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Etude épidémiologique des cas de méningites purulentes hospitalisés à Dakar durant la décennie 1970-1979. Bull World Health Organ 1981; 59 : 575-584. 8 ATAKOUMA DY, TATAGAN-AGBI K, AGBE et Coll Aspects cliniques, bactériologiques, thérapeutiques des cas de méningite purulentes du nourisson dans le Service de Pédiatrie du CHU de Lomé-Tonkin, Togo. Med Afr Noire 1995: 42 : 270-275. 9 LE RESEAU EPIBAC Surveillance des méningites et des bactériémies à Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes 1978-1993. Réseau national de santé publique, Saint Maurice, 1995. 10 CHIPPAUX JP, CAMPAGNE G, DJIBO S La méningite cérébro-spinale dans les états membres de l’OCCGE. Bulletin de liaison de l’OCCGE 1996; 105: 6-8. 11 LECAMUS JL, TOUZE JE, PICQ JJ, AUBRY P Les infections à méningocoques. Encyl Med Chir Maladies Infectieuses 8013 A 101989, 14 p. 12 TUNKEL AR, SCHELD WM Acute meningitis. In «MANDEL. DOUGLAS, BENETT, DOLIN Principles and practice of infectious disease». Churchill-Livingstone ed, New York, 1995, pp 831-833. 13 KOUMARE B, BOUGOUDOGO F, CISSE M et Coll Aspects bactériologiques des méningites purulentes dans le district de Bamako : à propos de 1 541 souches bactériennes recueillies de 1979 à 1941. Bull Soc Pathol Exot 1993; 2 : 136-140. 14 CISSE MF, BA M, SAMB A, FALL A Emergence au Sénégal des souches de méningocoque B. Med Mal Infect 1994; 24 : 1266-1267. 15 SANOU 1, SANGARE L, OUEDRAOGO IR et Coll Méningites purulentes à Neisseria meningitidis Y à propos de deux cas observés au Centre Hospitalier National Yalgado Ouedraogo (CHN-YO) de Ouagadougou Burkina Faso. Bulletin de liaison de l’OCCGE 1996: 105: 16-18. 16 KWARA A, ADEGBOLA RA, CORRAH PT Meningitis caused by serogroup W135 clone of the ET-37 complex of Neisseria meningitidis in West Africa. Trop Med Health 1998; 3 : 742-746. 17 REY M, OUEDRAOGO L, SALIOU P, PERINO L Traitement minute de la méningite cérébro-spinale par injection intramusculaire unique de chloramphénicol (suspension huileuse). Med Mal Infect 1976; 6 : 120-124. 18 SANOU 1, SANGARE L, OUEDRAOGO IR et Coll Aspects bactériologiques de la poussée méningitique de 1995 au centre hospitalier Yalgado Ouedraogo (CHN-YO) de Ouagadougou Burkina Faso. Bulletin
MF, BA M, SAMB A, FALL A Emergence au Sénégal des souches de méningocoque B. Med Mal Infect 1994; 24 : 1266-1267. 15 SANOU 1, SANGARE L, OUEDRAOGO IR et Coll Méningites purulentes à Neisseria meningitidis Y à propos de deux cas observés au Centre Hospitalier National Yalgado Ouedraogo (CHN-YO) de Ouagadougou Burkina Faso. Bulletin de liaison de l’OCCGE 1996: 105: 16-18. 16 KWARA A, ADEGBOLA RA, CORRAH PT Meningitis caused by serogroup W135 clone of the ET-37 complex of Neisseria meningitidis in West Africa. Trop Med Health 1998; 3 : 742-746. 17 REY M, OUEDRAOGO L, SALIOU P, PERINO L Traitement minute de la méningite cérébro-spinale par injection intramusculaire unique de chloramphénicol (suspension huileuse). Med Mal Infect 1976; 6 : 120-124. 18 SANOU 1, SANGARE L, OUEDRAOGO IR et Coll Aspects bactériologiques de la poussée méningitique de 1995 au centre hospitalier Yalgado Ouedraogo (CHN-YO) de Ouagadougou Burkina Faso. Bulletin de liaison de l’OCCGE 1996; 105: 13-15. 19 CHIPPAUX JP, MOUNKEILA N, CHAIBOU, DJIBO S L'épidémie de méningite cérébro-spinale du Niger de 1995. Bulletin de liaison de l’OCCGE 1996; 105 : 9-10. 20 OMS -Lutte contre les épidémies de méningite à méningocoque. Guide pratique OMS Editions Fondation M. Mérieux ed, 1995, 72 p. 21 NICOLAS P, RAPHENON G, GUIBOURDENNE M et Coll The 1998 Sénégal epidemic of meningitis was due to the clonal expansion of A:4:p 1.9, clone III-1, sequence type 5 Neisseria meningitidis strains. J Clin Microbiol 2000; 38 : 198-200. 22 SOW AI, CAUGANT DA, CISSE MF et Coll Molecular characteristics strains and susceptibility to antibiotics of serogroup a Neisseria meningitidis strains isolated in Sénégal in 1999. Scand J Infect Dis 2000; 32 : 185-187. 23 GUIBOURDENNE M, HOIBY EA, RIOU J et Coll Epidemics of serogroup A Neisseria meningitidis of subgroup III in Africa, 1989-1994. Epidemiol Infect 1996; 116 : 115-120. 24-AUVERGNAT JC, LE TALLEC JY, MARCHOU B et Coll Antibiothérapie raccourcie des méningites à meningocoque cinq jours de ceftriaxone. Pathol Biol 1988; 36 : 735-737. 25 ASTRUC J Mortalité et morbidité des méningites bactériennes de l’enfant. Med Mal Infect 1996; 26 : 985-988. 26 BEAUCAIRE G,
1995, 72 p. 21 NICOLAS P, RAPHENON G, GUIBOURDENNE M et Coll The 1998 Sénégal epidemic of meningitis was due to the clonal expansion of A:4:p 1.9, clone III-1, sequence type 5 Neisseria meningitidis strains. J Clin Microbiol 2000; 38 : 198-200. 22 SOW AI, CAUGANT DA, CISSE MF et Coll Molecular characteristics strains and susceptibility to antibiotics of serogroup a Neisseria meningitidis strains isolated in Sénégal in 1999. Scand J Infect Dis 2000; 32 : 185-187. 23 GUIBOURDENNE M, HOIBY EA, RIOU J et Coll Epidemics of serogroup A Neisseria meningitidis of subgroup III in Africa, 1989-1994. Epidemiol Infect 1996; 116 : 115-120. 24-AUVERGNAT JC, LE TALLEC JY, MARCHOU B et Coll Antibiothérapie raccourcie des méningites à meningocoque cinq jours de ceftriaxone. Pathol Biol 1988; 36 : 735-737. 25 ASTRUC J Mortalité et morbidité des méningites bactériennes de l’enfant. Med Mal Infect 1996; 26 : 985-988. 26 BEAUCAIRE G, LECLERC F, ASTRUC A Problèmes posés par la pathologie à méningocoque en réanimation. Med Mal Infect 1984: 14 Suppl. : 75-84. 27 LEWIS LS Prognostic factors in acute meningococcemia. Arch Dis Child 1979; 54 : 44-48. UN FOYER DE PALUDISME MULTI-RESISTANT EN ZONE FORESTIÈRE AU CAMEROUN RÉVISITÉ 14 ANS APRÈS P. AGNAMEY, S.R. MOYOU, P. BRASSEUR, P.F. GALEGA Med Trop 2002; 62: 141-144 RÉSUMÉ La sensibilité in vitro de Plasmodium falciparum à la chloroquine, l'amodiaquine, la quinine et la pyronaridine a été évaluée par la méthode du microtest DELI. L'étude a été menée au Cameroun dans les plantations d’hévéas de la Nyété, situées à 45 km au Sud-Est de Kribi en zone forestière. Le niveau de la résistance in vitro à la chloroquine qui était de 56 en 1986 est resté du même ordre en 2000 (61 %). Le niveau de sensibilité à l'amodiaquine (76,5 %) et à la pyronaridine (89,5 %) est très élevé sur l’ensemble des isolats testés et notamment sur les isolats chloroquino-résistants. La quinine présente encore une bonne activité, avec 80 d’isolats sensibles malgré un usage intensif sur le site. Ces résultats montrent la relative stabilité de ce foyer de résistance à la chloroquine et le
P. AGNAMEY, S.R. MOYOU, P. BRASSEUR, P.F. GALEGA Med Trop 2002; 62: 141-144 RÉSUMÉ La sensibilité in vitro de Plasmodium falciparum à la chloroquine, l'amodiaquine, la quinine et la pyronaridine a été évaluée par la méthode du microtest DELI. L'étude a été menée au Cameroun dans les plantations d’hévéas de la Nyété, situées à 45 km au Sud-Est de Kribi en zone forestière. Le niveau de la résistance in vitro à la chloroquine qui était de 56 en 1986 est resté du même ordre en 2000 (61 %). Le niveau de sensibilité à l'amodiaquine (76,5 %) et à la pyronaridine (89,5 %) est très élevé sur l’ensemble des isolats testés et notamment sur les isolats chloroquino-résistants. La quinine présente encore une bonne activité, avec 80 d’isolats sensibles malgré un usage intensif sur le site. Ces résultats montrent la relative stabilité de ce foyer de résistance à la chloroquine et le peu de résistance croisée avec l'amodiaquine et la pyronaridine. Ces données ouvrent des perspectives pour un traitement alternatif du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué dans les zones de chloroquino-résistance. MOTS-CÉLÉS Plasmodium falciparum antimalariques résistance Cameroun. RE-ASSESSMENT OF MULTIDRUG-RESISTANT MALARIA IN A FOREST ZONE OF CAMEROON 14 YEARS LATER ABSTRACT. In vitro sensitivity of Plasmodium falciparum to chloroquine, amodiaquine, quinine and pyronaridine was assessed using the DELI microtest method in 2000. Isolates were collected on the La Nyé'eté rubber plantations located in a forest zone 45 km southeast of Kribi, Cameroon. Comparison with results of the last survey in 1986 showed that chloroquine resistance has remained stable (61 versus 56 %). Sensitivity to amodiaquine and pyronaridine was high (76.5 and 89.5% respectively) in all isolates including chloroquine-resistant isolates. Despite intensive use in the area, quinine remained highly effective (sensitivity, 80%). These results indicate that chloroquine sensitivity has remained relatively stable in this resistant zone and that little cross-resistance with amodiaquine and pyronaridine has developed. These findings hold the promise for an alternative treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in chloroquine-resistance areas. KEY WORDS. Plasmodium falciparum, Antimalarial drugs, Resistance, Cameroon La diminution de la sensibilité de Plasmodium falciparum à la chloroquine
In vitro sensitivity of Plasmodium falciparum to chloroquine, amodiaquine, quinine and pyronaridine was assessed using the DELI microtest method in 2000. Isolates were collected on the La Nyé'eté rubber plantations located in a forest zone 45 km southeast of Kribi, Cameroon. Comparison with results of the last survey in 1986 showed that chloroquine resistance has remained stable (61 versus 56 %). Sensitivity to amodiaquine and pyronaridine was high (76.5 and 89.5% respectively) in all isolates including chloroquine-resistant isolates. Despite intensive use in the area, quinine remained highly effective (sensitivity, 80%). These results indicate that chloroquine sensitivity has remained relatively stable in this resistant zone and that little cross-resistance with amodiaquine and pyronaridine has developed. These findings hold the promise for an alternative treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in chloroquine-resistance areas. KEY WORDS. Plasmodium falciparum, Antimalarial drugs, Resistance, Cameroon La diminution de la sensibilité de Plasmodium falciparum à la chloroquine dans la plupart des pays d’Afrique rend actuellement difficilement possible le choix d’une thérapeutique pour le traitement du paludisme et constitue un problème majeur de Santé publique. L’évolution de la résistance à la chloroquine rend nécessaire une surveillance par des tests de chimiosensibilité in vivo et in vitro. Au Cameroun, les premiers cas de résistance à la chloroquine sont apparus à Limbé sur la côte ouest dès 1985 (1). Des enquêtes de chimiosensibilité in vitro effectuées dans la population de Limbé quelques mois plus tard montraient des pourcentages d’isolats résistants supérieurs à 50 (2). En octobre 1985, une autre étude révélait l’existence de quelques isolats résistants à Garoua, ville située en zone sahélienne (3). En 1986, un autre foyer de chloroquine-résistance était identifié en zone forestière au Sud du Cameroun proche de la ville de Kribi (4). Afin de vérifier l’évolution de la chimiorésistance in vitro dans ce dernier foyer 14 années plus tard, nous avons entrepris une nouvelle étude en juillet 2000 pour tester l’activité de la chloroquine, l’amodiaquine, la quinine et la pyronaridine sur des isolats frais de Plasmodium falciparum. Travail du Laboratoire de Parasitologie de la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rouen (P. A., Chargé de
les premiers cas de résistance à la chloroquine sont apparus à Limbé sur la côte ouest dès 1985 (1). Des enquêtes de chimiosensibilité in vitro effectuées dans la population de Limbé quelques mois plus tard montraient des pourcentages d’isolats résistants supérieurs à 50 (2). En octobre 1985, une autre étude révélait l’existence de quelques isolats résistants à Garoua, ville située en zone sahélienne (3). En 1986, un autre foyer de chloroquine-résistance était identifié en zone forestière au Sud du Cameroun proche de la ville de Kribi (4). Afin de vérifier l’évolution de la chimiorésistance in vitro dans ce dernier foyer 14 années plus tard, nous avons entrepris une nouvelle étude en juillet 2000 pour tester l’activité de la chloroquine, l’amodiaquine, la quinine et la pyronaridine sur des isolats frais de Plasmodium falciparum. Travail du Laboratoire de Parasitologie de la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rouen (P. A., Chargé de Recherches; PB., Professeur); de l’Institut de Recherches Médicales et d’Études des Plantes Médicinales, Yaoundé, Cameroun (S.R.M., Professeur) et de l’Hôpital des Plantations de la Nyé'eté, Kribi, Cameroun (P.F.G., Docteur en Médecine) Correspondance : P. AGNAMEY, Laboratoire de Parasitologie, Faculté de Médecine et Pharmacie, 22 boulevard Gambetta, 76183 Rouen Cedex, France * Fax: +33 (0) 2 35 14 85 24 * e-mail: patrice.agnamey@wanadoo.fr Article reçu le 31/10/2001, définitivement accepté le 21/05/2002. MÉTÉO ENTMORPHOLOGIQUE Site d’étude. Les plantations d’hévéas de la Nyé'eté sont situées à 45 km au Sud-Est de Kribi en zone forestière. Elles appartiennent à la société G.M.G. Hévécam et couvrent environ 40 000 ha (de 2°33’ à 2°48’ Nord et de 9°59 à 10° 15 Est). La population, constituée en majorité d’employés des plantations et de leurs familles, est d’environ 30 000 habitants, répartis en 15 villages. La population dispose d’un hôpital moderne relayé au niveau de chaque village par un dispensaire dirigé par un infirmier et régulièrement approvisionné en médicaments de première nécessité. Isolats de Plasmodium falciparum. L’étude a été menée dans 4 villages et à l’hôpital de la plantation parmi les consultants. Les participants étaient en majorité des enfants âgés de 2 à 10 ans. Le dépistage
* Fax: +33 (0) 2 35 14 85 24 * e-mail: patrice.agnamey@wanadoo.fr Article reçu le 31/10/2001, définitivement accepté le 21/05/2002. MÉTÉO ENTMORPHOLOGIQUE Site d’étude. Les plantations d’hévéas de la Nyé'eté sont situées à 45 km au Sud-Est de Kribi en zone forestière. Elles appartiennent à la société G.M.G. Hévécam et couvrent environ 40 000 ha (de 2°33’ à 2°48’ Nord et de 9°59 à 10° 15 Est). La population, constituée en majorité d’employés des plantations et de leurs familles, est d’environ 30 000 habitants, répartis en 15 villages. La population dispose d’un hôpital moderne relayé au niveau de chaque village par un dispensaire dirigé par un infirmier et régulièrement approvisionné en médicaments de première nécessité. Isolats de Plasmodium falciparum. L’étude a été menée dans 4 villages et à l’hôpital de la plantation parmi les consultants. Les participants étaient en majorité des enfants âgés de 2 à 10 ans. Le dépistage de porteurs non symptomatiques de Plasmodium falciparum dans la population a été fait par l’examen au microscope de frottis sanguins colorés par la méthode de May Grunwald Giemsa. Les sujets présentant une parasitémie supérieure à 0,1 ont été enrôlés dans l’étude après avoir obtenu leur consentement éclairé. Les critères d’inclusion dans une étude de chimiosensibilité in vitro ont été décrits par ailleurs (2). Un prélèvement sanguin veineux de 2 ml a été effectué sur EDTA et placé à 4° C. Les tests de chimiosensibilité ont été effectués au laboratoire de l’hôpital de la Nyé'eté dans un délai maximum de 8 heures après le prélèvement. Test de sensibilité in vitro. Culte du parasite. La détermination de la sensibilité de Plasmodium falciparum aux antimalariques in vitro a été effectuée par la méthode colorimétrique du microtest DELI (Double-site enzyme-linked Lactate dehydrogenase enzyme immunodetection assay) basé sur l’immunodosage de la lactate-déshydrogénase spécifique du parasite (pLDH) libérée lors de sa croissance (5, 6). Les isolats de Plasmodium falciparum ont été cultivés en duplicate en milieu RPMI 1640 avec 0,5 % d’albumax (Gibco BRL Grand Island, NY) et 0,1 mg 1 d’hypoxanthine (NEN, Boston ; MA, USA), en présence de concentrations décroissantes des molécules testées selon
dans une étude de chimiosensibilité in vitro ont été décrits par ailleurs (2). Un prélèvement sanguin veineux de 2 ml a été effectué sur EDTA et placé à 4° C. Les tests de chimiosensibilité ont été effectués au laboratoire de l’hôpital de la Nyé'eté dans un délai maximum de 8 heures après le prélèvement. Test de sensibilité in vitro. Culte du parasite. La détermination de la sensibilité de Plasmodium falciparum aux antimalariques in vitro a été effectuée par la méthode colorimétrique du microtest DELI (Double-site enzyme-linked Lactate dehydrogenase enzyme immunodetection assay) basé sur l’immunodosage de la lactate-déshydrogénase spécifique du parasite (pLDH) libérée lors de sa croissance (5, 6). Les isolats de Plasmodium falciparum ont été cultivés en duplicate en milieu RPMI 1640 avec 0,5 % d’albumax (Gibco BRL Grand Island, NY) et 0,1 mg 1 d’hypoxanthine (NEN, Boston ; MA, USA), en présence de concentrations décroissantes des molécules testées selon une méthode précédemment décrite (2). Après incubation dans une jarre à bougie pendant 48 h à 37°c et en milieu humide, les plaques étaient congelées à -20°C. Après 3 congélations et décongélations successives, la pLDH contenue dans l’hémolysat était dosée par la méthode DELI. Réaction ELISA (DELI-test) Le dosage de la pLDH dans les hémolysats de cultures utilise 2 anticorps monoclonaux reconnaissant des épitopes différents de l’enzyme et a été décrit antérieurement (7). Brièvement, 100 μl d’une dilution en tampon PBS (pH 7,4) de l’anticorps anti-pLDH (MAb-17E4) est distribué dans chaque puits d’une plaque de 96 puits (Nunc Maxisorb, Danemark). Les plaques sont incubées une nuit à 4°C. Après lavage, les plaques sont saturées avec du tampon PBS-Serum Albumine Bovine à 1 (PBS-SAB) pendant 4 h à la température du laboratoire. Le tampon est rejeté et l’on ajoute 100 μl de la dilution de l’hémolysat de la culture. Après 1 h d’incubation à 37°C, les plaques sont lavées et l’on ajoute 100 μl de la dilution de l’anticorps anti-pLDH (MAb-19G7) biotinylé. Après 1 h d’incubation à 37°C et lavage, on introduit dans chaque puits 100 μl de Streptavidine peroxydase diluée que l’on incube pendant 30 min à la température du
la pLDH dans les hémolysats de cultures utilise 2 anticorps monoclonaux reconnaissant des épitopes différents de l’enzyme et a été décrit antérieurement (7). Brièvement, 100 μl d’une dilution en tampon PBS (pH 7,4) de l’anticorps anti-pLDH (MAb-17E4) est distribué dans chaque puits d’une plaque de 96 puits (Nunc Maxisorb, Danemark). Les plaques sont incubées une nuit à 4°C. Après lavage, les plaques sont saturées avec du tampon PBS-Serum Albumine Bovine à 1 (PBS-SAB) pendant 4 h à la température du laboratoire. Le tampon est rejeté et l’on ajoute 100 μl de la dilution de l’hémolysat de la culture. Après 1 h d’incubation à 37°C, les plaques sont lavées et l’on ajoute 100 μl de la dilution de l’anticorps anti-pLDH (MAb-19G7) biotinylé. Après 1 h d’incubation à 37°C et lavage, on introduit dans chaque puits 100 μl de Streptavidine peroxydase diluée que l’on incube pendant 30 min à la température du laboratoire. La plaque est ensuite lavée et l'on ajoute 100 µl d'un mélange à partie égale (v/v) d'une solution de substrat (3,3', 5,5'-tetraméthylbenzidine) et d'une solution d'H₂O₂ à 0,02 %. La réaction est arrêtée par addition de 100 µl dans chaque puits d'acide phosphorique 0,1 M. La lecture des OD se fait au spectrophotomètre à 450 nm. Analyse et expression des résultats Les résultats ont été exprimés en concentration inhibitrice 50 (IC50), concentration d'antimalarique correspondant à la OD égale à la moitié de celle des témoins. Les moyennes géométriques (m) des IC50 ont été calculées avec un intervalle de confiance de 95 % (IC). La comparaison entre les valeurs des IC50 obtenues pour les isolats sensibles et les isolats résistant à la chloroquine a été effectuée par le test de Student. Les isolats ayant une IC50 > 100 nM pour la chloroquine, > 30 nM pour l'amodiaquine et > 500 nM pour la quinine ont été considérés comme résistants. Pour la pyronaridine, les isolats présentant une IC50 > 15 nM étaient considérés comme peu sensibles bien qu'il n'existe pas actuellement de données permettant une corrélation avec l'effet thérapeutique in vivo. RESULTATS L'enquête a été réalisée au mois de juillet 2000
se fait au spectrophotomètre à 450 nm. Analyse et expression des résultats Les résultats ont été exprimés en concentration inhibitrice 50 (IC50), concentration d'antimalarique correspondant à la OD égale à la moitié de celle des témoins. Les moyennes géométriques (m) des IC50 ont été calculées avec un intervalle de confiance de 95 % (IC). La comparaison entre les valeurs des IC50 obtenues pour les isolats sensibles et les isolats résistant à la chloroquine a été effectuée par le test de Student. Les isolats ayant une IC50 > 100 nM pour la chloroquine, > 30 nM pour l'amodiaquine et > 500 nM pour la quinine ont été considérés comme résistants. Pour la pyronaridine, les isolats présentant une IC50 > 15 nM étaient considérés comme peu sensibles bien qu'il n'existe pas actuellement de données permettant une corrélation avec l'effet thérapeutique in vivo. RESULTATS L'enquête a été réalisée au mois de juillet 2000 pendant la saison des pluies. L'examen parasitologique a été mené chez 87 sujets asymptomatiques âgés de 2 à 55 ans (âge moyen : 11 ans). Parmi eux, 29 étaient porteurs de Plasmodium falciparum avec des parasitemies de 0,1 à 4 (m : 1,1). Sur 29 échantillons de sang testés, 18 ont été interprétables pour la chloroquine, 17 pour l'amodiaquine. Les IC50 observées pour la chloroquine étaient comprises entre 8 et 1313 nM (m : 202 nM ; IC 95 %, 197-207 nM). Les IC50 pour l'amodiaquine étaient comprises entre 2 et 123 nM (m : 14,5 nM; IC95%, 11,6-17,4 nM). Les IC50 de la quinine étaient comprises entre 21 et 1010 nM (m : 147 nM ; IC95 %, 144-150 nM). Les IC50 pour la pyronaridine étaient comprises entre 1,1 et 21,9 nM (m : 5,5 nM ; IC 95 %, 2,7-8,3 nM). La distribution des valeurs de IC50 (Fig. 1) montre que 61 (11/18) des isolats testés sont résistants à la chloroquine ; 17,6 (3/17) à l'amodiaquine ; 20 % (3/15) présentent une sensibilité diminuée à la quinine et 10,5 (2/19), une sensibilité diminuée à la pyronaridine. Les activités de la chloroquine, amodiaquine et pyronaridine ont été simultanément testées
ont été interprétables pour la chloroquine, 17 pour l'amodiaquine. Les IC50 observées pour la chloroquine étaient comprises entre 8 et 1313 nM (m : 202 nM ; IC 95 %, 197-207 nM). Les IC50 pour l'amodiaquine étaient comprises entre 2 et 123 nM (m : 14,5 nM; IC95%, 11,6-17,4 nM). Les IC50 de la quinine étaient comprises entre 21 et 1010 nM (m : 147 nM ; IC95 %, 144-150 nM). Les IC50 pour la pyronaridine étaient comprises entre 1,1 et 21,9 nM (m : 5,5 nM ; IC 95 %, 2,7-8,3 nM). La distribution des valeurs de IC50 (Fig. 1) montre que 61 (11/18) des isolats testés sont résistants à la chloroquine ; 17,6 (3/17) à l'amodiaquine ; 20 % (3/15) présentent une sensibilité diminuée à la quinine et 10,5 (2/19), une sensibilité diminuée à la pyronaridine. Les activités de la chloroquine, amodiaquine et pyronaridine ont été simultanément testées avec succès sur 15 isolats dont 4 sont sensibles à la chloroquine (m : 26,0 nM ; IC95 %, 24,2-27,8 nM). Sur 11 isolats résistant à la chloroquine (m : 744,0 nM ; IC95 %, 742,5-745,5 nM), 8 (73 %) sont sensibles à l'amodiaquine et 9 (82 %) présentent une forte susceptibilité à la pyronaridine. Si l'on compare la sensibilité à l'amodiaquine des isolats chloroquino-sensibles et celle des résistants, on observe que ces derniers sont moins sensibles à l'amodiaquine (m : 25,4 nM ; IC95 %, 23,1-27,8 nM versus m : 5,0 ; IC95 %, 3,3-5,7 nM) que les isolats chloroquino-sensibles (0,025 < p < 0,05). De même les IC50 moyennes pour la pyronaridine sont plus élevées pour les isolats résistant à la chloroquine que pour ceux qui sont chloroquino-sensibles (m : 8,3 nM ; IC 95 %, 5,6-11,0 nM versus m : 3,1 nM; IC 95 %, 0,6-5,6 nM) (0,1 < p < 0,375). Par ailleurs, les valeurs de IC50 observées pour la chloroquine en 1986 (m : 150,6 nM ; IC 95 %, 146,0-155,2 nM) diffèrent de celles qui étaient obtenues en 2000 (0,1 < p < 0,375). La même observation a été faite en ce qui concerne