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Cette utilisation est justifiée par l'absence d'autres antibiotiques actifs et permet aux enfants de bénéficier d'une thérapie orale quand un traitement long et adapté est nécessaire. Il est regrettable que les pédiatres qui les utilisent de la sorte ne publient pas leurs résultats, en particulier le nombre d'effets secondaires chez ces enfants avec une fonction rénale défaillante. Infections gastro-intestinales. Les fluoroquinolones ont une concentration importante dans les selles, qui varie peu au cours de la diarrhée. D'autre part, les concentrations intra-biliaires et intra-phagocytaires sont élevées, ce qui en fait des médicaments particulièrement adaptés au traitement des salmonelloses. Enfin, l'augmentation des résistances des salmonelles et des shigelles aux bêta-lactamines élargit leur champ d'application. Infections à salmonelles. Plusieurs études ont été consacrées aux traitements des infections à salmonelles de l'enfant par les fluoroquinolones. Il faut cependant différencier les formes sévères, c'est-à-dire les fièvres typhoïdes et les infections extra-intestinales à salmonelles, où les fluoroquinolones s'imposent souvent et les gastroentérites à salmonelles non typhoïdiques où leur indication est plus limitée. Au cours de la fièvre typhoïde, les fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine et péfloxacine) sont devenues les médicaments de référence. Elles permettent une réduction considérable des journées d'hospitalisation et une guérison clinique et bactériologique beaucoup plus rapide que les traitements classiques par les bêta-lactamines. Les fièvres typhoïdes sont plutôt l'apanage des grands enfants et des adolescents et les indications des fluoroquinolones rejoignent celles de l'adulte : elles permettent de raccourcir de façon importante l'hospitalisation (Fig. 1). D'autre part, les souches de Salmonella typhi multirésistantes conduisent à employer les fluoroquinolones, sans effets secondaires, comme dans l'étude pédiatrique de Dutta où l'apyrexie sous fluoroquinolones était obtenue en 3 jours. Les salmonelloses extra-intestinales de l’enfant sont certainement une bonne indication des fluoroquinolones en raison de l’excellente diffusion tissulaire et intra-cellulaire de ces antibiotiques. Green et coll ont traités 53 enfants avec succès pour ces indications, incluant des méningites (46). Les méningites à salmonelles, y compris celles du jeune enfant, imposent souvent un traitement par les fluoroquinolones car elles permettent des concentrations intra-rachidiennes efficaces et une bonne concentration dans le tissu cérébral. Un autre problème, particulièrement chez le drépanocytaire, est
rapide que les traitements classiques par les bêta-lactamines. Les fièvres typhoïdes sont plutôt l'apanage des grands enfants et des adolescents et les indications des fluoroquinolones rejoignent celles de l'adulte : elles permettent de raccourcir de façon importante l'hospitalisation (Fig. 1). D'autre part, les souches de Salmonella typhi multirésistantes conduisent à employer les fluoroquinolones, sans effets secondaires, comme dans l'étude pédiatrique de Dutta où l'apyrexie sous fluoroquinolones était obtenue en 3 jours. Les salmonelloses extra-intestinales de l’enfant sont certainement une bonne indication des fluoroquinolones en raison de l’excellente diffusion tissulaire et intra-cellulaire de ces antibiotiques. Green et coll ont traités 53 enfants avec succès pour ces indications, incluant des méningites (46). Les méningites à salmonelles, y compris celles du jeune enfant, imposent souvent un traitement par les fluoroquinolones car elles permettent des concentrations intra-rachidiennes efficaces et une bonne concentration dans le tissu cérébral. Un autre problème, particulièrement chez le drépanocytaire, est celui des infections osseuses à salmonelles, des vertèbres, des os longs ou des os des mains. On est souvent contraint de traiter par des fluoroquinolones pour disposer de la voie orale quand la souche est résistante ou sa sensibilité inconnue. Une grande partie des gastro-entérites à salmonelles non typhoïdiques guérissent spontanément. Mais, certains enfants présentent une diarrhée glairo-sanglante avec une fièvre élevée et un risque de bactériémie. Dans ces conditions, il est indispensable de traiter ces malades pour éviter une dissémination extra-intestinale. Le traitement conventionnel par les bêta-lactamines suffit le plus souvent, mais en raison de la faible pénétration intra-cellulaire de ces antibiotiques, on assiste quelquefois à un échec clinique. Dans ces conditions, en cas d’échec de traitement par les bêta-lactamines, marqué par une persistance de la fièvre ou de la diarrhée, il peut être utile de prescrire un traitement court par les fluoroquinolones (47,48). Un traitement oral de 3 jours par ciprofloxacine orale a montré la même efficacité que 3 jours de ceftriaxone en intramusculaire, dans les diarrhées invasives, principalement à shigelles (48). Le principal problème concernant les salmonelles est celui de l’émergence de souches résistantes aux fluoroquinolones un peu partout dans le monde (8-11). Une surveillance attentive est
spontanément. Mais, certains enfants présentent une diarrhée glairo-sanglante avec une fièvre élevée et un risque de bactériémie. Dans ces conditions, il est indispensable de traiter ces malades pour éviter une dissémination extra-intestinale. Le traitement conventionnel par les bêta-lactamines suffit le plus souvent, mais en raison de la faible pénétration intra-cellulaire de ces antibiotiques, on assiste quelquefois à un échec clinique. Dans ces conditions, en cas d’échec de traitement par les bêta-lactamines, marqué par une persistance de la fièvre ou de la diarrhée, il peut être utile de prescrire un traitement court par les fluoroquinolones (47,48). Un traitement oral de 3 jours par ciprofloxacine orale a montré la même efficacité que 3 jours de ceftriaxone en intramusculaire, dans les diarrhées invasives, principalement à shigelles (48). Le principal problème concernant les salmonelles est celui de l’émergence de souches résistantes aux fluoroquinolones un peu partout dans le monde (8-11). Une surveillance attentive est donc nécessaire, à la fois chez les adultes et les enfants atteints, mais aussi chez les animaux d’élevage, car on sait que les fluoroquinolones sont largement utilisées dans les élevages industriels. Cette pratique contribue à répandre les souches résistantes. Il n’existe pas de consensus concernant le portage asymptomatique des salmonelles qui, chez l’enfant, peut durer plusieurs semaines après l’épisode aigu et contribue à répandre l’infection. Les fluoroquinolones sont probablement utiles, mais des études supplémentaires sont nécessaires (49). Infections à shigelles. L’efficacité du traitement par les fluoroquinolones sur les infections à shigelles a bien été établie chez l’adulte. Mais, peu de travaux ont été consacrés à leur action chez l’enfant. Lolheka a traité 73 enfants infectés par des shigelles avec cotrimoxazole, acide nalidixique ou norfloxacine (50). Les résultats cliniques sont meilleurs dans le groupe des enfants recevant des fluoroquinolones que dans ceux recevant le cotrimoxazole. Les fluoroquinolones réduisent la durée de la diarrhée et le temps d’élimination des shigelles dans les selles (51). D’autre part, les fluoroquinolones peuvent devenir indispensables en cas d’épidémies de shigelles résistantes aux bêta-lactamines, à l’acide nalidixique (52). Dans ces situations, on ne peut faire autrement que de prescrire des fluoroquinolones, même chez l’enfant. Un des points
qui, chez l’enfant, peut durer plusieurs semaines après l’épisode aigu et contribue à répandre l’infection. Les fluoroquinolones sont probablement utiles, mais des études supplémentaires sont nécessaires (49). Infections à shigelles. L’efficacité du traitement par les fluoroquinolones sur les infections à shigelles a bien été établie chez l’adulte. Mais, peu de travaux ont été consacrés à leur action chez l’enfant. Lolheka a traité 73 enfants infectés par des shigelles avec cotrimoxazole, acide nalidixique ou norfloxacine (50). Les résultats cliniques sont meilleurs dans le groupe des enfants recevant des fluoroquinolones que dans ceux recevant le cotrimoxazole. Les fluoroquinolones réduisent la durée de la diarrhée et le temps d’élimination des shigelles dans les selles (51). D’autre part, les fluoroquinolones peuvent devenir indispensables en cas d’épidémies de shigelles résistantes aux bêta-lactamines, à l’acide nalidixique (52). Dans ces situations, on ne peut faire autrement que de prescrire des fluoroquinolones, même chez l’enfant. Un des points les plus importants dans le traitement des shigelloses est celui de la possibilité de traiter par une dose unique de fluoroquinolone. Bennish a montré que la ciprofloxacine en dose unique permet une guérison chez l’adulte dans plus de 90 des cas (53). Nous avons utilisé la péfloxacine en dose unique chez l’enfant avec les mêmes résultats qu’un traitement de 3 jours (54). En raison de la toxicité de la péfloxacine, nous utilisons maintenant la ciprofloxacine en dose unique qui semble donner des résultats identiques. Infections à mycobactéries Les fluoroquinolones ont une excellente activité bactéricide contre la plupart des mycobactéries, avec des concentrations sériques et intra-tissulaires adéquates (55). La plupart des publications concernent la ciprofloxacine et l’ofloxacine chez des adultes. Elles ont une bonne activité initiale contre Mycobacterium tuberculosis mais ne peuvent être utilisées seules car les échecs et les rechutes sont alors fréquents. Ce n’est jamais un antibiotique de première intention. Il doit être réservé aux souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes à la fois à la rifampicine et à l’isoniazide. Généralement, les fluoroquinolones sont associées à un traitement de seconde intention, généralement pyrazinamide et éthambutol (55). Les résistances de Mycobacterium tuberculosis aux antibiotiques varient considérablement selon les pays et selon
chez l’enfant avec les mêmes résultats qu’un traitement de 3 jours (54). En raison de la toxicité de la péfloxacine, nous utilisons maintenant la ciprofloxacine en dose unique qui semble donner des résultats identiques. Infections à mycobactéries Les fluoroquinolones ont une excellente activité bactéricide contre la plupart des mycobactéries, avec des concentrations sériques et intra-tissulaires adéquates (55). La plupart des publications concernent la ciprofloxacine et l’ofloxacine chez des adultes. Elles ont une bonne activité initiale contre Mycobacterium tuberculosis mais ne peuvent être utilisées seules car les échecs et les rechutes sont alors fréquents. Ce n’est jamais un antibiotique de première intention. Il doit être réservé aux souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes à la fois à la rifampicine et à l’isoniazide. Généralement, les fluoroquinolones sont associées à un traitement de seconde intention, généralement pyrazinamide et éthambutol (55). Les résistances de Mycobacterium tuberculosis aux antibiotiques varient considérablement selon les pays et selon le statut d’infection à VIH. Dans les zones de multi-résistance, leur utilisation doit être rigoureuse, dictée par l’antibiogramme après isolement de la mycobactérie. Dans le cas où on est contraint de les utiliser chez l’enfant, le traitement doit être décidé en commun avec les médecins des services de santé publique et de bactériologie concernés, pour éviter l’apparition de nouvelles résistances. Le traitement probabiliste par les fluoroquinolones en l’absence de données bactériologiques précises est à proscrire. Quant au problème de la prophylaxie par les fluoroquinolones, généralement en combinaison avec le pyrazinamide, elle n’est pas admise par tous et concerne essentiellement l’adulte. Dans certains cas d’infections à mycobactéries atypiques, les fluoroquinolones peuvent être indispensables. Là encore, elles doivent être utilisées comme éléments d’une multi-thérapie avec un contrôle rigoureux, et l’aide des laboratoires de bactériologie habitués aux infections à mycobactéries atypiques, toujours d’interprétation difficile. L’efficacité des fluoroquinolones est certaine, mais leur contribution réelle à la guérison est difficile à établir dans la mesure où elles sont utilisées en multi-thérapie. Méningites, infections du système nerveux central et autres infections. Les méningites à entérobactéries, en particulier les méningites à salmonelles, imposent souvent le recours aux fluoroquinolones. Le cas des entérobactéries en période néo-natale n’est pas
et de bactériologie concernés, pour éviter l’apparition de nouvelles résistances. Le traitement probabiliste par les fluoroquinolones en l’absence de données bactériologiques précises est à proscrire. Quant au problème de la prophylaxie par les fluoroquinolones, généralement en combinaison avec le pyrazinamide, elle n’est pas admise par tous et concerne essentiellement l’adulte. Dans certains cas d’infections à mycobactéries atypiques, les fluoroquinolones peuvent être indispensables. Là encore, elles doivent être utilisées comme éléments d’une multi-thérapie avec un contrôle rigoureux, et l’aide des laboratoires de bactériologie habitués aux infections à mycobactéries atypiques, toujours d’interprétation difficile. L’efficacité des fluoroquinolones est certaine, mais leur contribution réelle à la guérison est difficile à établir dans la mesure où elles sont utilisées en multi-thérapie. Méningites, infections du système nerveux central et autres infections. Les méningites à entérobactéries, en particulier les méningites à salmonelles, imposent souvent le recours aux fluoroquinolones. Le cas des entérobactéries en période néo-natale n’est pas définitivement tranché et certains ont pu proposer des fluoroquinolones. Par contre, en cas de méningite à salmonelles elles apparaissent comme la seule solution possible. Pour les méningites communautaires habituelles, un grand espoir avait été fondé sur les nouvelles générations de fluoroquinolones actives à la fois sur les méningocoques, les pneumocoques et l’hémophilus (56). Malheureusement, le retrait du marché de la trovafloxacine a empêché la finalisation d’essais cliniques particulièrement encourageants. Les résultats préliminaires ont été publiés à l’ICAAC 2000 et ont montré, chez 312 enfants, que la trovafloxacine avait la même efficacité que l’association ceftriaxone ± vancomycine utilisée dans le groupe contrôle, y compris dans les cas de pneumocoques résistants (57). L'utilisation des fluoroquinolones, en prophylaxie des méningites à méningocoques, semble efficace en éradiquant le portage pharyngé, mais cette attitude concerne uniquement l'adulte et l'indication n'est pas admise en Europe (58). D'autres infections peuvent bénéficier des fluoroquinolones quand d'autres traitements ne sont pas possibles. Les ostéomyélites chroniques peuvent être, dans certains cas, une indication, si le germe n'est pas sensible à d'autres drogues qui peuvent être données par voie orale. Le confort apporté par la prise orale pendant plusieurs mois entraîne parfois la prescription prolongée de fluoroquinolones plutôt que d'imposer des
et l’hémophilus (56). Malheureusement, le retrait du marché de la trovafloxacine a empêché la finalisation d’essais cliniques particulièrement encourageants. Les résultats préliminaires ont été publiés à l’ICAAC 2000 et ont montré, chez 312 enfants, que la trovafloxacine avait la même efficacité que l’association ceftriaxone ± vancomycine utilisée dans le groupe contrôle, y compris dans les cas de pneumocoques résistants (57). L'utilisation des fluoroquinolones, en prophylaxie des méningites à méningocoques, semble efficace en éradiquant le portage pharyngé, mais cette attitude concerne uniquement l'adulte et l'indication n'est pas admise en Europe (58). D'autres infections peuvent bénéficier des fluoroquinolones quand d'autres traitements ne sont pas possibles. Les ostéomyélites chroniques peuvent être, dans certains cas, une indication, si le germe n'est pas sensible à d'autres drogues qui peuvent être données par voie orale. Le confort apporté par la prise orale pendant plusieurs mois entraîne parfois la prescription prolongée de fluoroquinolones plutôt que d'imposer des perfusions intra-veineuses quotidiennes à l'enfant. Il est rare que la bactériologie, en dehors des ostéites à salmonelles, conduise chez l'enfant à utiliser des fluoroquinolones. CONCLUSION Au total, l'utilisation des fluoroquinolones en pédiatrie est limitée par l'absence de connaissance réelle des effets secondaires. Il est important que les pédiatres publient des séries d'observations de patients traités selon un mode compassionnel montrant la tolérance réelle, qui peut être tout à fait différente selon la molécule et selon les véhicules de maladie envisagés. La fluoroquinolone la plus employée en pédiatrie est la ciprofloxacine. Elle est moins arthrotoxique que les autres molécules. Sa toxicité générale chez l'enfant semble du même ordre que celle observée chez l'adulte mais les études sont incomplètes. Les fluoroquinolones sont souvent prescrites en pédiatrie dans des situations de détresse vitale où rien d'autre n'est possible (infection à pyocyaniques, déficit immunitaire sévère, greffe d'organe, infection urinaire compliquée, infection grave à entérobactéries, typhoïde, salmonelles ou shigelles multirésistantes). Dans la plupart des cas, il est exceptionnel de les utiliser comme traitement initial et cette attitude doit certainement être préservée. Les fluoroquinolones doivent être employées chez l'enfant quand aucune autre solution n'est possible, soit parce qu'aucune autre molécule ne peut être donnée par voie
séries d'observations de patients traités selon un mode compassionnel montrant la tolérance réelle, qui peut être tout à fait différente selon la molécule et selon les véhicules de maladie envisagés. La fluoroquinolone la plus employée en pédiatrie est la ciprofloxacine. Elle est moins arthrotoxique que les autres molécules. Sa toxicité générale chez l'enfant semble du même ordre que celle observée chez l'adulte mais les études sont incomplètes. Les fluoroquinolones sont souvent prescrites en pédiatrie dans des situations de détresse vitale où rien d'autre n'est possible (infection à pyocyaniques, déficit immunitaire sévère, greffe d'organe, infection urinaire compliquée, infection grave à entérobactéries, typhoïde, salmonelles ou shigelles multirésistantes). Dans la plupart des cas, il est exceptionnel de les utiliser comme traitement initial et cette attitude doit certainement être préservée. Les fluoroquinolones doivent être employées chez l'enfant quand aucune autre solution n'est possible, soit parce qu'aucune autre molécule ne peut être donnée par voie orale, soit parce que seules les fluoroquinolones sont actives sur le germe en cause. Mais, d'une façon générale, les indications des fluoroquinolones en pédiatrie ne se discutent qu'après échec d'une antibiothérapie conventionnelle antérieure et dans les cas où aucun autre antibiotique n'est utilisable pour assurer le confort et la guérison du malade. C'est en limitant leur utilisation en pédiatrie qu'on pourra contribuer à limiter l'émergence de résistances bactériennes aux fluoroquinolones. Sur le plan pratique, quels champs de prescription envisager en zone tropicale chez l'enfant? La seule indication qui pourrait se discuter en première intention est l'infection sévère à shigelles. En fait, il faudrait disposer rapidement des résultats de laboratoire, ce qui est exceptionnel dans beaucoup d'endroits et oblige à traiter de façon usuelle et probabiliste en première intention. Cependant, en cas d'épidémie prouvée de shigelles, le traitement en dose unique peut rendre de grands services chez l'enfant. La typhoïde est une indication potentielle, en particulier si l'apyrexie tarde avec les bêta-lactamines. Enfin, une indication vraiment importante est constituée par les méningites à gram négatif en période néonatale. Au total, les fluoroquinolones peuvent être employées en pédiatrie en cas d'échec clinique du traitement initial. Il ne faut pas tarder à les
du malade. C'est en limitant leur utilisation en pédiatrie qu'on pourra contribuer à limiter l'émergence de résistances bactériennes aux fluoroquinolones. Sur le plan pratique, quels champs de prescription envisager en zone tropicale chez l'enfant? La seule indication qui pourrait se discuter en première intention est l'infection sévère à shigelles. En fait, il faudrait disposer rapidement des résultats de laboratoire, ce qui est exceptionnel dans beaucoup d'endroits et oblige à traiter de façon usuelle et probabiliste en première intention. Cependant, en cas d'épidémie prouvée de shigelles, le traitement en dose unique peut rendre de grands services chez l'enfant. La typhoïde est une indication potentielle, en particulier si l'apyrexie tarde avec les bêta-lactamines. Enfin, une indication vraiment importante est constituée par les méningites à gram négatif en période néonatale. Au total, les fluoroquinolones peuvent être employées en pédiatrie en cas d'échec clinique du traitement initial. Il ne faut pas tarder à les prescrire, et elles peuvent alors apporter, dans les infections sévères, de réels bénéfices aux enfants. 19 AUJARD Y, GENDREL D. Les quinolones en pédiatrie. Flammarion ed, Paris, 1994. 20 JACQUO-AIGRAIN E, BRUN P, BENNASAR S, LOIRAT C. Side effects of pefloxacin in idiopathic nephrotic syndrome. Lancet 1993; 342 438-439. 21 BEDU A, NARI, FARNOUX C et Coll. Hypertension intracrânienne chez un nouveau-né traité par quinolones. Presse Med 1998; 27 : 1140-1142. 22 JOB-DESLANDRES C. Toxicité articulaire des quinolones. In « AUJARD Y, GENDREL D. Les quinolones en pédiatrie ». Flammarion ed, Paris, 1994, pp 111-115. 23 LIPSKY BA, BAKER CA. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999; 28 : 352-364. 24 BURKHARDT JE, WALTERSPIEL JN, SCHAAD UB. Quinolone arthropathy in animals versus children. Clin Infect Dis 1997; 25 : 1196-1204. 25 MENSCHIK M, NEUMULLER J, STEINER CW et Coll. Effects of ciprofloxacin and fleroxacin on adult human cartilage in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41 2562-2565. 26 SCHAAD UB, WEDGWOOD-KRUCKO J. Nalidixic acid in children: retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection 1987; 15 : 165-168. 27 NUUTINEN M, TURTINEN J, UHARI M. Growth and joint symptoms in children treated with nalidixic acid.