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Des recherches ont été également effectuées sur les actions de différents agents pharmacologiques sur la biosynthèse du collagène : L'indométacine aux doses thérapeutiques de 10−4 et 10−5 M augmente la biosynthèse à la fois du collagène et des protéines non collagéniques de chondrocytes articulaires de lapin en culture ; à l'opposé de plus fortes doses diminuent cette synthèse et il en est de même de la synthèse dA D N. Ces derniers résultats pourraient expliquer les accidents secondaires observés quelquefois en thérapeutique après traitement prolongé par l'indométacine. CONCLUSION : L'intérêt des chondrocytes articulaires en culture est illustré par les différents exemples rapportés ci-dessus. Dans le domaine physiopathologique, les résultats les plus prometteurs concernent le vieillissement du tissu cartilagineux qui pourrait être lié à une maladie très fréquente dans nos sociétés industrialisées : l'arthrose. Dans le domaine pharmacologique, de nombreuses expériences ont été réalisées sur du cartilage in vitro. Le chondrocyte articulaire s'est montré une cellule cible pour de nombreux médicaments. Parmi ceux-ci, les antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens ont été particulièrement étudiés. Cependant de nombreuses recherches s'avèrent encore nécessaires pour valider les effets des produits dits antidégénératifs ou pour évaluer de nouveaux antiarthrosiques. RÉSUMÉ Les chondrocytes articulaires de mammifères en culture constituent aujourd'hui un modèle d'étude précieux pour le physiologiste et le pharmacologiste. L'auteur en fournit une illustration à l'aide de différents résultats personnels. La capacité proliférative des cultures de chondrocytes est particulièrement ralentie au cours du vieillissement in vivo aussi bien qu'in vitro. A ce résultat s'ajoutent également des modifications du cytosquelette. La diminution de ces perturbations par des agents thérapeutiques pourrait représenter un modèle d'étude des traitements des maladies liées au vieillissement. De nombreux médicaments antirhumatismaux ont été étudiés sur cartilage in vitro aussi bien en ce qui concerne les fonctions générales du chondrocyte que ses fonctions différenciées. Il en est de même de certaines vitamines, hormones et facteurs de croissance spécifiques. Les propriétés anaboliques de ces derniers peuvent constituer une voie de recherche sur des thérapeutiques nouvelles de la dégénérescence articulaire. MOTS-CLÉS : Chondrocyte articulaire. Culture. SUMMARY : Articular chondrocytes in culture : application in physiopathology and
culture constituent aujourd'hui un modèle d'étude précieux pour le physiologiste et le pharmacologiste. L'auteur en fournit une illustration à l'aide de différents résultats personnels. La capacité proliférative des cultures de chondrocytes est particulièrement ralentie au cours du vieillissement in vivo aussi bien qu'in vitro. A ce résultat s'ajoutent également des modifications du cytosquelette. La diminution de ces perturbations par des agents thérapeutiques pourrait représenter un modèle d'étude des traitements des maladies liées au vieillissement. De nombreux médicaments antirhumatismaux ont été étudiés sur cartilage in vitro aussi bien en ce qui concerne les fonctions générales du chondrocyte que ses fonctions différenciées. Il en est de même de certaines vitamines, hormones et facteurs de croissance spécifiques. Les propriétés anaboliques de ces derniers peuvent constituer une voie de recherche sur des thérapeutiques nouvelles de la dégénérescence articulaire. MOTS-CLÉS : Chondrocyte articulaire. Culture. SUMMARY : Articular chondrocytes in culture : application in physiopathology and pharmacology. At the present time, cultured articular chondrocytes seem to be a useful model for physiological and pharmacological investigations, as illustrated by some personal results. The growth of articular chondrocytes decreased during in vivo and in vitro aging, whereas cytoskeleton cytofilaments increased. By these criteria, cultured chondrocytes appear to be a valid system for studies of cartilage aging. The effect of many antirheumatic drugs on general and differentiative functions of cartilage in vitro have already been studied. Various vitamins, hormones and specific growth factors were also investigated. The anabolic action exhibited by these agents on cultured chondrocytes could be a new approach to the therapy of articular degenerative diseases. KEY-WORDS (Index Medicus) : Chondrocyte. Cartilage, articular. Culture. BIBLIOGRAPHIE [1] ADOLPHE (M.), RONOT (X.), JAFFRAY (P.), HECQUET (C.), FONTAGNE (J.), LECHAT (P.). — Effects of donor's age on the growth kinetics of rabbit articular chondrocytes in culture. Mech. Age Dev., 1983, 23, 191-98. [2] ADOLPHE (M.), RONOT (X.), CHRISTEN (M. O.) et LECHAT (P.). — Effets de Taurothiopropanolsulfonate de sodium sur la cinématique de prolifération des chondrocytes articulaires en culture. Ann. Pharm. F., 1983, 41, n° 6, 523-529. [3] ADOLPHE (M.), FROGER (B.), RONOT (X.), CORVOL (M. T.) et FOREST (N.).
a valid system for studies of cartilage aging. The effect of many antirheumatic drugs on general and differentiative functions of cartilage in vitro have already been studied. Various vitamins, hormones and specific growth factors were also investigated. The anabolic action exhibited by these agents on cultured chondrocytes could be a new approach to the therapy of articular degenerative diseases. KEY-WORDS (Index Medicus) : Chondrocyte. Cartilage, articular. Culture. BIBLIOGRAPHIE [1] ADOLPHE (M.), RONOT (X.), JAFFRAY (P.), HECQUET (C.), FONTAGNE (J.), LECHAT (P.). — Effects of donor's age on the growth kinetics of rabbit articular chondrocytes in culture. Mech. Age Dev., 1983, 23, 191-98. [2] ADOLPHE (M.), RONOT (X.), CHRISTEN (M. O.) et LECHAT (P.). — Effets de Taurothiopropanolsulfonate de sodium sur la cinématique de prolifération des chondrocytes articulaires en culture. Ann. Pharm. F., 1983, 41, n° 6, 523-529. [3] ADOLPHE (M.), FROGER (B.), RONOT (X.), CORVOL (M. T.) et FOREST (N.). — Cell multiplication and type II collagen production by rabbit articular chondrocytes cultivated in a defined medium. Exp. Cell. Res., 1984, 155, 527-536. [4] BASSLER (C.), GYSEN (Ph.), FOIDART (J. M.), BASSLER (R.) et FRANCHIMONT (P.). — Human chondrocytes in tridimensional culture. In vitro, in press. [5] BENEL (L.), DEWILDE (B.), RONOT (X.) et ADOLPHE (M.). — Croissance du chondrocyte articulaire de lapin en culture tridimensionnelle. Table ronde de la Société Française du Tissu conjonctif, Strasbourg, 15 mars 1986. [6] BENEL (L.), RONOT (X.), KORNPROBST (M.), ADOLPHE (M.) et MOUNOLOU (J. C.). — Mitochondrial Uptake of Rhodamine 123 by Rabbit Articular Chondrocytes. Cytometry, in press. [7] CHEUNG (H.). — In vitro cartilage formation on porous hydroxyapatite ceramic granules. In vitro, 1985, 21 (6), 353-357. [8] FONTAGNE (J.), LOIZEAU (M.), ADOLPHE (M.) and LECHAT (P.). — Effect of indomethacin on collagen biosynthesis by rabbit articular chondrocytes in monolayer culture. Int. J. Tissue Reac., 1984, VI (3), 233-241. [9] GREEN (W. T.). — Behaviour of articular chondrocytes in cell culture. Clin. Orthop., 1971, 75, 248-60. [10] HARARY (I.) and FARLEY (B.). — In vitro studies of single isolated beating heart cells. Exp. Cell. Res., 1963, 29, 466-474. [11] HAYFLICK (L.) and MOORHEAD
(B.), RONOT (X.) et ADOLPHE (M.). — Croissance du chondrocyte articulaire de lapin en culture tridimensionnelle. Table ronde de la Société Française du Tissu conjonctif, Strasbourg, 15 mars 1986. [6] BENEL (L.), RONOT (X.), KORNPROBST (M.), ADOLPHE (M.) et MOUNOLOU (J. C.). — Mitochondrial Uptake of Rhodamine 123 by Rabbit Articular Chondrocytes. Cytometry, in press. [7] CHEUNG (H.). — In vitro cartilage formation on porous hydroxyapatite ceramic granules. In vitro, 1985, 21 (6), 353-357. [8] FONTAGNE (J.), LOIZEAU (M.), ADOLPHE (M.) and LECHAT (P.). — Effect of indomethacin on collagen biosynthesis by rabbit articular chondrocytes in monolayer culture. Int. J. Tissue Reac., 1984, VI (3), 233-241. [9] GREEN (W. T.). — Behaviour of articular chondrocytes in cell culture. Clin. Orthop., 1971, 75, 248-60. [10] HARARY (I.) and FARLEY (B.). — In vitro studies of single isolated beating heart cells. Exp. Cell. Res., 1963, 29, 466-474. [11] HAYFLICK (L.) and MOORHEAD (P. S.). — The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell. Res., 1961, 25, 585-621. [12] JAFFRAY (P.), RONOT (X.), ADOLPHE (M.), FONTAGNE (J.) and LECHAT (P.). — Effects of D-Penicillamine on growth and cell cycle kinetics of cultured rabbit articular chondrocytes. Ann. Rheum. Dis., 1984, 43, 333-338. [13] KATO (Y.), GOSPODAROWICZ (D.). — Stimulation by glucocorticoid of the synthesis of cartilage-matrix proteoglycans produced by rabbit costal chondrocytes in vitro. J. Biol. Chem., 1985, 260, 2364-2373. [14] MOSCONA (A.). — Cell suspension from organ rudiments of chick embryos. Exp. Cell. Res., 1952, 3, 535-539. [15] RONOT (Y.), DOMINCE (J.), LEVASSEUR (C.), ADOLPHE (M.). — In vitro age related changes in rabbit articular chondrocytes. Clin. Rheum, 1986, 5, 138. [16] RONOT (X.), HECQUET (C.), GUIGUET (M.), JAFFRAY (P.), ADOLPHE (M.), FONTAGNE (J.) et LECHAT (P.). — Proliferation kinetics of rabbit articular chondrocytes in primary culture and at the first passage. Cell Tissue Kinet., 1983, 16, 531-537. DISCUSSION M. Paul LECHAT : Puis-je demander à Mme Adolphe : 1) Quel serait l'intérêt d'essayer de cultiver des chondrocytes prélevés chez des malades arthrosiques ? 2) Quelles sont les possibilités d'étude offertes par les facteurs de croissance cellulaire connus aujourd'hui ? M.
[13] KATO (Y.), GOSPODAROWICZ (D.). — Stimulation by glucocorticoid of the synthesis of cartilage-matrix proteoglycans produced by rabbit costal chondrocytes in vitro. J. Biol. Chem., 1985, 260, 2364-2373. [14] MOSCONA (A.). — Cell suspension from organ rudiments of chick embryos. Exp. Cell. Res., 1952, 3, 535-539. [15] RONOT (Y.), DOMINCE (J.), LEVASSEUR (C.), ADOLPHE (M.). — In vitro age related changes in rabbit articular chondrocytes. Clin. Rheum, 1986, 5, 138. [16] RONOT (X.), HECQUET (C.), GUIGUET (M.), JAFFRAY (P.), ADOLPHE (M.), FONTAGNE (J.) et LECHAT (P.). — Proliferation kinetics of rabbit articular chondrocytes in primary culture and at the first passage. Cell Tissue Kinet., 1983, 16, 531-537. DISCUSSION M. Paul LECHAT : Puis-je demander à Mme Adolphe : 1) Quel serait l'intérêt d'essayer de cultiver des chondrocytes prélevés chez des malades arthrosiques ? 2) Quelles sont les possibilités d'étude offertes par les facteurs de croissance cellulaire connus aujourd'hui ? M. André THOMAS : La communication de Mme Adolphe mérite des félicitations doubles : pour sa pédagogie qui a été brillante, pour sa valeur biologique. De telles recherches sur l'action d'agents physiologiques et thérapeutiques, in vitro, n'ont de sens que si les cellules expérimentées ne sont pas dédifférenciées. Les cultures tissulaires de cartilage nous ont appris, il y a bien longtemps, un certain nombre de faits ayant une signification générale. Les cultures de cartilage embryonnaire prennent d'abord un aspect épithéliotypique, avec une substance intercellulaire dense, bien différenciée ; elles ont une forte énergie résiduelle de croissance ; mais, par passages, elles adoptent finalement un type fibrocytaire dédifférencié. De leur côté, les cultures tissulaires de cartilage adulte prennent rapidement ce type dédifférencié. En général, les cultures cellulaires normales se dédifférencient aussi, sauf dans certains cas. Or, Mme Adolphe sait maintenir des fonctions générales et spéciales de ses chondrocytes articulaires en culture. Elle peut donc tester de façon tout à fait valable l'action de divers facteurs et médicaments sur le chondrocyte articulaire en culture. Mme ADOLPHE : 1) La culture de chondrocytes prélevés chez des malades arthrosiques est très intéressante et notre laboratoire est également impliqué dans ce type de recherche. Cependant, on
de cartilage nous ont appris, il y a bien longtemps, un certain nombre de faits ayant une signification générale. Les cultures de cartilage embryonnaire prennent d'abord un aspect épithéliotypique, avec une substance intercellulaire dense, bien différenciée ; elles ont une forte énergie résiduelle de croissance ; mais, par passages, elles adoptent finalement un type fibrocytaire dédifférencié. De leur côté, les cultures tissulaires de cartilage adulte prennent rapidement ce type dédifférencié. En général, les cultures cellulaires normales se dédifférencient aussi, sauf dans certains cas. Or, Mme Adolphe sait maintenir des fonctions générales et spéciales de ses chondrocytes articulaires en culture. Elle peut donc tester de façon tout à fait valable l'action de divers facteurs et médicaments sur le chondrocyte articulaire en culture. Mme ADOLPHE : 1) La culture de chondrocytes prélevés chez des malades arthrosiques est très intéressante et notre laboratoire est également impliqué dans ce type de recherche. Cependant, on se heurte en pratique à un certain nombre de difficultés : variabilité importante sur le plan génétique, contrôle difficile de la thérapie préalable à la chirurgie, enfin la mise en culture de prélèvements arthrosiques n'aboutit pas toujours à l'émergence in vitro du dérèglement pathologique. 2) Les facteurs de croissance, à spécificité chondrocytaire, paraissent une voie très intéressante de thérapie des maladies dégénératives du cartilage ; en particulier ceux qui possèdent une activité stimulante à la fois de la capacité proliférative et de la fonction différenciée de ce type cellulaire. RAPPORT au nom d'un groupe de travail * Remarques sur l'exercice de la médecine dans ses spécialités Paul BRÉGEAT Devant la tendance inévitable de la médecine à se diversifier dans ses modalités d'exercice, le Conseil national de l'Ordre des médecins, au terme d'études approfondies et en application du Code de déontologie médicale (1), fut conduit, en 1955, à établir un règlement de la qualification ; celui-ci définissait parfaitement ce qui, dans les conditions d'exercice et le niveau de formation, distinguait les spécialités et les compétences. La création des Certificats d'études spéciales qui suivit immédiatement aboutit à la mise en place d'enseignements théoriques et pratiques sanctionnés par un examen national. Dès l'origine,
spécificité chondrocytaire, paraissent une voie très intéressante de thérapie des maladies dégénératives du cartilage ; en particulier ceux qui possèdent une activité stimulante à la fois de la capacité proliférative et de la fonction différenciée de ce type cellulaire. RAPPORT au nom d'un groupe de travail * Remarques sur l'exercice de la médecine dans ses spécialités Paul BRÉGEAT Devant la tendance inévitable de la médecine à se diversifier dans ses modalités d'exercice, le Conseil national de l'Ordre des médecins, au terme d'études approfondies et en application du Code de déontologie médicale (1), fut conduit, en 1955, à établir un règlement de la qualification ; celui-ci définissait parfaitement ce qui, dans les conditions d'exercice et le niveau de formation, distinguait les spécialités et les compétences. La création des Certificats d'études spéciales qui suivit immédiatement aboutit à la mise en place d'enseignements théoriques et pratiques sanctionnés par un examen national. Dès l'origine, la formation faisait une large place au « Compagnonnage » et à l'organisation de stages plein temps ; l'Internat et le Clinicat jouaient, dans ce système, un rôle majeur, en permettant aux jeunes d'acquérir une solide culture générale et les bases indispensables à leur spécialisation. Il est certain que les disciplines de caractère médico-chirurgical trouvaient, dans l'organisation des Chaires de clinique et les Services hospitaliers, les infrastructures nécessaires ; mais de grandes spécialités cliniques, telles l'oto rhinolaryngologie, l'ophtalmologie, la stomatologie, la gynécologie, ainsi que les explorations endoscopiques, couvrent également un champ étendu d'activités non chirurgicales, notamment dans les consultations hospitalières et l'exercice privé. Par ailleurs, les spécialités biologiques et les disciplines dites « mixtes » nécessitent des structures universitaires et de recherche capables de donner une formation générale spécifique, orientée non seulement sur la pratique, mais aussi sur un minimum de culture scientifique fondamentale. Les Certificats d'études spéciales couvraient correctement l'ensemble de ces besoins ; ils présentaient, en outre, un double avantage : * Sur la réforme hospitalière et universitaire composé de MM. Bastin, Brégeat, Bricaire, Cier, Dechaume Président, Delmas, Fasquelle, Küss, Laroche, Lechat, Lortat jacquin, Orcel, Sureau. (1) Décret n° 55-1591 du 28 novembre 1955 portant Code de Déontologie
disciplines de caractère médico-chirurgical trouvaient, dans l'organisation des Chaires de clinique et les Services hospitaliers, les infrastructures nécessaires ; mais de grandes spécialités cliniques, telles l'oto rhinolaryngologie, l'ophtalmologie, la stomatologie, la gynécologie, ainsi que les explorations endoscopiques, couvrent également un champ étendu d'activités non chirurgicales, notamment dans les consultations hospitalières et l'exercice privé. Par ailleurs, les spécialités biologiques et les disciplines dites « mixtes » nécessitent des structures universitaires et de recherche capables de donner une formation générale spécifique, orientée non seulement sur la pratique, mais aussi sur un minimum de culture scientifique fondamentale. Les Certificats d'études spéciales couvraient correctement l'ensemble de ces besoins ; ils présentaient, en outre, un double avantage : * Sur la réforme hospitalière et universitaire composé de MM. Bastin, Brégeat, Bricaire, Cier, Dechaume Président, Delmas, Fasquelle, Küss, Laroche, Lechat, Lortat jacquin, Orcel, Sureau. (1) Décret n° 55-1591 du 28 novembre 1955 portant Code de Déontologie Médicale. — en permettant à un médecin non spécialisé d'accéder, à tout moment de sa carrière et dans des conditions acceptables, au statut de spécialiste ou de compétent ; — en offrant aux médecins étrangers, par la préparation au même diplôme national français, une garantie de formation indiscutable. À ce titre, les C.E.S. furent reconnus comme qualifiants par de nombreux États francophones. L'institution du marché commun européen et l'évolution de la démographie médicale, impliquant une diminution du nombre des médecins spécialistes en France, conjuguèrent leurs effets pour inciter les responsables gouvernementaux à modifier profondément ce système de spécialisation. Il ne semble pas, cependant, que le principe d'une coordination européenne commandait une refonte aussi complète de ce qui existait ; le plein-temps n'impliquait pas la limitation des formations au cadre étroit d'un Internat prématurément qualifiant dans de nombreuses spécialités. Déjà, les premiers internes nommés à ces nouveaux concours récusent la nécessité d'enseignements théoriques sanctionnés par des contrôles sérieux de connaissances. Certes, le reproche fait aux Certificats d'études spéciales de ne pas donner, dans les spécialités chirurgicales, une formation pratique suffisante, en particulier pour les étrangers non internes, était fondé ; mais il se transforma en un véritable procès d'intention, beaucoup trop
titre, les C.E.S. furent reconnus comme qualifiants par de nombreux États francophones. L'institution du marché commun européen et l'évolution de la démographie médicale, impliquant une diminution du nombre des médecins spécialistes en France, conjuguèrent leurs effets pour inciter les responsables gouvernementaux à modifier profondément ce système de spécialisation. Il ne semble pas, cependant, que le principe d'une coordination européenne commandait une refonte aussi complète de ce qui existait ; le plein-temps n'impliquait pas la limitation des formations au cadre étroit d'un Internat prématurément qualifiant dans de nombreuses spécialités. Déjà, les premiers internes nommés à ces nouveaux concours récusent la nécessité d'enseignements théoriques sanctionnés par des contrôles sérieux de connaissances. Certes, le reproche fait aux Certificats d'études spéciales de ne pas donner, dans les spécialités chirurgicales, une formation pratique suffisante, en particulier pour les étrangers non internes, était fondé ; mais il se transforma en un véritable procès d'intention, beaucoup trop général. L'organisation hospitalière en services et antennes de consultation, fonctionnant au sein de départements hospitalo-universitaires, offre toutes les possibilités de formation, à condition de disposer d'un nombre suffisant de collaborateurs qualifiés, assurant l'indispensable continuité des responsabilités ; dans ce sens, la réduction excessive du nombre des internes et des élèves en cours de spécialisation est préoccupante et les insuffisances du nouveau système se font déjà sentir. L'Académie nationale de médecine se doit d'insister à nouveau sur les principes qui lui paraissent essentiels pour guider une réforme des spécialités, en sauvegardant les besoins du service public hospitalier : 1 — Assurer aux internes, la possibilité d'acquérir, durant l'internat et indépendamment de toute spécialisation, une culture générale clinique et biologique suffisante ; 2 — Conserver, à côté de l'internat, nécessaire aux besoins hospitaliers, une voie de qualification de niveau indiscutable, limitée en nombre par les besoins nationaux ; 3 — Ouvrir cette voie aux médecins étrangers, en maintenant pour eux l'avantage d'une formation identique ; les actuels diplômes interuniversitaires de spécialité n'offrent pas les mêmes garanties que les C.E.S. et sont mal acceptés par les autorités gouvernementales dont ces médecins dépendent ; la voie de l'internat qualifiant ne sera accessible qu'à un
en cours de spécialisation est préoccupante et les insuffisances du nouveau système se font déjà sentir. L'Académie nationale de médecine se doit d'insister à nouveau sur les principes qui lui paraissent essentiels pour guider une réforme des spécialités, en sauvegardant les besoins du service public hospitalier : 1 — Assurer aux internes, la possibilité d'acquérir, durant l'internat et indépendamment de toute spécialisation, une culture générale clinique et biologique suffisante ; 2 — Conserver, à côté de l'internat, nécessaire aux besoins hospitaliers, une voie de qualification de niveau indiscutable, limitée en nombre par les besoins nationaux ; 3 — Ouvrir cette voie aux médecins étrangers, en maintenant pour eux l'avantage d'une formation identique ; les actuels diplômes interuniversitaires de spécialité n'offrent pas les mêmes garanties que les C.E.S. et sont mal acceptés par les autorités gouvernementales dont ces médecins dépendent ; la voie de l'internat qualifiant ne sera accessible qu'à un très petit nombre d'entre eux ; 4 — Offrir à tous une initiation pratique et un enseignement théorique de haut niveau, sanctionnés par un diplôme national et conformes aux obligations de la communauté. * * * * # L'Académie, saisie dans sa séance du mardi 28 octobre 1986, a adopté ce rapport à l'unanimité. CORRESPONDANCE OFFICIELLE Le ministre de l’Education nationale — Direction des personnels d’enseignement supérieur, transmet à l’Académie : • par lettre du 21 juillet 1986, l'ampliation du décret en date du 2 juillet 1986 approuvant l’élection de M. Alain Larcan dans la VIIIe section ; • par lettre du 3 septembre 1986, l’ampliation du décret en date du 5 juillet 1986 approuvant l’élection de M. Gabriel Blancher dans la IIIe section ; • par lettre du 8 septembre 1986, l’ampliation du décret en date du 23 juillet 1986 approuvant l’élection de M. Maurice Mercadier dans la IIe section. — M. Christian PHILIP, directeur des enseignements supérieurs au ministère de l’Education nationale, par lettre du 9 juillet 1986, informe l’Académie que le ministre des Affaires sociales et de l’Emploi lui a transmis le vœu émis par l’Académie concernant la maîtrise des sciences de la vie et de la