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la mammomonogamose est une helminthozoonose rare, caractérisée par la présence dans les cavités nasales, l'oropharynx, les voies aériennes supérieures ou l'arbre bronchique d'un ou plusieurs couples de Nématodes gonochoriques appartenant au genre Mammomonogamus. Ces vers font partie de la famille des Syngamidés, proche des Ancylostomidés, qui comprend deux genres : Syngamus, avec notamment l'espèce S. trachea, agent de la maladie du bâillement des oiseaux de basse-cour, et Mammomonogamus. Deux espèces de Mammomonogamus sont susceptibles de parasiter les mammifères : M. laryngeus, retrouvé chez les ruminants, les félidés sauvages et l'Homme, se rencontre en Asie du Sud-Est, en Amérique inter-tropicale et aux Caraïbes ; originaire d'Afrique et introduit aux Antilles, M. nasicola parasite les bovins, ovins, caprins et accessoirement l'Homme (1, 2). Le diagnostic différentiel entre les deux espèces est difficile et a donné lieu à de nombreuses controverses (2,3). Les Mammomonogamus vivent accouplés en permanence, ce qui leur confère une apparence caractéristique de « vers fourchus » (Fig. 1 a). La femelle, la plus grande, fait de 5 à 10 mm de long sur 0,2 à 0,5 mm de section. Le mâle est fixé presque à angle droit sur la femelle, à l'union du quart antérieur et du premier quart médian. L'extrémité antérieure porte une capsule buccale qui permet la fixation aux muqueuses (Fig. lb). Vivants, ces vers hématophages sont rouge vif. Le cycle reproductif n'est que très imparfaitement connu. Les œufs (Fig. 2a et 2b) rejetés dans le milieu extérieur requièrent un environnement chaud (25 à 30°C) et humide pour s'embryonner (2). En 9 à 25 jours, ils renferment une larve L3 qui, ingérée par l'Homme ou le chien, n'est pas directement infestante (4). En se référant au cycle reproductif de S. trachea, il a été supposé que ces larves pourraient gagner un hôte d'attente ou paraténique (vers de terre, gastéropodes) dont l'ingestion provoquerait l'infection (5). Travail du Service de Parasitologie des Hôpitaux de Toulouse (J-F.M., Docteur en médecine et en biologie humaine, Licencié ès Sciences, PUPH), CHU Rangueil, Toulouse, France et du Grand Paradis, (J.M., Docteur en médecine, Ancien chef de service de Pneumologie au Centre Hospitalier de
médian. L'extrémité antérieure porte une capsule buccale qui permet la fixation aux muqueuses (Fig. lb). Vivants, ces vers hématophages sont rouge vif. Le cycle reproductif n'est que très imparfaitement connu. Les œufs (Fig. 2a et 2b) rejetés dans le milieu extérieur requièrent un environnement chaud (25 à 30°C) et humide pour s'embryonner (2). En 9 à 25 jours, ils renferment une larve L3 qui, ingérée par l'Homme ou le chien, n'est pas directement infestante (4). En se référant au cycle reproductif de S. trachea, il a été supposé que ces larves pourraient gagner un hôte d'attente ou paraténique (vers de terre, gastéropodes) dont l'ingestion provoquerait l'infection (5). Travail du Service de Parasitologie des Hôpitaux de Toulouse (J-F.M., Docteur en médecine et en biologie humaine, Licencié ès Sciences, PUPH), CHU Rangueil, Toulouse, France et du Grand Paradis, (J.M., Docteur en médecine, Ancien chef de service de Pneumologie au Centre Hospitalier de Fort-de-France), Schoelcher, La Martinique. * Correspondance : J-F. Magnaval. Service de Parasitologie des Hôpitaux de Toulouse. CHU Rangueil, 31059 Toulouse 09, France. Fax: + 33 (0) 561145972. E-mail : maRnaval@cÎct.{r Article sollicité a b Figure 1 Couple de Mammomonogamus (a) et détail de la capsule buccale (b), d'après Graber et Coll (2). Cependant, l'administration à des moutons de vers de terre du genre Lumbricus préalablement mis en contact avec des larves L3 n'a pas entraîné de parasitisme par des Mammomonogamus adultes (6). Depuis l'observation initiale faite par King et Leiper en 1913 chez une femme de Sainte-Lucie (7) jusqu'à 1998, date du dernier compte-rendu qui concernait une Coréenne (8), plus de 100 cas de mammomonogamose humaine ont été rapportés à travers le monde (revue par Graber et Coll (2), et par Nosanchuk et Coll (9). Tous ces patients sauf 2 asiatiques (8, 10) avaient contracté leur parasitose au Brésil ou aux Antilles, et une quarantaine provenait de la seule Martinique (11). Cette anomalie épidémiologique s'explique par la mise en place au sein du Service de Pneumologie du Centre Hospitalier de Fort-de-France, entre 1970 et 1982, d'un protocole de recherche systématique de la mammomonogamose appliqué à toute symptomatologie évocatrice. a b
Coll (2). Cependant, l'administration à des moutons de vers de terre du genre Lumbricus préalablement mis en contact avec des larves L3 n'a pas entraîné de parasitisme par des Mammomonogamus adultes (6). Depuis l'observation initiale faite par King et Leiper en 1913 chez une femme de Sainte-Lucie (7) jusqu'à 1998, date du dernier compte-rendu qui concernait une Coréenne (8), plus de 100 cas de mammomonogamose humaine ont été rapportés à travers le monde (revue par Graber et Coll (2), et par Nosanchuk et Coll (9). Tous ces patients sauf 2 asiatiques (8, 10) avaient contracté leur parasitose au Brésil ou aux Antilles, et une quarantaine provenait de la seule Martinique (11). Cette anomalie épidémiologique s'explique par la mise en place au sein du Service de Pneumologie du Centre Hospitalier de Fort-de-France, entre 1970 et 1982, d'un protocole de recherche systématique de la mammomonogamose appliqué à toute symptomatologie évocatrice. a b Figure 2 Œuf de M. laryngeus dans les crachats d'un cas martiniquais (a; cliché J-F. Magnaval) et dans les selles d'un ocelot (Leopardus pardalis) provenant de Panama (b; cliché C.T. Faulkner). La radiologie ne décèle aucune anomalie. L'endoscopie bronchique découvre un ou plusieurs filaments rougeâtres, mobiles, en forme de Y, dont l'extirpation conduit au diagnostic et à une guérison rapide (12). L'expulsion spontanée d'un couple de Mammomonogamus peut s'observer au cours d'efforts de toux : il est possible que ce type d'évolution soit majoritaire et que les vers ne soient pas alors reconnus comme tels, mais pris pour des filets de sang. Ce fait, joint au taux notable de découverte dans la seule Martinique, laisse supposer que la prévalence de la mammomonogamose humaine serait sous-estimée. Diagnostic de laboratoire L'hyperéosinophilie est inconstante et modérée. Les examens biochimiques courants ne sont pas perturbés. Le diagnostic positif repose sur l'examen macroscopique, à la loupe binoculaire, du couple caractéristique de vers (cf. supra). L'examen microscopique des crachats retrouve, lorsque le couple de Mammomonogamus a atteint la maturité sexuelle, des œufs de grande taille (de 80 à 90 µm par 45 à 55 µm) ellipsoïdes, non operculés (critère de diagnostic différentiel d'avec le genre Syngamus),
dont l'extirpation conduit au diagnostic et à une guérison rapide (12). L'expulsion spontanée d'un couple de Mammomonogamus peut s'observer au cours d'efforts de toux : il est possible que ce type d'évolution soit majoritaire et que les vers ne soient pas alors reconnus comme tels, mais pris pour des filets de sang. Ce fait, joint au taux notable de découverte dans la seule Martinique, laisse supposer que la prévalence de la mammomonogamose humaine serait sous-estimée. Diagnostic de laboratoire L'hyperéosinophilie est inconstante et modérée. Les examens biochimiques courants ne sont pas perturbés. Le diagnostic positif repose sur l'examen macroscopique, à la loupe binoculaire, du couple caractéristique de vers (cf. supra). L'examen microscopique des crachats retrouve, lorsque le couple de Mammomonogamus a atteint la maturité sexuelle, des œufs de grande taille (de 80 à 90 µm par 45 à 55 µm) ellipsoïdes, non operculés (critère de diagnostic différentiel d'avec le genre Syngamus), dotés d'une coque épaisse qui renferme 2 blastomères grisâtres. (Fig. 2a). Dans les selles, un début d'embryonnement peut être observé (Fig. 2b). Traitement L'extraction des vers lors de l'examen ORL ou endoscopique est en principe suffisante. Un traitement complémentaire par un benzimidazole (albendazole, mébendazole, thiabendazole) peut être effectué (9, 12). Les critères d'efficacité sont la disparition de la symptomatologie clinique et la négativation des examens de crachats et de selles, obtenue en moins d'une semaine (8). En conclusion, la mammomonogamose devra être suspectée chez un voyageur, surtout en provenance de la zone Amérique Tropicale Caraïbes, présentant une toux chronique pour laquelle aucune étiologie habituelle n'aura pu être retrouvée. Remerciements. La photographie de l'œuf de Mammomonogamus laryngeus observé dans les selles d'un ocelot (Leopardus pardalis) a été aimablement fournie par le Dr. Charles T. Faulkner, Clinical Parasitology Service, Veterinary Teaching Hospital, University of Tennessee, 2407 River Drive, Knoxville, TN 37996-4543, Etats-Unis. tÉBÉRTÉ 1 COOMBS I, CROMPTON DWT A guide to human helminths. Taylor &amp; Francis ed, London, 1991, 196 p. 2 GRABER M, EUZEBY J, GEVREY J et Coll La mammomonogamose des ruminants domestiques et sauvages. Rev Elev Med Vet Pays Trop 1971; 24: 525-541. 3 MACKO JK, BIROVA V, FLORES
Les critères d'efficacité sont la disparition de la symptomatologie clinique et la négativation des examens de crachats et de selles, obtenue en moins d'une semaine (8). En conclusion, la mammomonogamose devra être suspectée chez un voyageur, surtout en provenance de la zone Amérique Tropicale Caraïbes, présentant une toux chronique pour laquelle aucune étiologie habituelle n'aura pu être retrouvée. Remerciements. La photographie de l'œuf de Mammomonogamus laryngeus observé dans les selles d'un ocelot (Leopardus pardalis) a été aimablement fournie par le Dr. Charles T. Faulkner, Clinical Parasitology Service, Veterinary Teaching Hospital, University of Tennessee, 2407 River Drive, Knoxville, TN 37996-4543, Etats-Unis. tÉBÉRTÉ 1 COOMBS I, CROMPTON DWT A guide to human helminths. Taylor &amp; Francis ed, London, 1991, 196 p. 2 GRABER M, EUZEBY J, GEVREY J et Coll La mammomonogamose des ruminants domestiques et sauvages. Rev Elev Med Vet Pays Trop 1971; 24: 525-541. 3 MACKO JK, BIROVA V, FLORES R Deliberations on the problems of Mammomonogamus species (Nematoda, Syngamidae) in ruminants. Folia Parasitol 1981; 28: 43-49. 4 MAGNAVAL J-F. MAGDELEINE J, BROSSARD B La syngamose humaine à La Martinique : problèmes humains et diagnostiques. Arch Inst Pasteur Martinique 1976; 20: 37-44. 5 CLAPHAM PA Expérimental studies of the transmission of gapeworm (Syngamus trachea) by earthworm. Proc R Soc Lond B 1934; 115: 18-30. 6 EUZEBY J, GRABER M, GEVREY J Données récentes concernant la mammomonogamose en Amérique et aux Antilles. Bull Acad Vet France 1977; 50: 267-273. 7 LEIPER RJ Gapes in Man, an occasional helminthic infection : a notice of its discovery by Dr King in St Lucia. Lancet 1913; i 170. 8 KIM HY, LEE SM, JOO JE et Coll Human syngamosis : the first case in Korea. Thorax 1998; 53: 717-718. 9 NOSANCHUK JS, WADE SE, LANDOLF M Case report of and description of parasite in Mammomonogamus laryngeus (human syngamosis) infection. J Clin Microbiol 1995; 33: 998-1000. 10 PIPITGOOL V, CHAISIRI K, VISETSUPAKARN P et Coll Mammomonogamus (Syngamus) laryngeus infection: a first case report in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1992; 23: 336-337. 11 MORNEX J-F, MAGDELEINE J Parasitic pulmonary disease: human bronchial
of gapeworm (Syngamus trachea) by earthworm. Proc R Soc Lond B 1934; 115: 18-30. 6 EUZEBY J, GRABER M, GEVREY J Données récentes concernant la mammomonogamose en Amérique et aux Antilles. Bull Acad Vet France 1977; 50: 267-273. 7 LEIPER RJ Gapes in Man, an occasional helminthic infection : a notice of its discovery by Dr King in St Lucia. Lancet 1913; i 170. 8 KIM HY, LEE SM, JOO JE et Coll Human syngamosis : the first case in Korea. Thorax 1998; 53: 717-718. 9 NOSANCHUK JS, WADE SE, LANDOLF M Case report of and description of parasite in Mammomonogamus laryngeus (human syngamosis) infection. J Clin Microbiol 1995; 33: 998-1000. 10 PIPITGOOL V, CHAISIRI K, VISETSUPAKARN P et Coll Mammomonogamus (Syngamus) laryngeus infection: a first case report in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1992; 23: 336-337. 11 MORNEX J-F, MAGDELEINE J Parasitic pulmonary disease: human bronchial syngamosis. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 525-526. 12 CUNNAC M, MAGNAVAL J-F, CAYARCI D A propos de 3 cas de syngamose humaine en Guadeloupe. Rev Pneumol Clin 1988; 44: 140-142. Pour la maladie de Chagas, le benznidazole date de 1981, pour les leishmanioses les antimoniés datent de 1948 et l'amphotéricine de 1962, pour les filarioses la suramine date de 1926, la di-éthyl-carbamazine de 1947 et l'ivermectine de 1989, pour les nématodes le levamisole, le thiabendazole et le mébendazole de 1966-68, le pyrantel de 1973 et l'albendazole de 1987, pour les cestodes et schistosomes le métriphonate de 1972, le praziquantel et l'oxamniquine de 1980-81. Quant au paludisme, la quinine découverte vers 1650 est toujours utilisée, la dapsone existe depuis 1943, les quinoléines depuis 1945, le proguanil depuis 1948. Les seuls progrès « récents » datent de la guerre du Viêt Nam (1973-5) avec la découverte par la recherche militaire de la méfloquine et de l'halofantrine et, plus récemment, avec la rédecouverte de produits issus de la pharmacopée chinoise ancienne : pipéraquine, dérivés de l'artémisinine et de la pyronaridine. De plus, il faut noter que l'ivermectine, praziquantel, thiabendazole sont des produits vétérinaires et que le métriphonate est un insecticide. L'ivermectine est
l'amphotéricine de 1962, pour les filarioses la suramine date de 1926, la di-éthyl-carbamazine de 1947 et l'ivermectine de 1989, pour les nématodes le levamisole, le thiabendazole et le mébendazole de 1966-68, le pyrantel de 1973 et l'albendazole de 1987, pour les cestodes et schistosomes le métriphonate de 1972, le praziquantel et l'oxamniquine de 1980-81. Quant au paludisme, la quinine découverte vers 1650 est toujours utilisée, la dapsone existe depuis 1943, les quinoléines depuis 1945, le proguanil depuis 1948. Les seuls progrès « récents » datent de la guerre du Viêt Nam (1973-5) avec la découverte par la recherche militaire de la méfloquine et de l'halofantrine et, plus récemment, avec la rédecouverte de produits issus de la pharmacopée chinoise ancienne : pipéraquine, dérivés de l'artémisinine et de la pyronaridine. De plus, il faut noter que l'ivermectine, praziquantel, thiabendazole sont des produits vétérinaires et que le métriphonate est un insecticide. L'ivermectine est un exemple révélateur, ce produit utilisé en grande quantité par la médecine vétérinaire est largement rentabilisé. Le laboratoire a financé une AMM pour l'onchocercose, puis pour la filariose et il a fallu la pression des associations pour qu'il finance l'AMM pour la gale et il faudra attendre pour avoir une AMM destinée aux nombreuses autres indications du produit ou de ses dérivés. La pentamidine est aussi un bel exemple. Ce produit, utilisé dans la THA depuis les années 1950, était aussi le seul produit utilisable dans les pneumocystoses au début de l'épidémie de sida, il était d'utilisation libre mais peu accessible. Le laboratoire a modifié le sel, pour le rendre plus disponible, l'a remis sur le marché avec une nouvelle AMM et un prix multiplié par six. Innovations en panne Pour les maladies négligées les développements actuels sont rares. Sont étudiées diverses associations, de nouvelles formulations, de nouveaux dérivés d'anciens produits, mais pas de véritables innovations. Au niveau mondial et global les innovations thérapeutiques sont rares malgré le grand nombre de produits mis sur le marché chaque année. Les comparaisons des innovations (Tableau I) concernant les maladies tropicales par rapport à l'ensemble des médicaments innovants sont révélatrices d'un déficit dramatique.
AMM destinée aux nombreuses autres indications du produit ou de ses dérivés. La pentamidine est aussi un bel exemple. Ce produit, utilisé dans la THA depuis les années 1950, était aussi le seul produit utilisable dans les pneumocystoses au début de l'épidémie de sida, il était d'utilisation libre mais peu accessible. Le laboratoire a modifié le sel, pour le rendre plus disponible, l'a remis sur le marché avec une nouvelle AMM et un prix multiplié par six. Innovations en panne Pour les maladies négligées les développements actuels sont rares. Sont étudiées diverses associations, de nouvelles formulations, de nouveaux dérivés d'anciens produits, mais pas de véritables innovations. Au niveau mondial et global les innovations thérapeutiques sont rares malgré le grand nombre de produits mis sur le marché chaque année. Les comparaisons des innovations (Tableau I) concernant les maladies tropicales par rapport à l'ensemble des médicaments innovants sont révélatrices d'un déficit dramatique. Quelles solutions ? Les initiatives privées L'organisation non gouvernementale Médecins sans frontières a créé, avec l'argent du prix Nobel qui lui a été décerné en 1999, l'initiative DND (Drugs for neglected diseases; «Des médicaments pour les maladies négligées ») qui s'est transformée en fondation, regroupant secteurs privé et public, réunissant MSF, instituts de recherche (Pasteur et O. Cruz), ministère de la santé (Thaïlande), OMS. Cette fondation a déjà permis des dons de médicaments, une sécurisation de stocks de médicaments contre la THA et des nouveaux programmes de R-D. Des partenariats public/privé avec des fondations ont permis de renforcer la R-D pour le paludisme et les vaccins avec les fondations Gatt, Ford, Rockefeller. Le terme « médicament pour maladies négligées » remplace maintenant le terme précédent de « médicament indigent». L'aide bilatérale Les aides bilatérales peuvent et doivent intervenir même si pour une telle action la visibilité est relative. La France avait mis en œuvre un fonds de solidarité prioritaire (ancien Fonds), «fonds» qui a précédé l'initiative DND mais est resté modeste et ne sera sans doute pas poursuivi. L'Europe commence à prévoir des fonds sur cette problématique. Les autorités des pays en développement Le rôle des institutions du sud doit
MSF, instituts de recherche (Pasteur et O. Cruz), ministère de la santé (Thaïlande), OMS. Cette fondation a déjà permis des dons de médicaments, une sécurisation de stocks de médicaments contre la THA et des nouveaux programmes de R-D. Des partenariats public/privé avec des fondations ont permis de renforcer la R-D pour le paludisme et les vaccins avec les fondations Gatt, Ford, Rockefeller. Le terme « médicament pour maladies négligées » remplace maintenant le terme précédent de « médicament indigent». L'aide bilatérale Les aides bilatérales peuvent et doivent intervenir même si pour une telle action la visibilité est relative. La France avait mis en œuvre un fonds de solidarité prioritaire (ancien Fonds), «fonds» qui a précédé l'initiative DND mais est resté modeste et ne sera sans doute pas poursuivi. L'Europe commence à prévoir des fonds sur cette problématique. Les autorités des pays en développement Le rôle des institutions du sud doit être renforcé, mais la volonté politique et les moyens manquent. L'arrivée du sida entraîne pourtant certains pays dans cette voie comme au Brésil. Il importe néanmoins de travailler mieux ensemble dans la définition des priorités de R-D. La recherche dans les pays du sud est dépendante de celle des pays du nord même dans le choix des orientations de recherche, ce qui devrait changer. D'autant plus qu'une complémentarité est évidente ; la recherche appliquée ne peut se faire qu'au sud pour les maladies concernées. Les institutions internationales L'OMS avait créé il y a 30 ans, avec le fonds des Nations-Unies pour le développement, le programme spécial pour les maladies tropicales (TDR), ce programme qui a toujours hésité entre recherche fondamentale et recherche appliquée sans pouvoir assumer les deux, présente aujourd'hui un bilan mitigé avec quelques avancées dans le domaine du paludisme. Pourtant le rôle d'une autorité indépendante est primordiale, le partenariat public/privé étant trop dépendant financièrement des structures privées pharmaceutiques (laboratoires et fondations Welcome, Glaxo, Aventis, Sanofi, etc.). De plus, les aides bilatérales sont loin de se décider selon les besoins des pays. D'après les rapports annuels de la Banque Mondiale, quatre maladies sont responsables de 75% des décès (enfants
du nord même dans le choix des orientations de recherche, ce qui devrait changer. D'autant plus qu'une complémentarité est évidente ; la recherche appliquée ne peut se faire qu'au sud pour les maladies concernées. Les institutions internationales L'OMS avait créé il y a 30 ans, avec le fonds des Nations-Unies pour le développement, le programme spécial pour les maladies tropicales (TDR), ce programme qui a toujours hésité entre recherche fondamentale et recherche appliquée sans pouvoir assumer les deux, présente aujourd'hui un bilan mitigé avec quelques avancées dans le domaine du paludisme. Pourtant le rôle d'une autorité indépendante est primordiale, le partenariat public/privé étant trop dépendant financièrement des structures privées pharmaceutiques (laboratoires et fondations Welcome, Glaxo, Aventis, Sanofi, etc.). De plus, les aides bilatérales sont loin de se décider selon les besoins des pays. D'après les rapports annuels de la Banque Mondiale, quatre maladies sont responsables de 75% des décès (enfants et adultes) dans les pays en développement diarrhées, infections respiratoires aiguës, paludisme et sida ces 4 maladies ne sont qu'au 6°; 7°; 4° et 1° rang pour le montant des aides totales. Une instance indépendante devrait pouvoir inciter des aides mieux orientées. La communauté internationale Le sida pour lequel, avec raison, les moyens financiers sont élevés même s'ils restent insuffisants, présente une problématique voisine et des actions communes doivent être entreprises. En effet, 80% ou plus, des malades sida des pays en développement ne pourront pas être traités par antirétroviraux (ARV) avant plusieurs années. Malgré les ARV, un certain nombre de malades fera des infections opportunistes (IO). Ces deux groupes de malades devront être traités par des médicaments spécifiques. Or, les malades sida du nord traités par ARV, ne font plus d'IO, la R-D pour ces infections a été arrêtée faute d'inclusion dans les essais. La pharmacopée contre ces 10 est très réduite et en cours d'usure ; les résistances au cotrimoxazole, premier médicament disponible, se multiplient. Heureusement, la tuberculose va bénéficier du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme mais pas les autres IST, qui sont absentes de tous les grands programmes de traitement