jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
hits », et d'orienter la synthèse chimique, en la limitant aux molécules prédites les plus actives (12). L'APPORT DE LA GÉNOMIQUE Les bases de données résultant du séquençage du génome de P.falciparum ont ouvert de nouvelles voies de recherche pharmacologique en identifiant de très nombreux gènes codant pour des fonctions essentielles à la vie du parasite ou à son pouvoir pathogène. Ces fonctions représentent des cibles pharmacologiques potentielles qu'il est possible d'explorer en combinant bio-informatique, modélisation mathématique et statistique. L'analyse bio-informatique et phylogénique est essentielle, dans un premier temps, afin de caractériser la spécificité de ces cibles dont certaines sont trop conservées pour être spécifiques. Secondairement, la cible doit être identifiée et, si possible, produite. Dans la situation idéale, le gène codant pour la cible identifiée peut être transcrit et cloné, permettant d'en produire une quantité suffisante pour créer un test spécifique, éventuellement adaptable à une technique de criblage à haut débit. En l'absence de synthèse, l'exploration de cette cible est cependant possible grâce à la modélisation mathématique. En effet, à partir de la séquence du gène et de la séquence protéique qui peut en être déduite, la structure de la cible peut être modélisée et testée, de façon virtuelle, vis-à-vis de molécules potentiellement inhibitrices. Les méthodes d'analyse exposées précédemment peuvent être appliquées, notamment celles qui reposent sur l'analyse 3D et le docking. Les molécules identifiées comme actives peuvent alors faire l'objet d'une évaluation in vitro. Ces démarches sont actuellement en plein développement et ont déjà fait l'objet d'application pour Plasmodium, par exemple avec l'identification d'inhibiteurs des falcipain 2 et -3 de Plasmodium falciparum, protéases dont l'existence et la structure ont été déduites du séquençage de Plasmodium. De même, plusieurs protéines kinases parasitaires ont été identifiées comme cibles pharmacologiques potentielles. En effet, par analogie avec leurs homologues supposés dans d'autres systèmes eucaryotes chez lesquels le rôle de ces enzymes est bien établi, il semble probable que certaines kinases parasitaires soient essentielles à la prolifération ou au développement du parasite. Plusieurs protéines-kinases parasitaires recombinantes ont été exprimées dans E. coli et se sont avérées actives in vitro sur P.falciparum, ouvrant la
vis-à-vis de molécules potentiellement inhibitrices. Les méthodes d'analyse exposées précédemment peuvent être appliquées, notamment celles qui reposent sur l'analyse 3D et le docking. Les molécules identifiées comme actives peuvent alors faire l'objet d'une évaluation in vitro. Ces démarches sont actuellement en plein développement et ont déjà fait l'objet d'application pour Plasmodium, par exemple avec l'identification d'inhibiteurs des falcipain 2 et -3 de Plasmodium falciparum, protéases dont l'existence et la structure ont été déduites du séquençage de Plasmodium. De même, plusieurs protéines kinases parasitaires ont été identifiées comme cibles pharmacologiques potentielles. En effet, par analogie avec leurs homologues supposés dans d'autres systèmes eucaryotes chez lesquels le rôle de ces enzymes est bien établi, il semble probable que certaines kinases parasitaires soient essentielles à la prolifération ou au développement du parasite. Plusieurs protéines-kinases parasitaires recombinantes ont été exprimées dans E. coli et se sont avérées actives in vitro sur P.falciparum, ouvrant la possibilité de réaliser des tests d'inhibition en grande série. Des opérations de criblage de chimiothèques ou de banques d'extraits naturels sont en cours sur certaines de ces enzymes. CONCLUSION Cette brève revue montre clairement que la recherche pharmacologique en parasitologie doit maintenant être multidisciplinaire, associant parasitologues, pharmacologistes, bio-informaticiens, et chimoinformaticiens spécialistes de la modélisation. C'est la condition indispensable pour pouvoir intégrer et exploiter au mieux les très nombreuses données disponibles, tant sur les structures et propriétés des molécules candidates que sur les cibles potentielles du parasite. L'expérience montre, et ce n'est qu'un début, que le rendement de ce type de recherche est très nettement supérieur à celui de la pharmacologie classique et, surtout, qu'elle représente une approche plus rationnelle et plus évolutive dans la découverte de nouvelles molécules actives. Cette approche multidisciplinaire et complémentaire est appliquée couramment dans la recherche de nouveaux médicaments dans l'industrie pharmaceutique, et son utilisation systématique pour le paludisme pourrait représenter une avancée majeure pour l'obtention d'antipaludiques plus performants. RÉFÉRENCES 1 RIDLEY RG Medical need, scientific opportunity and the drive for antimalarial drugs. Nature 2002; 415: 686-693. MORENO A, BADELL E, VAN ROOIJEN N, DRUILHE P. Human malaria in immunocompromised mice: new in vivo model for
spécialistes de la modélisation. C'est la condition indispensable pour pouvoir intégrer et exploiter au mieux les très nombreuses données disponibles, tant sur les structures et propriétés des molécules candidates que sur les cibles potentielles du parasite. L'expérience montre, et ce n'est qu'un début, que le rendement de ce type de recherche est très nettement supérieur à celui de la pharmacologie classique et, surtout, qu'elle représente une approche plus rationnelle et plus évolutive dans la découverte de nouvelles molécules actives. Cette approche multidisciplinaire et complémentaire est appliquée couramment dans la recherche de nouveaux médicaments dans l'industrie pharmaceutique, et son utilisation systématique pour le paludisme pourrait représenter une avancée majeure pour l'obtention d'antipaludiques plus performants. RÉFÉRENCES 1 RIDLEY RG Medical need, scientific opportunity and the drive for antimalarial drugs. Nature 2002; 415: 686-693. MORENO A, BADELL E, VAN ROOIJEN N, DRUILHE P. Human malaria in immunocompromised mice: new in vivo model for chemotherapy studies. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1847-1853. R. Gozalbes et Collaborateurs HIEN TT, WHITE NJ. Qinghaosu. Lancet 1993; 341: 603-608. RIEL MA, KYLE DE, BHATTACHARJEE AK, MILHOUS WK. Efficacy of proton pump inhibitor drugs against Plasmodium falciparum in vitro and their probable pharmacophores. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2627-2632. KUROGI Y, GÜNER ON. Pharmacophore modeling and three-dimensional database searching for drug design using Catalyst. Curr Med Chem 2001; 8: 1035-1055. GRIGOROV M, WEBER J, TRONCHET JM et Coll. A QSAR study of the antimalarial activity of some synthetic 1,2,4-trioxanes. J Chem Inf Comput Sci 1997; 37: 124-130. GRIFFITH R, CHANPHEN R, LEACH SP, KELLER PA. New antimalarial compounds from database searching. Bioorg Med Chem Lett 2002; 12:539-542. WERBOVETZ KA. Target-based drug discovery for malaria, leishmaniasis, and trypanosomiasis. Curr Med Chem 2000; 7: 835-860. BERMAN HM, WESTBROOK J, FENG Z et Coll. The protein data bank. Nucl Acids Res 2000; 28: 235-242. RING CS, SUN E, MCKERROW JH, LEE GK et Coll. Structure-based inhibitor design by using protein models for the development of antiparasitic agents. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 3583-3587. CHENG F, SHEN J, LUO X et Coll. Molecular docking and 3-DQSAR studies on the possible antimalarial
KUROGI Y, GÜNER ON. Pharmacophore modeling and three-dimensional database searching for drug design using Catalyst. Curr Med Chem 2001; 8: 1035-1055. GRIGOROV M, WEBER J, TRONCHET JM et Coll. A QSAR study of the antimalarial activity of some synthetic 1,2,4-trioxanes. J Chem Inf Comput Sci 1997; 37: 124-130. GRIFFITH R, CHANPHEN R, LEACH SP, KELLER PA. New antimalarial compounds from database searching. Bioorg Med Chem Lett 2002; 12:539-542. WERBOVETZ KA. Target-based drug discovery for malaria, leishmaniasis, and trypanosomiasis. Curr Med Chem 2000; 7: 835-860. BERMAN HM, WESTBROOK J, FENG Z et Coll. The protein data bank. Nucl Acids Res 2000; 28: 235-242. RING CS, SUN E, MCKERROW JH, LEE GK et Coll. Structure-based inhibitor design by using protein models for the development of antiparasitic agents. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 3583-3587. CHENG F, SHEN J, LUO X et Coll. Molecular docking and 3-DQSAR studies on the possible antimalarial mechanism of artemisinin analogues. Bioorg Med Chem 2002: 10: 2883-2889. GOZALBES R, DOUCET JP, DEROUIN F. Application of topological descriptors in QSAR and drug design: history and new trends. Curr Drug Targets Infect Disord 2002; 2: 93-102. GOZALBES R, GALVEZ J, MORENO A, GARCIA-DOMENECH R. Discovery of new antimalarial compounds by use of molecular connectivity techniques. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 111-117. AVERY MA, ALVIM-GASTON M, RODRIGUES CR et Coll. Structure-activity relationships of the antimalarial agent artemisinin. 6. The development of predictive in vitro potency models using CoMFA and HQSAR methodologies. J Med Chem 2002; 45: 292-303. GOZALBES R, BRUN-PASCAUD M, GARCIA-DOMENECH R et Coll. Anti-toxoplasma activities of 24 quinolones and fluoroquinolones in vitro: prediction of activity by molecular topology and virtual computational techniques. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2771-2776. MATTIONI BE, JURS PC. Prediction of dihydrofolate reductase inhibition and selectivity using computational neural networks and linear discriminant analysis. J Mol Graph Model 2003; 21: 391-419. DEVILLERS J. Genetic Algorithms in Computer-Aided Molecular Design. In "DEVILLERS J Genetic Algorithms in Molecular Modeling". Academic Press Limited ed, London, 1996, pp 1-34. KISSINGER JC, BRUNK BP, CRABTREE J et Coll. The Plasmodium genome database. Nature 2002; 419: 490-492. VOLKER C, BROWN JR.
by use of molecular connectivity techniques. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 111-117. AVERY MA, ALVIM-GASTON M, RODRIGUES CR et Coll. Structure-activity relationships of the antimalarial agent artemisinin. 6. The development of predictive in vitro potency models using CoMFA and HQSAR methodologies. J Med Chem 2002; 45: 292-303. GOZALBES R, BRUN-PASCAUD M, GARCIA-DOMENECH R et Coll. Anti-toxoplasma activities of 24 quinolones and fluoroquinolones in vitro: prediction of activity by molecular topology and virtual computational techniques. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2771-2776. MATTIONI BE, JURS PC. Prediction of dihydrofolate reductase inhibition and selectivity using computational neural networks and linear discriminant analysis. J Mol Graph Model 2003; 21: 391-419. DEVILLERS J. Genetic Algorithms in Computer-Aided Molecular Design. In "DEVILLERS J Genetic Algorithms in Molecular Modeling". Academic Press Limited ed, London, 1996, pp 1-34. KISSINGER JC, BRUNK BP, CRABTREE J et Coll. The Plasmodium genome database. Nature 2002; 419: 490-492. VOLKER C, BROWN JR. Bioinformatics and the discovery of novel anti-microbial targets. Curr Drug Targets Infect Disord 2002; 2: 279-90. AGRAFIOTIS DK, LOBANOV VS, SALEMME FR. Combinatorial informatics in the post-genomics era. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 337-346. JOACHIMIAK M.P., CHANG C., ROSENTHAL P.J., COHEN F.E. The impact of whole genome sequence data on drug discovery: a malaria case study. Mol Med 2001; 7: 698-710. DOERIG C, MEIJER L, MOTTRAM J. Protein kinases as drug targets in parasitic protozoa. Trends Parasitol 2002; 18: 366-371. Technique MESURES D'IMPACT EN ÉPIDÉMIOLOGIE L. OLLIVIER, R. MICHEL, A. SPIEGEL, J-P. BOUTIN Med Trop 2004; 64: 71-74 RESUME. Lorsqu'il existe une association entre un facteur d'exposition et la survenue d'une maladie, il faut mesurer l'impact de cette association en terme de santé publique. La fraction étiologique, la fraction préventive du risque et le nombre de cas évités, permettent de mesurer cet impact. Dans cet article, le calcul et l'interprétation de ces indicateurs sont présentés à partir d'un exemple tiré de la revue Médecine Tropicale. MOTS-CLEFS Mesures d'impact Fraction étiologique du risque Fraction préventive du risque. IMPACT MEASURES IN EPIDEMIOLOGY ABSTRACT. After establishing a link between an exposure factor and occurrence of a disease, it is necessary to measure
on drug discovery: a malaria case study. Mol Med 2001; 7: 698-710. DOERIG C, MEIJER L, MOTTRAM J. Protein kinases as drug targets in parasitic protozoa. Trends Parasitol 2002; 18: 366-371. Technique MESURES D'IMPACT EN ÉPIDÉMIOLOGIE L. OLLIVIER, R. MICHEL, A. SPIEGEL, J-P. BOUTIN Med Trop 2004; 64: 71-74 RESUME. Lorsqu'il existe une association entre un facteur d'exposition et la survenue d'une maladie, il faut mesurer l'impact de cette association en terme de santé publique. La fraction étiologique, la fraction préventive du risque et le nombre de cas évités, permettent de mesurer cet impact. Dans cet article, le calcul et l'interprétation de ces indicateurs sont présentés à partir d'un exemple tiré de la revue Médecine Tropicale. MOTS-CLEFS Mesures d'impact Fraction étiologique du risque Fraction préventive du risque. IMPACT MEASURES IN EPIDEMIOLOGY ABSTRACT. After establishing a link between an exposure factor and occurrence of a disease, it is necessary to measure the impact on public health. The etiologic fraction, preventable fraction, and number of cases avoided can be used to measure such impact. The purpose of this article is to present the calculation and interpretation of these indicators using an example taken from the journal of Medecine Tropicale. KEY WORDS. Impact measures Etiologic fraction Preventive fraction. Dans un précédent article (1), nous avons présenté l'intérêt des mesures d'association en épidémiologie. Le Risque Relatif (RR) et l'Odds Ratio (OR) mesurent la force d'une liaison entre un facteur et la survenue d'une maladie au niveau de l'individu mais ne renseignent pas sur l'impact de ce facteur dans la survenue de cette maladie à l'échelle d'une population. Par exemple, on peut montrer que : conduire une automobile les yeux fermés est un facteur de risque d'accident très élevé pour le conducteur et son équipage. Mais ce n'est pas le seul facteur exposant aux accidents car, comme peu de gens conduisent les yeux fermés, la part de ce facteur de risque dans la survenue des accidents de la circulation est sans doute très faible (2). Les mesures d'impact permettent de calculer la proportion de cas attribuables au facteur de risque étudié et le nombre de
measures Etiologic fraction Preventive fraction. Dans un précédent article (1), nous avons présenté l'intérêt des mesures d'association en épidémiologie. Le Risque Relatif (RR) et l'Odds Ratio (OR) mesurent la force d'une liaison entre un facteur et la survenue d'une maladie au niveau de l'individu mais ne renseignent pas sur l'impact de ce facteur dans la survenue de cette maladie à l'échelle d'une population. Par exemple, on peut montrer que : conduire une automobile les yeux fermés est un facteur de risque d'accident très élevé pour le conducteur et son équipage. Mais ce n'est pas le seul facteur exposant aux accidents car, comme peu de gens conduisent les yeux fermés, la part de ce facteur de risque dans la survenue des accidents de la circulation est sans doute très faible (2). Les mesures d'impact permettent de calculer la proportion de cas attribuables au facteur de risque étudié et le nombre de cas évités si ce facteur de risque est supprimé. Les mesures d'impact permettent d'estimer l'importance d'un facteur en terme de santé publique et donc de définir les priorités d'action (3), mais elles n'ont de sens que s'il existe une relation causale entre le facteur de risque et la survenue de la maladie. Pour présenter les différentes mesures d'impact, nous prenons l'exemple paru dans la revue Médecine Tropicale : FAYE O, CORREA J, CAMARA B et Coll. Mortalité parasitaire au Sénégal. Travail du Service de médecine des collectivités (L.O., R.M., Assistants des hôpitaux des armées : A.S., J-P.B., Professeurs agrégés du SSA), Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, Marseille, France. Correspondance: L.O. OLLIVIER, Service de médecine des collectivités, Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, Marseille, France. Fax: +33 (0) 4 91 52 26 07 E-mail : imts.u.medco@ulladoofi Article sollicité. palustre en milieu pédiatrique dakarois : étude des facteurs de risque. MedTrop 1998; 58 : 361-364) et utilisé pour l'article sur «les mesures d'association en épidémiologie» (1). LA FRACTION ÉTIOLOGIQUE DU RISQUE DANS LES ENQUÊTES DE COHORTE Nous avions imaginé que Faye et Coll avaient réalisé une enquête de cohorte pour étudier différents facteurs
la maladie. Pour présenter les différentes mesures d'impact, nous prenons l'exemple paru dans la revue Médecine Tropicale : FAYE O, CORREA J, CAMARA B et Coll. Mortalité parasitaire au Sénégal. Travail du Service de médecine des collectivités (L.O., R.M., Assistants des hôpitaux des armées : A.S., J-P.B., Professeurs agrégés du SSA), Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, Marseille, France. Correspondance: L.O. OLLIVIER, Service de médecine des collectivités, Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, Marseille, France. Fax: +33 (0) 4 91 52 26 07 E-mail : imts.u.medco@ulladoofi Article sollicité. palustre en milieu pédiatrique dakarois : étude des facteurs de risque. MedTrop 1998; 58 : 361-364) et utilisé pour l'article sur «les mesures d'association en épidémiologie» (1). LA FRACTION ÉTIOLOGIQUE DU RISQUE DANS LES ENQUÊTES DE COHORTE Nous avions imaginé que Faye et Coll avaient réalisé une enquête de cohorte pour étudier différents facteurs de risque de décès chez les enfants admis pour paludisme dans l'Hôpital d'Enfants Albert Royer de Dakar d'octobre 1992 à novembre 1995. Le délai de prise en charge des malades était l'un des facteurs d'exposition étudiés. Les résultats sont présentés dans le tableau I. Nous allons voir que nous pouvons calculer deux types de fractions étiologiques selon que nous nous intéressons aux seuls enfants exposés au risque ou à la totalité des enfants de l'étude. Le risque Rp de décéder lors d'un paludisme est égal à 0,42 (71/170). Le risque R2 de décéder quand le délai de prise en charge est strictement inférieur à 24 heures est égal à 0,29 (38/132). R2 est le risque « incontournable » de décéder de paludisme même lorsque le délai de prise en charge est satisfaisant. Le risque R, de décéder quand le délai de prise en charge est supérieur ou égal à 24 heures est égal à 0,87 (33/38). R1 est donc constitué du risque incontournable R2 auquel est ajouté un risque lié au facteur d'exposition étudié, ici un délai de prise en charge supérieur ou égal à 24 heures. La fraction étiologique dans le « groupe exposé » (FEe) est la proportion
calculer deux types de fractions étiologiques selon que nous nous intéressons aux seuls enfants exposés au risque ou à la totalité des enfants de l'étude. Le risque Rp de décéder lors d'un paludisme est égal à 0,42 (71/170). Le risque R2 de décéder quand le délai de prise en charge est strictement inférieur à 24 heures est égal à 0,29 (38/132). R2 est le risque « incontournable » de décéder de paludisme même lorsque le délai de prise en charge est satisfaisant. Le risque R, de décéder quand le délai de prise en charge est supérieur ou égal à 24 heures est égal à 0,87 (33/38). R1 est donc constitué du risque incontournable R2 auquel est ajouté un risque lié au facteur d'exposition étudié, ici un délai de prise en charge supérieur ou égal à 24 heures. La fraction étiologique dans le « groupe exposé » (FEe) est la proportion de cas que l'on peut attribuer au facteur de risque dans le « groupe exposé ». La FEe peut s'écrire de deux façons : La fraction étiologique est comprise entre 0 et 1. Elle peut être présentée comme une fraction, ou multipliée par 100 et exprimée sous forme d'un pourcentage. Une FEe proche de 0 signifie que le facteur étudié joue un rôle très faible dans la survenue de la maladie. Une FEe proche de 1 indique que le facteur étudié est responsable de la quasi-totalité des cas chez les exposés. Dans l'exemple, FEe = 0,67. Cela signifie que 67 des décès survenus chez les enfants présentant un paludisme et pris en charge dans un délai supérieur ou égal à 24 heures sont attribuables à ce délai de prise en charge. Donc, 67 des décès survenus chez les enfants atteints de paludisme et pris en charge au-delà de 24 heures auraient pu être évités par une prise en charge précoce. Le nombre de cas évitables chez les exposés est alors égal au produit de la FEe par le nombre de cas survenus chez les exposés. Sur les 33 enfants décédés pris en charge au-delà de 24 heures, 22 (0,67x33) auraient
Une FEe proche de 0 signifie que le facteur étudié joue un rôle très faible dans la survenue de la maladie. Une FEe proche de 1 indique que le facteur étudié est responsable de la quasi-totalité des cas chez les exposés. Dans l'exemple, FEe = 0,67. Cela signifie que 67 des décès survenus chez les enfants présentant un paludisme et pris en charge dans un délai supérieur ou égal à 24 heures sont attribuables à ce délai de prise en charge. Donc, 67 des décès survenus chez les enfants atteints de paludisme et pris en charge au-delà de 24 heures auraient pu être évités par une prise en charge précoce. Le nombre de cas évitables chez les exposés est alors égal au produit de la FEe par le nombre de cas survenus chez les exposés. Sur les 33 enfants décédés pris en charge au-delà de 24 heures, 22 (0,67x33) auraient pu ne pas décéder si la prise en charge avait été plus précoce. Les 11 autres décès (33-22) seraient survenus même si le délai de prise en charge avait été inférieur à 24 heures car imputables à d'autres facteurs. La fraction étiologique dans le « groupe exposé » est bien une mesure de l'impact du retard de prise en charge du paludisme de l'enfant en terme de santé publique. La fraction étiologique dans la « population » (Fep) est la proportion de cas dans la population globale (« groupe non exposé » et « groupe exposé » réunis) que l'on peut attribuer au facteur étudié. La fraction étiologique dans la population est souvent appelée Risque Attribuable (RA) dans la littérature scientifique francophone. La fraction étiologique dans la population se calcule de la façon suivante : Dans l'exemple, FEp = 0,31. Cela signifie que 31 des décès survenus chez les 170 enfants de l'étude sont attribuables à un délai de prise en charge supérieur ou égal à 24 heures. Donc, 31 des décès auraient été évités si la prise en charge avait été plus précoce. Le nombre de cas évitables dans la population est alors égal au produit de la FEp