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patients, nécessitant une seconde dose, et une douleur résiduelle au point d'injection chez 12,5 des patients pour la voie IM. La quinine injectable diluée en IR est une alternative intéressante et tolérée, et pourrait être recommandée en traitement pré-référentiel des cas graves, ou dans des manifestations de paludisme qu'on pourrait qualifier de « gravité intermédiaire » comme les cas d'hyperthermie élevée, d'hyperparasitémie, de convulsion non répétée, ou de vomissements importants. MOTS-CLEFS Quinine injectable diluée Voie intrarectale Voie intramusculaire Tolérance Paludisme Enfant. COMPARATIVE EFFICACY AND TOLERANCE OF DILUTED INJECTABLE QUININE ADMINISTERED BY THE INTRAMUSCULAR VERSUS INTRARECTAL ROUTE FOR TREATMENT OF MALARIA IN CHILDREN ABSTRACT. The intramuscular (IM) route is generally used for treatment of childhood falciparum malaria in outlying health care units in Togo. The purpose of this randomized therapeutic trial was to compare the efficacy and tolerance of diluted injectable quinine administered by the IM versus intrarectal (IR) route. A total of 64 children ranging in age from 8 months to 15 years were treated, i.e. 32 for each administration route. All children presented uncomplicated falciparum malaria in association with vomiting in 30 cases, a single unrecurring seizure with postictal coma lasting less than 30 minutes in 25 patients, or prostration without neurological manifestations in 9. Injectable quinimax® (an association of cinchona alkaloids) was diluted to a concentration of 60 mg base/ml for IM injection into the thigh and 30 mg base/ml for use by the IR route. Administration was performed every 12 hours for 72 hours at a dose of 12.5 mg/kg for patients in the IM group or at a dose of 15 mg/kg in the IR group. The anus and lower rectal mucosa were examined using an anal valve before and after treatment using the IR route. Analysis of mean temperature curves demonstrated no significant difference between the clinical effectiveness of quinimax administered by the IM versus IR route (p > 0.05). Similar effect were also observed on parasitemia which disappeared completely in all patients by the end of the 72-hour treatment. The main problems were insufficient product retention requiring re-administration in 25% of patients in IR
prostration without neurological manifestations in 9. Injectable quinimax® (an association of cinchona alkaloids) was diluted to a concentration of 60 mg base/ml for IM injection into the thigh and 30 mg base/ml for use by the IR route. Administration was performed every 12 hours for 72 hours at a dose of 12.5 mg/kg for patients in the IM group or at a dose of 15 mg/kg in the IR group. The anus and lower rectal mucosa were examined using an anal valve before and after treatment using the IR route. Analysis of mean temperature curves demonstrated no significant difference between the clinical effectiveness of quinimax administered by the IM versus IR route (p > 0.05). Similar effect were also observed on parasitemia which disappeared completely in all patients by the end of the 72-hour treatment. The main problems were insufficient product retention requiring re-administration in 25% of patients in IR group and residual pain at the injection site in 12.5% of patients in the IM group. Endoscopic examination revealed no evidence of ulceration or necrosis of the anorectal mucosa. These findings indicate that administration of diluted injectable quinine by IR route is an effective, well-tolerated alternative for treatment of childhood falciparum malaria. It should be used preferentially in outlying health care units in patients presenting severe malaria pending transfer to an hospital, or signs of « intermediate severity » such as hyperpyrexia, hyperparasitemia, unrepeated seizure, or intensive vomiting. KEY WORDS. Injectable diluted quinine Intrarectal route Intramuscular route Safety Falciparum malaria Children Anorectal tolerance. L'administration intramusculaire (IM) de quinine est malheureusement douloureuse et entraîne parfois des complications : paralysie sciatique, abcès, transmission d'infections (tétanos, hépatite B, VIH). L'administration intrarectale (IR) de quinine s'est avérée donc une alternative intéressante. Après l'échec de la mise sur le marché des suppositoires de bichlorhydrate de quinine-résorcine pour des raisons de faible biodisponibilité, Barennes et al. ont introduit à partir de 1989, l'administration en IR de la quinine Injectable diluée dans le traitement du paludisme chez l'enfant avec des résultats encourageants sur le plan de l'efficacité et de la tolérance (2). Cette pratique, bien que non
falciparum malaria. It should be used preferentially in outlying health care units in patients presenting severe malaria pending transfer to an hospital, or signs of « intermediate severity » such as hyperpyrexia, hyperparasitemia, unrepeated seizure, or intensive vomiting. KEY WORDS. Injectable diluted quinine Intrarectal route Intramuscular route Safety Falciparum malaria Children Anorectal tolerance. L'administration intramusculaire (IM) de quinine est malheureusement douloureuse et entraîne parfois des complications : paralysie sciatique, abcès, transmission d'infections (tétanos, hépatite B, VIH). L'administration intrarectale (IR) de quinine s'est avérée donc une alternative intéressante. Après l'échec de la mise sur le marché des suppositoires de bichlorhydrate de quinine-résorcine pour des raisons de faible biodisponibilité, Barennes et al. ont introduit à partir de 1989, l'administration en IR de la quinine Injectable diluée dans le traitement du paludisme chez l'enfant avec des résultats encourageants sur le plan de l'efficacité et de la tolérance (2). Cette pratique, bien que non encore recommandée par l'OMS, devient de plus en plus courante au Togo surtout en pédiatrie de ville, avec une certaine efficacité, selon les prescripteurs. Mais l'innocuité du produit sur la muqueuse ano-rectale n'a jamais été réellement élucidée. Le but de cette étude était de comparer l'efficacité clinique et parasitologique de la quinine injectable diluée administrée en IM et en IR, dans les indications pour lesquelles un traitement par voie IM est souvent utilisé dans les unités de soins périphériques au Togo, et d'évaluer objectivement les effets de cette administration IR sur la muqueuse ano-rectale. PATIENTS ET MÉTHODES L'étude s'est déroulée sur une période de 10 mois (novembre 1998 à août 1999). Nous avons inclus 64 enfants âgés de 0 à 15 ans présentant une goutte épaisse positive à Plasmodium falciparum et l'un des critères suivants : paludisme simple avec vomissements (30 patients), convulsion non répétée avec coma postictal de durée brève inférieure à 30 minutes (25 patients), état de prostration sans signes neurologiques (9 patients). Les enfants présentant une diarrhée, toute anomalie ano-rectale ou ayant reçu de la quinine au cours de la semaine précédente ont été exclus de l'étude. Les 64 enfants ont été randomisés en deux groupes de
la quinine injectable diluée administrée en IM et en IR, dans les indications pour lesquelles un traitement par voie IM est souvent utilisé dans les unités de soins périphériques au Togo, et d'évaluer objectivement les effets de cette administration IR sur la muqueuse ano-rectale. PATIENTS ET MÉTHODES L'étude s'est déroulée sur une période de 10 mois (novembre 1998 à août 1999). Nous avons inclus 64 enfants âgés de 0 à 15 ans présentant une goutte épaisse positive à Plasmodium falciparum et l'un des critères suivants : paludisme simple avec vomissements (30 patients), convulsion non répétée avec coma postictal de durée brève inférieure à 30 minutes (25 patients), état de prostration sans signes neurologiques (9 patients). Les enfants présentant une diarrhée, toute anomalie ano-rectale ou ayant reçu de la quinine au cours de la semaine précédente ont été exclus de l'étude. Les 64 enfants ont été randomisés en deux groupes de 32 pour chaque voie d'administration après un consentement éclairé des parents. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital (CHU de Lomé-Tokoin). Protocoles thérapeutiques. Nous avons utilisé la nouvelle formulation du Quinimax® qui est une combinaison d'alcaloïdes de quinquina : chlorhydrate de quinine, chlorhydrate de quinidine, chlorhydrate de cinchonine et chlorhydrate de cinchonidine. Elle se présente en ampoules de 125 mg (1 ml), de 250 mg (2 ml) et de 500 mg (4 ml) d'alcaloïdes de quinquina base. Elle a été utilisée diluée à raison de 60 μg/ml (eau distillée) pour la voie IM et de 30 μg/ml (eau du robinet) pour la voie IR, selon les posologies suivantes : pour la voie IM : 12,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 72 heures, sur la face antérieure d'une cuisse ; pour la voie IR : une posologie plus élevée, 15 mg/kg toutes les 12 heures à l'aide d'une canule pendant 72 heures, à cause d'une moindre disponibilité déjà prouvée de cette voie d'administration (3). En cas de rejet précoce du produit (dans les 30 premières minutes), une seconde dose similaire a été administrée. Paramètres étudiés. La température rectale a été prise toutes les 3 heures pendant 72
cinchonine et chlorhydrate de cinchonidine. Elle se présente en ampoules de 125 mg (1 ml), de 250 mg (2 ml) et de 500 mg (4 ml) d'alcaloïdes de quinquina base. Elle a été utilisée diluée à raison de 60 μg/ml (eau distillée) pour la voie IM et de 30 μg/ml (eau du robinet) pour la voie IR, selon les posologies suivantes : pour la voie IM : 12,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 72 heures, sur la face antérieure d'une cuisse ; pour la voie IR : une posologie plus élevée, 15 mg/kg toutes les 12 heures à l'aide d'une canule pendant 72 heures, à cause d'une moindre disponibilité déjà prouvée de cette voie d'administration (3). En cas de rejet précoce du produit (dans les 30 premières minutes), une seconde dose similaire a été administrée. Paramètres étudiés. La température rectale a été prise toutes les 3 heures pendant 72 heures, à l'aide d'un thermomètre à mercure. Le délai moyen d'obtention de l'apyrexie était le temps au bout duquel la température corporelle s'est maintenue à une valeur inférieure ou égale à 37 °C. La densité parasitaire a été étudiée à l'entrée puis toutes les 6 heures jusqu'à obtention d'au moins trois résultats négatifs. Elle a été établie à partir de la goutte épaisse par le calcul du nombre de parasites par mm³ de sang après examen d'un minimum de 20 champs microscopiques. On arrête de compter lorsqu'on atteint 500 parasites ou 1 000 leucocytes. La densité parasitaire est alors dénombrée sur la base de 8 000 leucocytes/mm³. Le délai moyen de disparition de la parasitémie a été défini comme le temps au bout duquel la densité parasitaire s'est annulée pour trois prélèvements successifs. Étude de la tolérance. Elle a été évaluée comme suit : * Pour la voie IM surveillance quotidienne des points d'injection jusqu'au 3ème jour (J3) puis à J7, à la recherche d'une tuméfaction douloureuse, d'un abcès, ou d'une douleur résiduelle au point d'injection ; recherche de troubles de la marche. * Pour la voie IR recherche d'un rejet précoce (dans les 30 premières minutes) du produit après
trois résultats négatifs. Elle a été établie à partir de la goutte épaisse par le calcul du nombre de parasites par mm³ de sang après examen d'un minimum de 20 champs microscopiques. On arrête de compter lorsqu'on atteint 500 parasites ou 1 000 leucocytes. La densité parasitaire est alors dénombrée sur la base de 8 000 leucocytes/mm³. Le délai moyen de disparition de la parasitémie a été défini comme le temps au bout duquel la densité parasitaire s'est annulée pour trois prélèvements successifs. Étude de la tolérance. Elle a été évaluée comme suit : * Pour la voie IM surveillance quotidienne des points d'injection jusqu'au 3ème jour (J3) puis à J7, à la recherche d'une tuméfaction douloureuse, d'un abcès, ou d'une douleur résiduelle au point d'injection ; recherche de troubles de la marche. * Pour la voie IR recherche d'un rejet précoce (dans les 30 premières minutes) du produit après l'injection. surveillance quotidienne jusqu'à J3 à la recherche d'émission de selles molles ou de survenue d'une diarrhée (plus de 3 selles liquides par jour), d'une dysentérie (émission de selles diarrhéiques accompagnées de filets sanglants) ; examen de la muqueuse anale et rectale basse réalisé à J1 avant traitement et à J3 à la fin du traitement, à l'aide d'une valve anale (Fig. 1) pour évaluer la tolérance locale de la quinine en IR. Figure 1 Valve anale en place pour l'examen de la muqueuse ano-rectale. Analyse des données. Les données ont été analysées statistiquement à l'aide du logiciel Epi-info 6.1. Le test du Khi² de Mantel-Haenszel et le test de Fischer ont été utilisés pour comparer les variables qualitatives selon la taille des échantillons. Le test de Student a été utilisé pour la comparaison des moyennes en cas de distribution normale des variables. Pour les parasitémies dont la distribution n'est pas gaussienne, nous avons réalisé une transformation logarithmique des moyennes arithmétiques et comparer les moyennes géométriques à l'aide du test de Wilcoxon. Les valeurs de p (seuil de signification) inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. RÉSULTATS Les deux groupes de patients étaient statistiquement homogènes pour l'âge, le
J3 à la fin du traitement, à l'aide d'une valve anale (Fig. 1) pour évaluer la tolérance locale de la quinine en IR. Figure 1 Valve anale en place pour l'examen de la muqueuse ano-rectale. Analyse des données. Les données ont été analysées statistiquement à l'aide du logiciel Epi-info 6.1. Le test du Khi² de Mantel-Haenszel et le test de Fischer ont été utilisés pour comparer les variables qualitatives selon la taille des échantillons. Le test de Student a été utilisé pour la comparaison des moyennes en cas de distribution normale des variables. Pour les parasitémies dont la distribution n'est pas gaussienne, nous avons réalisé une transformation logarithmique des moyennes arithmétiques et comparer les moyennes géométriques à l'aide du test de Wilcoxon. Les valeurs de p (seuil de signification) inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. RÉSULTATS Les deux groupes de patients étaient statistiquement homogènes pour l'âge, le sexe, le délai de consultation, la température et la parasitémie à l'admission. L'efficacité clinique a été jugée sur l'évolution des températures moyennes (Fig. 2). Jusqu'à la 33e heure (H33), les températures moyennes ont été plus basses chez les patients recevant la quinine en IR par rapport à la voie IM (p < 0,05). À partir de la 36e heure, les températures moyennes étaient comparables pour les deux voies d'administration. L'aproxie a été obtenue à la 33e heure et à la 39e heure, respectivement chez les patients traités par voie IR et par voie IM (différence non significative). L'efficacité biologique a été jugée sur le pourcentage des patients ayant négativé leur parasitémie au fil des heures (Fig. 3) et sur l'évolution des densités parasitaires moyennes (moyennes géométriques). Le nombre de patients ayant négativé leur parasitémie a régulièrement augmenté sans différence significative dans les deux groupes jusqu'à la 42e heure. A la 48e heure, 100 des patients du groupe IM ont négativé leur parasitémie contre 81,25 pour les patients du groupe IR (différence significative, p = 0,02). Mais, dès la 54e heure et jusqu'à H72, aucune différence n'était plus notée entre les deux voies IR et IM (p = 0,49, 0,49, 1
(p < 0,05). À partir de la 36e heure, les températures moyennes étaient comparables pour les deux voies d'administration. L'aproxie a été obtenue à la 33e heure et à la 39e heure, respectivement chez les patients traités par voie IR et par voie IM (différence non significative). L'efficacité biologique a été jugée sur le pourcentage des patients ayant négativé leur parasitémie au fil des heures (Fig. 3) et sur l'évolution des densités parasitaires moyennes (moyennes géométriques). Le nombre de patients ayant négativé leur parasitémie a régulièrement augmenté sans différence significative dans les deux groupes jusqu'à la 42e heure. A la 48e heure, 100 des patients du groupe IM ont négativé leur parasitémie contre 81,25 pour les patients du groupe IR (différence significative, p = 0,02). Mais, dès la 54e heure et jusqu'à H72, aucune différence n'était plus notée entre les deux voies IR et IM (p = 0,49, 0,49, 1 et 1 pour H54, H60, H66 et H72 respectivement). L'évolution des densités parasitaires moyennes a été similaire pour les deux groupes de patients (p > 0,05), avec une régression des charges parasitaires à 50 à la 12e heure et une négativation de la parasitémie chez 100 des patients des deux groupes à la 72e heure. Aucun cas de décès ou de complication grave n'a été observé dans les deux groupes de patients, en l'occurrence pas d'abcès ni de trouble de la marche pour la voie IM, pas de lésion d'ulcération ni de nécrose ano-rectale pour la voie IR. Néanmoins, certains effets secondaires ont été observés. Il s'agit : pour la voie IR : d'un rejet précoce du produit chez 25 des patients, nécessitant l'administration d'une 2e dose qui n'a pas été suivie d'un second rejet, et de la survenue de selles molles chez 12,5 des patients. pour la voie IM : d'une tuméfaction douloureuse chez 9,3 des patients, ayant régressé avant J7, et d'une douleur résiduelle à J7 chez 12,5 des patients, au niveau des points d'injection. DISCUSSION L'OMS définit le paludisme grave comme l'association à une goutte épaisse positive à Plasmodium falciparum (formes asexuées) à l'une au moins des
groupes à la 72e heure. Aucun cas de décès ou de complication grave n'a été observé dans les deux groupes de patients, en l'occurrence pas d'abcès ni de trouble de la marche pour la voie IM, pas de lésion d'ulcération ni de nécrose ano-rectale pour la voie IR. Néanmoins, certains effets secondaires ont été observés. Il s'agit : pour la voie IR : d'un rejet précoce du produit chez 25 des patients, nécessitant l'administration d'une 2e dose qui n'a pas été suivie d'un second rejet, et de la survenue de selles molles chez 12,5 des patients. pour la voie IM : d'une tuméfaction douloureuse chez 9,3 des patients, ayant régressé avant J7, et d'une douleur résiduelle à J7 chez 12,5 des patients, au niveau des points d'injection. DISCUSSION L'OMS définit le paludisme grave comme l'association à une goutte épaisse positive à Plasmodium falciparum (formes asexuées) à l'une au moins des manifestations suivantes : altération de la conscience ou coma, convulsions répétées, hypoglycémie sévère (inférieure à 2,2 mmol/L), acidose, détresse respiratoire ou oedème pulmonaire, insuffisance rénale aiguë, anémie sévère (taux d'hémoglobine < 5 g/dl), hyperparasitémie, collapsus cardio-vasculaire, hémoglobinurie macroscopique, ictère, hémorragies diffuses, prostration (faiblesse intense) (4). Les malades symptomatiques (malaise général, fièvre, frissons, myalgies, anorexie) avec goutte épaisse positive mais ne présentant aucune des manifestations de gravité ci-dessus énumérées sont considérés comme souffrant d'un paludisme simple. Les directives nationales de la politique médicamenteuse antipaludique sont uniformes pour les pays de la Région africaine de l'OMS qui pratiquent une politique de médicaments essentiels en nom générique dans le cadre de l'Initiative de Bamako. Dans le Paludisme simple, le médicament de première intention recommandé reste la chloroquine malgré des résistances signalées mais n'atteignant pas 25 En deuxième intention, en cas de contre-indication ou d'échec thérapeutique à la chloroquine, la sulfadoxine-pyriméthamine est proposée par voie orale, la présentation injectable n'étant pas disponible en générique. Dans le paludisme grave, la quinine est recommandée en perfusion lente (4 heures au moins) dans du dextrose à 5 %, et le relais est pris soit par de la quinine par voie orale dès que le patient peut avaler,
fièvre, frissons, myalgies, anorexie) avec goutte épaisse positive mais ne présentant aucune des manifestations de gravité ci-dessus énumérées sont considérés comme souffrant d'un paludisme simple. Les directives nationales de la politique médicamenteuse antipaludique sont uniformes pour les pays de la Région africaine de l'OMS qui pratiquent une politique de médicaments essentiels en nom générique dans le cadre de l'Initiative de Bamako. Dans le Paludisme simple, le médicament de première intention recommandé reste la chloroquine malgré des résistances signalées mais n'atteignant pas 25 En deuxième intention, en cas de contre-indication ou d'échec thérapeutique à la chloroquine, la sulfadoxine-pyriméthamine est proposée par voie orale, la présentation injectable n'étant pas disponible en générique. Dans le paludisme grave, la quinine est recommandée en perfusion lente (4 heures au moins) dans du dextrose à 5 %, et le relais est pris soit par de la quinine par voie orale dès que le patient peut avaler, pour une durée totale de 7 jours, soit par de la sulfadoxine-pyriméthamine à condition que le malade ait reçu au moins trois jours de quinine. La voie IM peut être utilisée en cas de difficulté à trouver une bonne voie d'abord intraveineuse. Il est alors recommandé de diluer les sels de quinine à une concentration comprise entre 60 et 100 mg/ml et de répartir les injections sur les faces antéroexternes des deux cuisses. Ces mesures contribueraient à minimiser les effets indésirables (douleurs aux points d'injection, paralysies sciatiques, abcès) et à optimiser la biodisponibilité du produit en augmentant la surface d'absorption (4). L'efficacité serait alors très proche de celle obtenue avec la voie intraveineuse (5). Bien que non homologuée par l'OMS, l'administration de la quinine en IM dans le paludisme simple reste très répandue en Afrique pour des raisons multiples dont les plus évidentes nous semblent sa facilité, l'assurance d'efficacité qu'elle procure au praticien, et la possibilité qu'elle offre pour un traitement en ambulatoire. C'est Par rapport à cette pratique trop courante que Barennes et al. ont proposé l'alternative de la quinine injectable diluée en IR. Il nous a paru important de comparer ces deux voies d'administration sur le plan de