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acquise (HTLV-II/LAV/HIV) a donné un nouvel intérêt à deux viruses animaux, appartenant également à la famille des Retroviridae, les viruses leucémogènes bovin (BLV) et félin (FeLV). Le BLV est un virus exogène des bovins, responsable d'une affection inapparente ou plus rarement (30 environ) d'une lymphocytose persistante et très rarement (0,5 à 5 %) d'un lymphosarcome. Les caractères épidémiologiques de l'infection naturelle, les analogies biochimiques entre BLV et virus lymphotropes humains sont autant d'éléments de comparaison très importants. L'étude de la biologie du virus pourrait conduire à une meilleure compréhension des mécanismes de la leucémogénèse. Le FeLV est plus éloigné par ses caractères biochimiques et biologiques des viruses humains. Néanmoins, il est connu pour provoquer chez le chat, outre des hémopathies malignes, un syndrome d'immunodépression acquise que l'on a comparé au SIDA chez l'homme. Des essais de vaccination du chat contre l'infection virale ont abouti à des succès en cours d'évaluation. MOTS-CLÉS : Leucose. Chat. Leucose bovine enzootique. SUMMARY : Enzootic bovine leucosis and feline leucosis : Two animal models for the study of human viral induced lymphomas and acquired immunodeficiency syndrome. The finding of human viruses associated with malignant lymphoma (HTLV I and II) or with the acquired immunodeficiency syndrome (HTLV III/LAV) has stressed the interest of some animal Retroviruses, namely the Bovine leukemia virus (BLV) and the Feline Leukemia virus (FeLV). BLV is an horizontally transmitted virus associated with an latent infection or with a persistent lymphocytosis (about 30 % of cases) and/or a malignant lymphosarcoma (0,5 to 5 %). Many epidemiological similarities and biochemical analogies are known between the human and bovine viruses. The knowledge of the BLV biology could lead to a better understanding of the leukemogenic pathways. Biological and biochemical patterns of the FeLV are not so closed from the human viruses. Nevertheless, its interest is related to the acquired immunodeficiency syndrome which frequently results in cats from the viral infection. Vaccines against FeLV infection underline the interest of the model. KEY-WORDS (Index Medicus): Bovine leukemia virus. Feline leukemia virus. BIBLIOGRAPHIE [1] BURNY A. et col. Bovine Leukemia virus: molecular biology and epidemiology. In: KLEIN G.,
(HTLV III/LAV) has stressed the interest of some animal Retroviruses, namely the Bovine leukemia virus (BLV) and the Feline Leukemia virus (FeLV). BLV is an horizontally transmitted virus associated with an latent infection or with a persistent lymphocytosis (about 30 % of cases) and/or a malignant lymphosarcoma (0,5 to 5 %). Many epidemiological similarities and biochemical analogies are known between the human and bovine viruses. The knowledge of the BLV biology could lead to a better understanding of the leukemogenic pathways. Biological and biochemical patterns of the FeLV are not so closed from the human viruses. Nevertheless, its interest is related to the acquired immunodeficiency syndrome which frequently results in cats from the viral infection. Vaccines against FeLV infection underline the interest of the model. KEY-WORDS (Index Medicus): Bovine leukemia virus. Feline leukemia virus. BIBLIOGRAPHIE [1] BURNY A. et col. Bovine Leukemia virus: molecular biology and epidemiology. In: KLEIN G., ed., Viral Oncology. New-York: Raven Press, 1980, 231-289. [2] FERRER J. — Bovine lymphosarcoma, Advances in Veterinary Science and Comparative Medicine. Vol. 24. New-York: Avad. Press. Inc., 1980, 1-58. [3] PARODI A. L. Pathology of Enzootic bovine Leukosis; comparison with the sporadic forms. In: BURNY A. and MAMMERICK G., ed.: The Bovine Leukemia virus and enzootic bovine leukosis. BECKER Y., ed. Advances in Veterinary Virology (sous presse). [4] BESMER P. — Acute transforming Feline Retrovirus. In: Current Topics in Microbiology and Immunology, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg: 1983: 107, 1-27. [5] HARDY W. D. Jr. — Feline Retrovirus. In: Advances in Viral Oncology, G. KLEIN, ed., New-York: Raven Press., 1985, vol. 5, 1-84. [6] HARDY W. D., ESSEX M. and McCLELLAND A. J. — Feline Leukemia Virus. In: Developments in Cancer Res., vol. 4, New York, Amsterdam, Oxford: Elsevier/North Holland ed., 1980, 552 pp. [7] NEIL J. C. and ONIONS D. E. Feline Leukemia Virus: Molecular Biology and Pathogenesis. Anticancer Res., 1985, 5, 49-64. [8] PARODI A. L. — La Leucose feline: développements récents sur l'étiologie et l'immunoprévention de la maladie. Comp. hum. Microb. infet. Dis., 1978, 1, 21-30. [9] ROJKO J. L. and OLSEN R. G. — The immunobiology of the
The Bovine Leukemia virus and enzootic bovine leukosis. BECKER Y., ed. Advances in Veterinary Virology (sous presse). [4] BESMER P. — Acute transforming Feline Retrovirus. In: Current Topics in Microbiology and Immunology, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg: 1983: 107, 1-27. [5] HARDY W. D. Jr. — Feline Retrovirus. In: Advances in Viral Oncology, G. KLEIN, ed., New-York: Raven Press., 1985, vol. 5, 1-84. [6] HARDY W. D., ESSEX M. and McCLELLAND A. J. — Feline Leukemia Virus. In: Developments in Cancer Res., vol. 4, New York, Amsterdam, Oxford: Elsevier/North Holland ed., 1980, 552 pp. [7] NEIL J. C. and ONIONS D. E. Feline Leukemia Virus: Molecular Biology and Pathogenesis. Anticancer Res., 1985, 5, 49-64. [8] PARODI A. L. — La Leucose feline: développements récents sur l'étiologie et l'immunoprévention de la maladie. Comp. hum. Microb. infet. Dis., 1978, 1, 21-30. [9] ROJKO J. L. and OLSEN R. G. — The immunobiology of the Feline leukemia Virus. Vet. Immunol. Immunopath., 1984, 6, 107-165. [10] BOURIANT, A. M. P. — Analogie entre les retrovirus humains lymphotropes et les retrovirus des grands animaux. Can. Yet J, 1986, 27, 195-203. [11] ONIONS, D. — Animal models: lessons from Feline and Bovine Leukemia Virus infections. Leukemia Res., 1985, 9, 709-711. [12] ROSEN C. A., SODROSKI D. G., KETTMAN R., BURNY A. and HASELTINE W. A. — Trans-activation of the bovine leukemia Virus long terminal repeat in BLV-infected cells. Science, 1985, 227, 320-322. DISCUSSION M. Raymond FERRANDO: Cette communication est fort intéressante. Elle montre les analogies de transmission des virus qui existent chez les animaux et chez l'homme. Chez les uns, les aiguilles à tatouer sont manipulées sans précautions, c'est-à-dire sans désinfection préalable. Chez l'homme l'usage d'une même seringue chez les adeptes de la drogue est également une des causes de transmission, par exemple, du SIDA. M. Gabriel BLANCHER: J'ai été très vivement intéressé par la lecture de M. Parodi, en particulier par ses aspects épidémiologiques. En effet mon Maître M. Boyer avait montré autrefois avec M. Lépine, que dans la poliomyélite et l'hépatite à virus, les formes inapparentes étaient beaucoup plus fréquentes que les formes se traduisant par
9, 709-711. [12] ROSEN C. A., SODROSKI D. G., KETTMAN R., BURNY A. and HASELTINE W. A. — Trans-activation of the bovine leukemia Virus long terminal repeat in BLV-infected cells. Science, 1985, 227, 320-322. DISCUSSION M. Raymond FERRANDO: Cette communication est fort intéressante. Elle montre les analogies de transmission des virus qui existent chez les animaux et chez l'homme. Chez les uns, les aiguilles à tatouer sont manipulées sans précautions, c'est-à-dire sans désinfection préalable. Chez l'homme l'usage d'une même seringue chez les adeptes de la drogue est également une des causes de transmission, par exemple, du SIDA. M. Gabriel BLANCHER: J'ai été très vivement intéressé par la lecture de M. Parodi, en particulier par ses aspects épidémiologiques. En effet mon Maître M. Boyer avait montré autrefois avec M. Lépine, que dans la poliomyélite et l'hépatite à virus, les formes inapparentes étaient beaucoup plus fréquentes que les formes se traduisant par des manifestations cliniques. Il semble qu'il en est de même pour la leucose bovine. Je souhaiterais demander à M. Parodi si, pour la leucose du chat, la situation épidémiologique est la même, bien que les réactions immunitaires de cet animal semblent plus complexes. M. PARODI: Alors que chez les bovins, il est admis que l'infection par le BLV persiste tout au long de la vie — de manière très généralement inapparente — chez le chat, environ 30 des animaux guérissent et se débarrassent de leur virus. L'épidémiologie nous apprend que chez le chat le "succès" de l'infection est certainement la conséquence du jeune âge de l'animal infecté et de la répétition du contagé. Le chondrocyte articulaire en culture: modèle d'étude en physiopathologie et pharmacologie Monique ADOLPHE La culture cellulaire née en 1952 des expériences de trypsination des tissus de Moscona [14] s'est développée d'abord lentement puisque seules les cellules cancéreuses pouvaient être maintenues in vitro ce qui limitait principalement les recherches à la cancérologie et à la radiobiologie. Un progrès important est apparu en 1961 lorsque Hayflick et Moorhead à Philadelphie [11] réussirent à faire croître in vitro des cellules humaines normales, mais il s'agissait de fibroblastes peu différenciés. En
il est admis que l'infection par le BLV persiste tout au long de la vie — de manière très généralement inapparente — chez le chat, environ 30 des animaux guérissent et se débarrassent de leur virus. L'épidémiologie nous apprend que chez le chat le "succès" de l'infection est certainement la conséquence du jeune âge de l'animal infecté et de la répétition du contagé. Le chondrocyte articulaire en culture: modèle d'étude en physiopathologie et pharmacologie Monique ADOLPHE La culture cellulaire née en 1952 des expériences de trypsination des tissus de Moscona [14] s'est développée d'abord lentement puisque seules les cellules cancéreuses pouvaient être maintenues in vitro ce qui limitait principalement les recherches à la cancérologie et à la radiobiologie. Un progrès important est apparu en 1961 lorsque Hayflick et Moorhead à Philadelphie [11] réussirent à faire croître in vitro des cellules humaines normales, mais il s'agissait de fibroblastes peu différenciés. En 1963, Harary et Farley [10] décrivirent la culture de myoblastes cardiaques possédant des fonctions spécifiques comme la contractilité. Ce fut le début de l'ère des cultures de cellules conservant in vitro leurs différents marqueurs de différenciation. Aujourd'hui on peut dire que tous les types cellulaires différenciés peuvent être cultivés avec des difficultés plus ou moins grandes et des conditions de plus en plus élaborées. La culture de chondrocyte articulaire n'échappe pas à cette règle. En effet après quelques tentatives qui remontent aux précurseurs de la culture in vitro, en particulier A. Carrel en 1911, il a fallu attendre les années 1960 à 1970 pour voir apparaître des techniques de culture d'abord limitées au poulet puis appliquées aux mammifères: lapin, singe et homme. Dans une première partie j'exposerai brièvement tous les types de culture qu'il est possible de réaliser, pour développer plus longuement dans une seconde partie les différentes fonctions du chondrocyte articulaire in vitro: fonctions générales telles que la division et la respiration, et fonctions spécifiques en relation avec la production des différents constituants de la matrice extracellulaire: collagène et protéoglycanes. Pour chaque fonction je donnerai quelques exemples d'études physiopathologiques ou pharmacologiques principalement réalisées dans mon laboratoire. DIFFÉRENTS TYPES DE
des difficultés plus ou moins grandes et des conditions de plus en plus élaborées. La culture de chondrocyte articulaire n'échappe pas à cette règle. En effet après quelques tentatives qui remontent aux précurseurs de la culture in vitro, en particulier A. Carrel en 1911, il a fallu attendre les années 1960 à 1970 pour voir apparaître des techniques de culture d'abord limitées au poulet puis appliquées aux mammifères: lapin, singe et homme. Dans une première partie j'exposerai brièvement tous les types de culture qu'il est possible de réaliser, pour développer plus longuement dans une seconde partie les différentes fonctions du chondrocyte articulaire in vitro: fonctions générales telles que la division et la respiration, et fonctions spécifiques en relation avec la production des différents constituants de la matrice extracellulaire: collagène et protéoglycanes. Pour chaque fonction je donnerai quelques exemples d'études physiopathologiques ou pharmacologiques principalement réalisées dans mon laboratoire. DIFFÉRENTS TYPES DE CULTURE DE CHONDROCYTES: La culture d'organe de cartilage articulaire est le mode de culture le plus ancien. Il est encore utilisé par certains en raison de sa simplicité mais il s'agit le plus souvent d'expériences à court terme. La culture adhérente dite en monocouche est la méthode la plus fréquemment employée et la plupart des techniques dérivent de celle de Green [9]. Dans les conditions de celle-ci, les chondrocytes conservent leurs fonctions générales : division et respiration, mais ils ont tendance à voir leurs fonctions spécifiques se modifier et même disparaître ; en particulier le collagène de type II, collagène majeur du cartilage, diminue progressivement alors qu'augmente le collagène de type I trouvé normalement dans le fibroblaste. Les progrès actuels de la culture en monocouche portent essentiellement sur l'emploi de milieu de culture défini sans sérum. Un tel milieu, mis au point dans notre laboratoire, permet un maintien prolongé de la production de collagène de type II. L'expression phénotypique étant souvent perturbée en monocouche, plusieurs types de culture tridimensionnelle ont été récemment développés. Le premier type consiste dans l'inclusion de chondrocytes dans un gel d'agarose ou de collagène de type I. Avec ce modèle, nous avons montré que les chondrocytes
employée et la plupart des techniques dérivent de celle de Green [9]. Dans les conditions de celle-ci, les chondrocytes conservent leurs fonctions générales : division et respiration, mais ils ont tendance à voir leurs fonctions spécifiques se modifier et même disparaître ; en particulier le collagène de type II, collagène majeur du cartilage, diminue progressivement alors qu'augmente le collagène de type I trouvé normalement dans le fibroblaste. Les progrès actuels de la culture en monocouche portent essentiellement sur l'emploi de milieu de culture défini sans sérum. Un tel milieu, mis au point dans notre laboratoire, permet un maintien prolongé de la production de collagène de type II. L'expression phénotypique étant souvent perturbée en monocouche, plusieurs types de culture tridimensionnelle ont été récemment développés. Le premier type consiste dans l'inclusion de chondrocytes dans un gel d'agarose ou de collagène de type I. Avec ce modèle, nous avons montré que les chondrocytes conservent leur état différencié alors que leur rythme de division est ralenti. Le deuxième type correspond à des agrégats de chondrocytes obtenus en culture agitée. Les cellules cartilagineuses maintiennent ainsi leur production caractéristique de collagène de type II et de protéoglycannes spécifiquement cartilagineux. Enfin on a proposé la culture de chondrocytes sur des microporteurs d'hydroxyapatite. Dans ces conditions, les cellules prolifèrent pendant 13 mois et maintinrent la synthèse de collagène de type II pendant 11 mois. ETUDE DES FONCTIONS DU CHONDROCYTE — EXEMPLES D'APPLICATIONS EN PHYSIOPATHOLOGIE ET EN PHARMACOLOGIE Nous avons particulièrement étudié la capacité proliférative de la cellule cartilagineuse en culture. Le rythme de division du chondrocyte articulaire de lapin est de 20 heures en culture en monocouche, mais il est atteint plus lentement en primoculture qu'au premier passage. Ce rythme est beaucoup moins rapide si les chondrocytes proviennent de tissu cartilagineux de lapins âgés. Le vieillissement in vivo retient donc sur la capacité proliférative du chondrocyte. Nous avons observé un phénomène identique au cours du vieillissement in vitro obtenu par repiquages successifs. Ce vieillissement in vitro décrit pour la première fois par Hayflick et Moorhead à propos du fibroblaste, existe donc aussi pour le chondrocyte. Le vieillissement est
chondrocytes sur des microporteurs d'hydroxyapatite. Dans ces conditions, les cellules prolifèrent pendant 13 mois et maintinrent la synthèse de collagène de type II pendant 11 mois. ETUDE DES FONCTIONS DU CHONDROCYTE — EXEMPLES D'APPLICATIONS EN PHYSIOPATHOLOGIE ET EN PHARMACOLOGIE Nous avons particulièrement étudié la capacité proliférative de la cellule cartilagineuse en culture. Le rythme de division du chondrocyte articulaire de lapin est de 20 heures en culture en monocouche, mais il est atteint plus lentement en primoculture qu'au premier passage. Ce rythme est beaucoup moins rapide si les chondrocytes proviennent de tissu cartilagineux de lapins âgés. Le vieillissement in vivo retient donc sur la capacité proliférative du chondrocyte. Nous avons observé un phénomène identique au cours du vieillissement in vitro obtenu par repiquages successifs. Ce vieillissement in vitro décrit pour la première fois par Hayflick et Moorhead à propos du fibroblaste, existe donc aussi pour le chondrocyte. Le vieillissement est plus rapide que pour le fibroblaste (5 passages au lieu de 50) mais il s'accompagne d'autres modifications, déjà décrites à propos d'autres types cellulaires : agrandissement de la cellule, présence de cellules binucléées, modification de tous les constituants du cytosquelette (actine, tubuline, vimentine) vers un état plus organisé et plus rigide. Ce dernier phénomène pourrait être une des causes du ralentissement de la division. L'étude du vieillissement de chondrocytes articulaires en culture est très importante, car elle peut permettre d'augmenter nos connaissances sur une pathologie très souvent liée au vieillissement : l'arthrose. Divers travaux concernent l'interaction d'un certain nombre de produits sur la capacité proliférative de chondrocytes articulaires en culture d'organe ou en monocouche. Antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, antirhumatismaux à action lente comme la D-penicillamine et les sels d'or, ralentissent la prolifération. Nous avons personnellement développé au laboratoire une technique récente de cytologie quantitative : la cytométrie en flux qui offre l'avantage d'étudier la répartition des cellules dans le cycle cellulaire. Avec cette méthode nous avons pu montrer que la D-penicillamine ralentit la prolifération des chondrocytes articulaires en culture au cours de la phase G₁ puis G₂ (12) et que l'aurothiopropanolsulfonate de sodium provoque un léger arrêt en G₂
rigide. Ce dernier phénomène pourrait être une des causes du ralentissement de la division. L'étude du vieillissement de chondrocytes articulaires en culture est très importante, car elle peut permettre d'augmenter nos connaissances sur une pathologie très souvent liée au vieillissement : l'arthrose. Divers travaux concernent l'interaction d'un certain nombre de produits sur la capacité proliférative de chondrocytes articulaires en culture d'organe ou en monocouche. Antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, antirhumatismaux à action lente comme la D-penicillamine et les sels d'or, ralentissent la prolifération. Nous avons personnellement développé au laboratoire une technique récente de cytologie quantitative : la cytométrie en flux qui offre l'avantage d'étudier la répartition des cellules dans le cycle cellulaire. Avec cette méthode nous avons pu montrer que la D-penicillamine ralentit la prolifération des chondrocytes articulaires en culture au cours de la phase G₁ puis G₂ (12) et que l'aurothiopropanolsulfonate de sodium provoque un léger arrêt en G₂ avec accumulation de cellules binucléées. Des essais sont actuellement en cours afin de rechercher si des facteurs de croissance sont capables de stimuler la prolifération de chondrocytes vieillissants. Ceci pourrait être éventuellement une nouvelle voie thérapeutique dans les maladies dégénératives du cartilage. La capacité respiratoire du chondrocyte est très particulière in vivo. Son métabolisme est anaérobie dû à l'avascularisation du tissu cartilagineux. De nombreuses questions demeurent posées tant sur l'activité mitochondriale que sur le contrôle de la biogénèse mitochondriale de cette cellule. Nous avons pu montrer, par cytométrie en flux, l'accumulation spécifique de rhodamine 123 au niveau des mitochondries. Cette méthode nous a permis d'observer que l'activité mitochondriale varie selon les étapes de la culture. Le maintien d'un métabolisme fermentaire en primoculture peut être considéré comme une fonction différenciée du chondrocyte, perdue au cours des repiquages et faisant place à une éventuelle adaptation respiratoire. Quant aux fonctions différenciées, un grand nombre de travaux ont été réalisés par de nombreuses équipes sur les modifications de la synthèse des protéoglycannes de chondrocytes en culture d'organe ou en monocouche. Les principaux résultats concernent les antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens qui tous manifestent un effet catabolique à des concentrations généralement comprises entre 10⁴ et
in vivo. Son métabolisme est anaérobie dû à l'avascularisation du tissu cartilagineux. De nombreuses questions demeurent posées tant sur l'activité mitochondriale que sur le contrôle de la biogénèse mitochondriale de cette cellule. Nous avons pu montrer, par cytométrie en flux, l'accumulation spécifique de rhodamine 123 au niveau des mitochondries. Cette méthode nous a permis d'observer que l'activité mitochondriale varie selon les étapes de la culture. Le maintien d'un métabolisme fermentaire en primoculture peut être considéré comme une fonction différenciée du chondrocyte, perdue au cours des repiquages et faisant place à une éventuelle adaptation respiratoire. Quant aux fonctions différenciées, un grand nombre de travaux ont été réalisés par de nombreuses équipes sur les modifications de la synthèse des protéoglycannes de chondrocytes en culture d'organe ou en monocouche. Les principaux résultats concernent les antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens qui tous manifestent un effet catabolique à des concentrations généralement comprises entre 10⁴ et 10⁶ M. Cependant il a été montré récemment qu'en milieu sans sérum, l'hydrocortisone à 10⁷ M augmente significativement la synthèse des protéoglycannes. C'est également un effet stimulant qui a été observé avec la plupart des hormones et des facteurs de croissance ainsi qu'avec la vitamine C et la vitamine D. Des recherches ont été également effectuées sur les actions de différents agents pharmacologiques sur la biosynthèse du collagène : L'indométacine aux doses thérapeutiques de 10−4 et 10−5 M augmente la biosynthèse à la fois du collagène et des protéines non collagéniques de chondrocytes articulaires de lapin en culture ; à l'opposé de plus fortes doses diminuent cette synthèse et il en est de même de la synthèse dA D N. Ces derniers résultats pourraient expliquer les accidents secondaires observés quelquefois en thérapeutique après traitement prolongé par l'indométacine. CONCLUSION : L'intérêt des chondrocytes articulaires en culture est illustré par les différents exemples rapportés ci-dessus. Dans le domaine physiopathologique, les résultats les plus prometteurs concernent le vieillissement du tissu cartilagineux qui pourrait être lié à une maladie très fréquente dans nos sociétés industrialisées : l'arthrose. Dans le domaine pharmacologique, de nombreuses expériences ont été réalisées sur du cartilage in vitro. Le chondrocyte