiques de la pédiatrie et posent un réel problème. Elles ont été décrites avec toutes les fluoroquinolones, pefloxacin comme ciprofloxacin, à tous les âges de la vie, et beaucoup plus fréquemment que chez l'adulte. Les hypertensions intracrâniennes, très connues avec l'acide nalidixique, sont généralement transitoires. Elles sont importantes à considérer si les fluoroquinolones sont utilisées dans les méningites. Dans les méningites néonatales à entérobactéries, leur utilisation est probablement justifiée par leur rôle dans la prévention des abcès cérébraux, mais ces accidents sont possibles. Les essais incluant les méningites de l'enfant avec de futures fluoroquinolones actives sur les pneumocoques résistants et les méningocoques devront prendre en compte la possibilité d'une hypertension intracranienne et l'inclure systématiquement dans les programmes de surveillance. D'autres accidents neurologiques, atteintes périphériques, en particulier des dysesthésies, ont été décrits chez l'adulte avec certaines fluoroquinolones, en particulier la pefloxacin et la sparfloxacin. Complications articulaires. Toutes les quinolones et toutes les fluoroquinolones, peuvent provoquer des arthropathies au niveau des grosses articulations porteuses chez les animaux jeunes de différentes espèces. Ces arthropathies expérimentales sont généralement réversibles et sont marquées par un épanchement articulaire et des douleurs. L'importance des arthropathies diffère grandement selon les molécules et selon les espèces. Les souris sont complètement insensibles à l'arthrotoxicité des quinolones, tandis que les chiens y sont beaucoup plus sensibles, particulièrement le jeune chien beagle. Les études cliniques rapportant chez l'enfant les effets secondaires articulaires des fluoroquinolones sont difficiles à interpréter car elles sont inhomogènes. La plupart des séries concernent des enfants traités pour une surinfection pulmonaire de la mucoviscidose et la mucoviscidose elle-même peut entraîner des arthropathies. De plus, les différentes fluoroquinolones ont un potentiel d'arthrotoxicité différent. La principale quinolone employée chez l'enfant est la ciprofloxacin en raison
certaines fluoroquinolones, en particulier la pefloxacin et la sparfloxacin. Complications articulaires. Toutes les quinolones et toutes les fluoroquinolones, peuvent provoquer des arthropathies au niveau des grosses articulations porteuses chez les animaux jeunes de différentes espèces. Ces arthropathies expérimentales sont généralement réversibles et sont marquées par un épanchement articulaire et des douleurs. L'importance des arthropathies diffère grandement selon les molécules et selon les espèces. Les souris sont complètement insensibles à l'arthrotoxicité des quinolones, tandis que les chiens y sont beaucoup plus sensibles, particulièrement le jeune chien beagle. Les études cliniques rapportant chez l'enfant les effets secondaires articulaires des fluoroquinolones sont difficiles à interpréter car elles sont inhomogènes. La plupart des séries concernent des enfants traités pour une surinfection pulmonaire de la mucoviscidose et la mucoviscidose elle-même peut entraîner des arthropathies. De plus, les différentes fluoroquinolones ont un potentiel d'arthrotoxicité différent. La principale quinolone employée chez l'enfant est la ciprofloxacin en raison des surinfections à pyocyaniques de la mucoviscidose. Elle semble moins arthrotoxique que les autres fluoroquinolones. Plusieurs études ont comparé des groupes d'enfants traités par l'acide nalidixique à des témoins appariés. Il n'y a pas de différence entre les patients recevant de l'acide nalidixique et les autres. Les croissances staturo-pondérales sont identiques. Chisky a rassemblé les observations de 634 enfants et cette série a été complétée par Hampel qui a collecté dans plusieurs pays 1 795 observations d'enfants qui avaient reçu 2 030 traitements par la ciprofloxacin. Les arthralgies ont été observées chez 1,5 des enfants, 60 de ces arthralgies survenant chez des malades ayant une mucoviscidose. Ces arthralgies ont toujours été transitoires. De même, une autre série, collectée par Kuhn et portant sur 396 patients atteints de mucoviscidose, a enregistré des arthralgies transitoires chez seulement 10 patients. Au total, il semble qu'avec la ciprofloxacin le chiffre de 1 à 2 d'arthralgies chez les enfants soit identique à celui retrouvé chez l'adulte. Les arthralgies sont généralement transitoires et sans séquelles, même si un épanchement articulaire est possible. La pefloxacin a une toxicité articulaire plus importante. Des atteintes articulaires sévères et parfois persistantes ont été décrites chez l'enfant et chez l'adulte. Surtout,
identiques. Chisky a rassemblé les observations de 634 enfants et cette série a été complétée par Hampel qui a collecté dans plusieurs pays 1 795 observations d'enfants qui avaient reçu 2 030 traitements par la ciprofloxacin. Les arthralgies ont été observées chez 1,5 des enfants, 60 de ces arthralgies survenant chez des malades ayant une mucoviscidose. Ces arthralgies ont toujours été transitoires. De même, une autre série, collectée par Kuhn et portant sur 396 patients atteints de mucoviscidose, a enregistré des arthralgies transitoires chez seulement 10 patients. Au total, il semble qu'avec la ciprofloxacin le chiffre de 1 à 2 d'arthralgies chez les enfants soit identique à celui retrouvé chez l'adulte. Les arthralgies sont généralement transitoires et sans séquelles, même si un épanchement articulaire est possible. La pefloxacin a une toxicité articulaire plus importante. Des atteintes articulaires sévères et parfois persistantes ont été décrites chez l'enfant et chez l'adulte. Surtout, la pefloxacin a été à l'origine, particulièrement en France, d'un nombre important de tendinites, et même de ruptures du tendon d'Achille. Cela a surtout été observé chez des adultes ayant une infection urinaire ou une prostatite, traitée de façon prolongée, et ayant un certain degré d'insuffisance rénale. Il est possible que les doses conseillées soient trop importantes. Au total, dans les seules séries pédiatriques importantes qui permettent de juger des effets articulaires concernant la ciprofloxacin, il ne semble pas que ceux-ci soient plus importants que ceux observés chez l'adulte avec cet antibiotique. L'expérience pédiatrique avec les autres fluoroquinolones, norfloxacin, ofloxacin et pefloxacin est trop limitée pour apporter des conclusions définitives, mais elles semblent plus arthrotoxiques que la ciprofloxacin. Le principal problème pour juger des effets secondaires est que les pédiatres ne signalent pas, de façon systématique, l'utilisation réelle qu'ils font des fluoroquinolones et la présence ou l'absence d'effets secondaires. INDICATIONS POTENTIELLES EN PÉDRIATRIE. Plusieurs types d'indications ont été définies par une commission de pédiatres de l'International Society of Chemotherapy et par le comité des maladies infectieuses de l'American Academy of Pediatrics. Les indications envisagées sont du même ordre. Elles concernent principalement les infections pulmonaires à pseudomonas de la mucoviscidose, les
que les doses conseillées soient trop importantes. Au total, dans les seules séries pédiatriques importantes qui permettent de juger des effets articulaires concernant la ciprofloxacin, il ne semble pas que ceux-ci soient plus importants que ceux observés chez l'adulte avec cet antibiotique. L'expérience pédiatrique avec les autres fluoroquinolones, norfloxacin, ofloxacin et pefloxacin est trop limitée pour apporter des conclusions définitives, mais elles semblent plus arthrotoxiques que la ciprofloxacin. Le principal problème pour juger des effets secondaires est que les pédiatres ne signalent pas, de façon systématique, l'utilisation réelle qu'ils font des fluoroquinolones et la présence ou l'absence d'effets secondaires. INDICATIONS POTENTIELLES EN PÉDRIATRIE. Plusieurs types d'indications ont été définies par une commission de pédiatres de l'International Society of Chemotherapy et par le comité des maladies infectieuses de l'American Academy of Pediatrics. Les indications envisagées sont du même ordre. Elles concernent principalement les infections pulmonaires à pseudomonas de la mucoviscidose, les infections à germes à gram négatif multi-résistants, en particulier chez les malades ayant une dépression immunitaire ou au cours d'une chimiothérapie, les infections urinaires compliquées, les infections gastro-intestinales à salmonelles ou shigelles multi-résistantes, et éventuellement certaines ostéomyélites chroniques et otites chroniques suppurées, et les infections à mycobactéries multirésistantes qui ne concernent qu'un nombre limité de malades. La mucoviscidose. Le lien entre dégradation de la fonction respiratoire et infection à bacilles pyocyaniques est parfaitement établi. Les données actuelles montrent également que la précocité de l'acquisition de cette infection est un facteur pronostique péjoratif. Les fluoroquinolones et, en particulier la ciprofloxacin, sont des médicaments majeurs car, pour la première fois, ils permettent un traitement anti-pyocyanique par voie orale. Cette indication est maintenant admise par tous et le regroupement des malades dans des services spécialisés, permet l'utilisation de protocoles précis. Les études publiées montrent au moins une équivalence entre les traitements intraveineux associant bêta-lactamines et aminosides et les traitements par ciprofloxacin par voie orale et, souvent, une supériorité des fluoroquinolones. Les habitudes peuvent changer d'un groupe à l'autre mais deux types de traitements se dessinent : ciprofloxacine orale, soit en relais des bêta-lactamines intraveineuses actives sur le pyocyanique, soit en association avec des
concernent qu'un nombre limité de malades. La mucoviscidose. Le lien entre dégradation de la fonction respiratoire et infection à bacilles pyocyaniques est parfaitement établi. Les données actuelles montrent également que la précocité de l'acquisition de cette infection est un facteur pronostique péjoratif. Les fluoroquinolones et, en particulier la ciprofloxacin, sont des médicaments majeurs car, pour la première fois, ils permettent un traitement anti-pyocyanique par voie orale. Cette indication est maintenant admise par tous et le regroupement des malades dans des services spécialisés, permet l'utilisation de protocoles précis. Les études publiées montrent au moins une équivalence entre les traitements intraveineux associant bêta-lactamines et aminosides et les traitements par ciprofloxacin par voie orale et, souvent, une supériorité des fluoroquinolones. Les habitudes peuvent changer d'un groupe à l'autre mais deux types de traitements se dessinent : ciprofloxacine orale, soit en relais des bêta-lactamines intraveineuses actives sur le pyocyanique, soit en association avec des antibiotiques inhalés. Mais, dans tous les cas, le confort de la prise orale de ciprofloxacine apporte une amélioration spectaculaire de la qualité de vie de l'enfant. Cette indication étroite et spécifique commence à être acceptée dans de nombreux pays. Neutropénies fébriles et immunodépression. Chez l'adulte neutropénique fébrile, des essais concernant les fluoroquinolones ont été menés en comparaison avec les bêta-lactamines associées aux aminosides en traitement probabiliste de première intention. Les seuls cas qui peuvent éventuellement se discuter concernent les malades externes avec fièvre et neutropénie sans signe de gravité, où la ciprofloxacine pourrait être utile mais les recommandations actuelles, chez l'adulte comme chez l'enfant, excluent l'utilisation en première intention. La situation est totalement différente chez les immunodéprimés ou les neutropéniques fébriles hospitalisés avec un risque vital où l'utilisation des fluoroquinolones, à titre compassionnel ou guidé par l'antibiogramme s'impose souvent en raison de la gravité de l'état du patient. L'utilisation des fluoroquinolones en prophylaxie chez le neutropénique est déconseillée chez l'enfant comme chez l'adulte. Infections néo-natales graves. Les échecs des traitements classiques des infections néo-natales sont souvent dus à des germes multirésistants impliquant principalement les entérobactéries. Le risque de méningite et surtout d'abcès cérébraux avec une évolution prolongée est important. Les
les fluoroquinolones ont été menés en comparaison avec les bêta-lactamines associées aux aminosides en traitement probabiliste de première intention. Les seuls cas qui peuvent éventuellement se discuter concernent les malades externes avec fièvre et neutropénie sans signe de gravité, où la ciprofloxacine pourrait être utile mais les recommandations actuelles, chez l'adulte comme chez l'enfant, excluent l'utilisation en première intention. La situation est totalement différente chez les immunodéprimés ou les neutropéniques fébriles hospitalisés avec un risque vital où l'utilisation des fluoroquinolones, à titre compassionnel ou guidé par l'antibiogramme s'impose souvent en raison de la gravité de l'état du patient. L'utilisation des fluoroquinolones en prophylaxie chez le neutropénique est déconseillée chez l'enfant comme chez l'adulte. Infections néo-natales graves. Les échecs des traitements classiques des infections néo-natales sont souvent dus à des germes multirésistants impliquant principalement les entérobactéries. Le risque de méningite et surtout d'abcès cérébraux avec une évolution prolongée est important. Les quinolones apportent des possibilités thérapeutiques dans ces cas et des traitements prolongés sont souvent nécessaires. L'effet est particulièrement net dans les infections néonatales à salmonelles, à Enterobacter sp, voire à Escherichia coli Kl. Il s'agit là d'indications rares mais qui s'imposent souvent par la gravité du tableau et les particularités des germes en cause. Une autre indication à envisager est l'emploi de fluoroquinolones dans les cas de méningites à bacille gram négatif de la période néonatale. Leur bonne pénétration intracérébrale pourrait contribuer à réduire le nombre d'abcès cérébraux séquellaires. Une autre contrainte en période néo-natale est la difficulté, en raison de leur toxicité cardiaque, d'utiliser des macrolides par voie intraveineuse, en particulier l'érythromycine. Chez les nouveau-nés avec troubles digestifs et infectés par Ureaplasma, les fluoroquinolones sont souvent la seule solution possible. D'une façon générale, chez les nouveau-nés en réanimation comme chez les enfants plus grands en détresse vitale, il s'agit de traitement de deuxième intention après échec d'une antibiothérapie initiale et l'état clinique impose ce type de traitement qui est souvent le seul possible. Les infections ORL. Les otites externes, où les bacilles pyocyaniques sont fréquents, peuvent bénéficier d'un traitement par fluoroquinolones en application locale, indication reconnue et autorisée. Les
des germes en cause. Une autre indication à envisager est l'emploi de fluoroquinolones dans les cas de méningites à bacille gram négatif de la période néonatale. Leur bonne pénétration intracérébrale pourrait contribuer à réduire le nombre d'abcès cérébraux séquellaires. Une autre contrainte en période néo-natale est la difficulté, en raison de leur toxicité cardiaque, d'utiliser des macrolides par voie intraveineuse, en particulier l'érythromycine. Chez les nouveau-nés avec troubles digestifs et infectés par Ureaplasma, les fluoroquinolones sont souvent la seule solution possible. D'une façon générale, chez les nouveau-nés en réanimation comme chez les enfants plus grands en détresse vitale, il s'agit de traitement de deuxième intention après échec d'une antibiothérapie initiale et l'état clinique impose ce type de traitement qui est souvent le seul possible. Les infections ORL. Les otites externes, où les bacilles pyocyaniques sont fréquents, peuvent bénéficier d'un traitement par fluoroquinolones en application locale, indication reconnue et autorisée. Les otites chroniques suppurées durant plus de 6 semaines avec perforation ou drain transtympanique sont parfois dues au bacille pyocyanique et les fluoroquinolones sont alors le seul traitement possible, compte tenu des risques locaux et intracraniens. L'émergence de souches de bacilles pyocyaniques qui deviennent résistantes à la ciprofloxacine est cependant possible dans ces cas. Un comité d'experts a recommandé à la FDA des études pédiatriques portant sur les fluoroquinolones orales dans les otites chroniques suppurées et des otites externes prolongées. Ce comité a également demandé des études dans le cas d'otites récidivantes en cas d'échec de traitement antérieur. Si cette indication devait être retenue, elle exposerait alors à des dérives évidentes. Il est fréquent de retrouver des bacilles pyocyaniques à un prélèvement d'oreille car ceux-ci sont saprophytes du conduit auditif externe. Dans ces conditions, le praticien risque d'accepter, sans esprit critique, un résultat bactériologique identifiant seulement un germe commensal et de prescrire des fluoroquinolones inutiles et potentiellement dangereuses. Infections urinaires. Il s'agit d'une des principales indications des fluoroquinolones chez l'adulte mais seulement peu de séries ont été publiées en pédiatrie. Dans une des études, plusieurs bactéries à germes résistants aux fluoroquinolones sont apparues (entérocoques et pyocyaniques) dans les suites du traitement,
dans ces cas. Un comité d'experts a recommandé à la FDA des études pédiatriques portant sur les fluoroquinolones orales dans les otites chroniques suppurées et des otites externes prolongées. Ce comité a également demandé des études dans le cas d'otites récidivantes en cas d'échec de traitement antérieur. Si cette indication devait être retenue, elle exposerait alors à des dérives évidentes. Il est fréquent de retrouver des bacilles pyocyaniques à un prélèvement d'oreille car ceux-ci sont saprophytes du conduit auditif externe. Dans ces conditions, le praticien risque d'accepter, sans esprit critique, un résultat bactériologique identifiant seulement un germe commensal et de prescrire des fluoroquinolones inutiles et potentiellement dangereuses. Infections urinaires. Il s'agit d'une des principales indications des fluoroquinolones chez l'adulte mais seulement peu de séries ont été publiées en pédiatrie. Dans une des études, plusieurs bactéries à germes résistants aux fluoroquinolones sont apparues (entérocoques et pyocyaniques) dans les suites du traitement, surtout quand il a été renouvelé. Cela est également rapporté en Espagne chez l'adulte. Leur prescription s'impose le plus souvent en raison de la gravité de l'infection et des contraintes du terrain : uropathies malformatives surinfectées à germes résistants, suites de greffe rénale ou germes multirésistants au cours des récidives. Cette utilisation est justifiée par l'absence d'autres antibiotiques actifs et permet aux enfants de bénéficier d'une thérapie orale quand un traitement long et adapté est nécessaire. Il est regrettable que les pédiatres qui les utilisent de la sorte ne publient pas leurs résultats, en particulier le nombre d'effets secondaires chez ces enfants avec une fonction rénale défaillante. Infections gastro-intestinales. Les fluoroquinolones ont une concentration importante dans les selles, qui varie peu au cours de la diarrhée. D'autre part, les concentrations intra-biliaires et intra-phagocytaires sont élevées, ce qui en fait des médicaments particulièrement adaptés au traitement des salmonelloses. Enfin, l'augmentation des résistances des salmonelles et des shigelles aux bêta-lactamines élargit leur champ d'application. Infections à salmonelles. Plusieurs études ont été consacrées aux traitements des infections à salmonelles de l'enfant par les fluoroquinolones. Il faut cependant différencier les formes sévères, c'est-à-dire les fièvres typhoïdes et les infections extra-intestinales à salmonelles, où les