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36e ANNÉE NOVEMBRE 1922 N° 11 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR RECHERCHES SUR L'ACTION CURATIVE ET PRÉVENTIVE DE L'ACIDE ACÉTYLOXYANTIMOYNYLARSINIQUE (Stovarsol) ADMINISTRÉ PAR VOIE DIGESTIVE DANS LA SYPHILIS par G. LEVADITI et L. NAVARRO-MARTIN pour la partie expérimentale et L. FOURNIER, GÉNOT et A. SCHWARZ pour la partie clinique. Dans une note présentée à l'Académie des Sciences, l'un de nous, en collaboration avec Savary, a insisté sur l'utilité d'une prophylaxie de la syphilis par simple ingestion d'un médicament spirochicide efficace, du pratique que les applications locales de pommade Melchinkol ou Houx, Gauducheau, ou les injections préventives Magagn, Fournier et Guénot, Lacapère. Des essais réalisés au moyen des solubles de bismuth (lacale), administrés préventivement par la bouche à des lapins syphilisés, ayant fourni des résultats (1) SAVERAC et LEVADITI. Com. R. de l'Acad. des Sc., 1922, 174, p. 125. (2) MECHINIKOFF et REMY. Ces Annales, 1906, 20, p. 119; MECHINIKOFF. Ces Annales, 1917, 21, p. 721. (3) GAI DUCHESNE, Revue d'Hygiène et de Police sanitaire, 1920, 42, p. 433. (4) MAGNIAS. Bull. Acad. de Med., 1919, séance du 20 mai. (5) Fournier et Génot. La Presse Médicale, 1919, 37, p. 351. (6) LACAPÈRE. Gaz. Méd., 1920, 29 septembre. 730 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR peu satisfaisants. Levaditi et Navarro-Martin se sont adressés aux arsenicaux. Parmi ceux-ci, l'acide acétyloxyantimoquinophénylarsinique Stovarsol ou 190 ou, et son sel sodique leur ont paru les plus indiqués. Ces composés, préparés par M. Tréfouel suivant les indications de M. Fourneau et d'après un plan de recherches exposé par cet auteur en 1921 dans ces Annales (1), sont, en effet, stables, facilement maniables, riches en arsenic (20,3 p. 100 pour le sel de soude et 27,2 p. 100 pour l'acide) et relativement peu toxiques. Leur efficacité thérapeutique par voie sous-cutanée, dans la syphilis expérimentale du lapin, est incontestable, ainsi que l'ont démontré Levaditi et Navarro-Martin (2). Il est de même de l'action antisyphilitique du 190, employé par voie digestive. Nous désirons exposer dans ce travail l'ensemble de nos recherches concernant les propriétés curatives et préventives de l'acide acétyloxyaminophénylarsinique et de son sel de soude, administrés préventivement. T. — Propriétés curatives
PASTEUR peu satisfaisants. Levaditi et Navarro-Martin se sont adressés aux arsenicaux. Parmi ceux-ci, l'acide acétyloxyantimoquinophénylarsinique Stovarsol ou 190 ou, et son sel sodique leur ont paru les plus indiqués. Ces composés, préparés par M. Tréfouel suivant les indications de M. Fourneau et d'après un plan de recherches exposé par cet auteur en 1921 dans ces Annales (1), sont, en effet, stables, facilement maniables, riches en arsenic (20,3 p. 100 pour le sel de soude et 27,2 p. 100 pour l'acide) et relativement peu toxiques. Leur efficacité thérapeutique par voie sous-cutanée, dans la syphilis expérimentale du lapin, est incontestable, ainsi que l'ont démontré Levaditi et Navarro-Martin (2). Il est de même de l'action antisyphilitique du 190, employé par voie digestive. Nous désirons exposer dans ce travail l'ensemble de nos recherches concernant les propriétés curatives et préventives de l'acide acétyloxyaminophénylarsinique et de son sel de soude, administrés préventivement. T. — Propriétés curatives dans la syphilis expérimentale. DISPOSITIF EXPÉRIMENTAL. — Des lapins porteurs de lésions syphilitiques riches en tréponèmes sont mis à jeun pendant vingt-quatre heures, puis on leur administre, par voie stomacale, des quantités variables de la solution de 190 à 10 p. 100. Examen de l'évolution de la lésion et recherche des spirochètes. EXPERIMENTATION. I. — Lapin N° 32, poids : 2.750 grammes, porteur de lésions préputiales riches en tréponèmes spirochétiques, reçoit, per os, 2 grammes de 190. Les tréponèmes disparaissent le deuxième jour; nouvelle ingestion de 2 grammes du même produit. Les lésions guérissent le quatrième jour et les spirochètes disparaissent définitivement. Dose totale : 4 grammes, soit 1 gr. 50 par kilogramme. EXPERIMENTATION II. — Lapin N° 33, poids : 1.680 grammes, porteur de deux nodules serofeux (diamètre : 1 centimètre) et d'un chancre, riches en tréponèmes dermotores (virus Friedman-Schwarz). On administre, par la bouche, 2 grammes de 190. Les tréponèmes disparaissent dès le premier jour. Les nodules diminuent progressivement. Guérison complète et déclinive le huitième jour. Dose totale: 2 grammes, soit 1 gr. 20 par kilogramme. EXPERIMENTATION III. — Lapin N° 34, poids : 3.150 grammes, porteur de lésions intenses prépulières et anales, riches en Spirocheta cuniculi, reçoit
des spirochètes. EXPERIMENTATION. I. — Lapin N° 32, poids : 2.750 grammes, porteur de lésions préputiales riches en tréponèmes spirochétiques, reçoit, per os, 2 grammes de 190. Les tréponèmes disparaissent le deuxième jour; nouvelle ingestion de 2 grammes du même produit. Les lésions guérissent le quatrième jour et les spirochètes disparaissent définitivement. Dose totale : 4 grammes, soit 1 gr. 50 par kilogramme. EXPERIMENTATION II. — Lapin N° 33, poids : 1.680 grammes, porteur de deux nodules serofeux (diamètre : 1 centimètre) et d'un chancre, riches en tréponèmes dermotores (virus Friedman-Schwarz). On administre, par la bouche, 2 grammes de 190. Les tréponèmes disparaissent dès le premier jour. Les nodules diminuent progressivement. Guérison complète et déclinive le huitième jour. Dose totale: 2 grammes, soit 1 gr. 20 par kilogramme. EXPERIMENTATION III. — Lapin N° 34, poids : 3.150 grammes, porteur de lésions intenses prépulières et anales, riches en Spirocheta cuniculi, reçoit 1 gramme de 190, per os. Disparition des spirochètes le deuxième jour et guérison de la lésion le troisième jour. Absence de récidive, aucune perle de poids. Dose totale : 1 gramme, soit 0 gr. 30 par kilogramme. Plusieurs autres expériences analogues, faites avec des doses inférieures (0 gr. 15 par kilogramme), ont fourni des résultats identiques. EXPERIMENTATION IV. — Macacus cynomolgus, n° 30, est infecté par scarification des arcades sous-cutanées avec du virus d'origine humaine. Douze jours après, lésions locales papulo-érosives où sont infestés des tréponèmes. Neuf jours après le début de ces lésions, alors que celles-ci contenaient de nombreux tréponèmes, ingestion de 1 gramme 50 de 190. Les lésions se détériorent le troisième jour; nouvelle ingestion de 1 gramme de 190. Disparition des spirochètes le troisième jour et guérison définitive le sixième jour. Ces expériences montrent que le 190, administré par voie buccale, provoque la guérison rapide et définitive des lésions syphilitiques, tant chez le lapin que chez le singe (même action sur le SIMIOTHERIUM CINCI). Les tréponèmes disparaissent dès le deuxième ou le troisième jour sans récidive aucune. Le médicament est toxique per os à la dose de 0 gr. 60 par kilogramme; les animaux succombent tardivement
par kilogramme), ont fourni des résultats identiques. EXPERIMENTATION IV. — Macacus cynomolgus, n° 30, est infecté par scarification des arcades sous-cutanées avec du virus d'origine humaine. Douze jours après, lésions locales papulo-érosives où sont infestés des tréponèmes. Neuf jours après le début de ces lésions, alors que celles-ci contenaient de nombreux tréponèmes, ingestion de 1 gramme 50 de 190. Les lésions se détériorent le troisième jour; nouvelle ingestion de 1 gramme de 190. Disparition des spirochètes le troisième jour et guérison définitive le sixième jour. Ces expériences montrent que le 190, administré par voie buccale, provoque la guérison rapide et définitive des lésions syphilitiques, tant chez le lapin que chez le singe (même action sur le SIMIOTHERIUM CINCI). Les tréponèmes disparaissent dès le deuxième ou le troisième jour sans récidive aucune. Le médicament est toxique per os à la dose de 0 gr. 60 par kilogramme; les animaux succombent tardivement (de dix-neuf à vingt-quatre jours après l'ingestion). Il est au contraire bien toléré, quand la dose administrée ne dépasse pas 0 gr. 30 ou 0 gr. 40 par kilogramme. La dose thérapeutique par voie digestive, difficile à établir d'une manière précise, se rapproche de celle qui a été trouvée par voie sous-cutanée (1). Ce fait, ainsi que l'étude de l'élimination de l'arsenic par l'urine, chez l'homme et chez l'animal (analyses de M. et Mme Tréfouël), montrent que le 190 s'absorbe rapidement et en quantité notable par la muqueuse digestive. II. — Propriétés curatives dans la syphilis humaine. Nous avons entrepris, parallèlement, des essais thérapeutiques d'après la méthode indiquée ci-dessus, sur des malades aux diverses périodes de la syphilis. 1° Mode de traitement. 80 syphilitiques ont été traités par l'ingestion de 190 sous forme de comprimés de 0 gr. 25. J, donnés le matin à jeun, délayés dans un peu d'eau, à la dose de 4 comprimés, soit 1 gramme de produit, et par périodes de cinq à sept jours, séparées par des intervalles d'égale durée, de façon à atteindre la dose totale de 12 à 16 grammes dans le premier mois. Nous avons varié l'administration du médicament (par exemple :
voie sous-cutanée (1). Ce fait, ainsi que l'étude de l'élimination de l'arsenic par l'urine, chez l'homme et chez l'animal (analyses de M. et Mme Tréfouël), montrent que le 190 s'absorbe rapidement et en quantité notable par la muqueuse digestive. II. — Propriétés curatives dans la syphilis humaine. Nous avons entrepris, parallèlement, des essais thérapeutiques d'après la méthode indiquée ci-dessus, sur des malades aux diverses périodes de la syphilis. 1° Mode de traitement. 80 syphilitiques ont été traités par l'ingestion de 190 sous forme de comprimés de 0 gr. 25. J, donnés le matin à jeun, délayés dans un peu d'eau, à la dose de 4 comprimés, soit 1 gramme de produit, et par périodes de cinq à sept jours, séparées par des intervalles d'égale durée, de façon à atteindre la dose totale de 12 à 16 grammes dans le premier mois. Nous avons varié l'administration du médicament (par exemple : 1 gramme tous les deux jours pendant une semaine, repos de trois ou quatre jours, puis reprise du traitement) afin de réaliser, d'une part, la meilleure imprégnation arsenicale de l'organisme et, d'autre part, afin d'éviter les effets d'accumulation. Les expériences de M. et Mme Tréfouel, dans le laboratoire de M. Fourneau, montrent, en effet, que l'élimination de l'arsenic, abondante les deux ou trois premiers jours de l'absorption du 190, diminue les jours suivants de façon très notable, les doses absorbées restant les mêmes. Les effets thérapeutiques se sont montrés à peu près identiques, quel qu'ait été le mode d'administration du médicament. Très bien accepté par les malades, car il n'a aucun goût, le 190, ingéré avec un peu d'eau, n'a déterminé chez aucun d'eux d'accidents sérieux. Dans quelques cas, le premier jour de la cure, on observe une réaction fébrile plus ou moins intense (38° à 39°), ordinairement de courte durée et qui ne se reproduit pas les jours suivants. Cette réaction apparaît, nous a-t-il semblé, surtout chez les malades ayant mangé trop longtemps après l'absorption des comprimés, ou chez ceux présentant quelques légers signes d'embarras gastrique. Un purgatif la veille de la cure est donc, quelquefois, nécessaire. La réaction
Fourneau, montrent, en effet, que l'élimination de l'arsenic, abondante les deux ou trois premiers jours de l'absorption du 190, diminue les jours suivants de façon très notable, les doses absorbées restant les mêmes. Les effets thérapeutiques se sont montrés à peu près identiques, quel qu'ait été le mode d'administration du médicament. Très bien accepté par les malades, car il n'a aucun goût, le 190, ingéré avec un peu d'eau, n'a déterminé chez aucun d'eux d'accidents sérieux. Dans quelques cas, le premier jour de la cure, on observe une réaction fébrile plus ou moins intense (38° à 39°), ordinairement de courte durée et qui ne se reproduit pas les jours suivants. Cette réaction apparaît, nous a-t-il semblé, surtout chez les malades ayant mangé trop longtemps après l'absorption des comprimés, ou chez ceux présentant quelques légers signes d'embarras gastrique. Un purgatif la veille de la cure est donc, quelquefois, nécessaire. La réaction fébrile ne s'est, d'autre part, jamais produite lorsque le 190 a été donné à faible dose (0 gr. 50 à 0 gr. 75) le premier jour de la cure. Dans deux cas, l'apparition de poussées erythématoides et urticariantes au niveau de la face et au bras, à chaque ingestion de 190, nous a fait interrompre le traitement. C'est le seul accident notable que nous ayons observé, chez une malade cholémique, présentant une poussée des intensités d'accidents secondaires, et ayant pris une dose totale de 16 gr. 70 de 190 en vingt-cinq jours, est apparu un exanthème généralisé intense, analogue à ceux que déterminent les injections intraveineuses d'arsenicaux organiques. Cet exanthème dura un mois. Aucun de nos malades n'a présenté d'albuminurie notable. 2° Effets thérapeutiques. a) ACTION SUR LES LÉSIONS SYPHILITIQUES. — Dans un grand nombre de cas, le 190 exerce sur les accidents érosifs ou ulcèreux, primaires, secondaires ou tertiaires, une action tout à fait remarquable, souvent aussi rapide que celle des injections massives d'arsénobenzol, telles qu'on les pratiquait au début de l'arsénotherapie. Le tréponème disparait ordinairement en vingt-quatre ou quarante-huit heures de la surface des lésions. Dans 30 cas de syphilis primaire, la cicatrisation du chancre a été obtenue
190, nous a fait interrompre le traitement. C'est le seul accident notable que nous ayons observé, chez une malade cholémique, présentant une poussée des intensités d'accidents secondaires, et ayant pris une dose totale de 16 gr. 70 de 190 en vingt-cinq jours, est apparu un exanthème généralisé intense, analogue à ceux que déterminent les injections intraveineuses d'arsenicaux organiques. Cet exanthème dura un mois. Aucun de nos malades n'a présenté d'albuminurie notable. 2° Effets thérapeutiques. a) ACTION SUR LES LÉSIONS SYPHILITIQUES. — Dans un grand nombre de cas, le 190 exerce sur les accidents érosifs ou ulcèreux, primaires, secondaires ou tertiaires, une action tout à fait remarquable, souvent aussi rapide que celle des injections massives d'arsénobenzol, telles qu'on les pratiquait au début de l'arsénotherapie. Le tréponème disparait ordinairement en vingt-quatre ou quarante-huit heures de la surface des lésions. Dans 30 cas de syphilis primaire, la cicatrisation du chancre a été obtenue en cinq à quinze jours; l'induration a diminué rapidement et a même souvent complètement disparu par la suite. Parallèlement, les adénopathies se sont amoindries et ont également fini par se résorber. L'action sur les accidents secondaires (12 cas) n'a pas été moins rapide, ni moins favorable : après quelques jours de traitement, nous avons vu s'effacer la roséole et s'assécher les syphilides érosives de la peau et des muqueuses. Les plaques hypertrophiques et les éléments papuleux, plus lents à disparaître, se sont néanmoins le plus souvent aplatis et considérablement améliorés après la première semaine. Mêmes résultats très remarquables dans les lésions tertiaires (8 cas). Nous avons vu, par exemple, s'effacer et se cicatriser en une dizaine de jours une syphilide ulcèreuse, serpignee, couvrant toute la région scapulaire gauche, chez un malade de soixante ans. Une énorme gomme ulcérée de la région sous-claviculaire, à fond sphacélé, de 6 à 7 centimètres de diamètre et de 1 à 2 centimètres de profondeur, inspirant "les inquiétudes pour les vaisseaux sous-claviculaires, s'est délagée en six jours et complètement comblée et cicatrisée en un mois. L'action curative du 190 sur les lésions syphilitiques superficielles s'est donc montrée, en général, merveilleusement rapide. Nous avons, toutefois, observé
de traitement, nous avons vu s'effacer la roséole et s'assécher les syphilides érosives de la peau et des muqueuses. Les plaques hypertrophiques et les éléments papuleux, plus lents à disparaître, se sont néanmoins le plus souvent aplatis et considérablement améliorés après la première semaine. Mêmes résultats très remarquables dans les lésions tertiaires (8 cas). Nous avons vu, par exemple, s'effacer et se cicatriser en une dizaine de jours une syphilide ulcèreuse, serpignee, couvrant toute la région scapulaire gauche, chez un malade de soixante ans. Une énorme gomme ulcérée de la région sous-claviculaire, à fond sphacélé, de 6 à 7 centimètres de diamètre et de 1 à 2 centimètres de profondeur, inspirant "les inquiétudes pour les vaisseaux sous-claviculaires, s'est délagée en six jours et complètement comblée et cicatrisée en un mois. L'action curative du 190 sur les lésions syphilitiques superficielles s'est donc montrée, en général, merveilleusement rapide. Nous avons, toutefois, observé quelques exceptions : chez deux malades, porteurs de chancres syphilitiques, les tréponèmes n'avaient pas disparu après six et huit jours de traitement, et les lésions ne montraient aucune tendance à la cicatrisation. Ces deux malades furent soumis, avec succès, à la médication bismuthée. Dans deux autres cas, la roséole et les éléments papuleux ne semblèrent que peu influencés : le résultat fut encore assez médiocre chez un malade présentant une gomme du sternum, et dans un cas d'iritis, "qui ne fut guère amélioré par le traitement. L'ACTION SUR L'ÉVOLUTION DE LA SYPHILIS APRÈS L'ACTION DE FIXATION. — Si, en dehors de ces derniers cas, l'action superficielle cicatrisante du 190 s'est montrée aussi rapide et aussi puissante que celle de n'importe quelle autre médication antisyphilitique, par contre, son action profonde, stérilisante a été assez souvent médiocre. Quatre fois les accidents secondaires reparurent une ou deux semaines après la première cure; six fois la rechute se produisit au bout d'un ou deux mois. Nous avons observé un cas de neuro-récidive (paralysie faciale) et un cas de réapparition d'accidents secondaires avec ictère. Dix fois seulement, et sans qu'on puisse parler de guérison définitive, les résultats thérapeutiques ont été tout à fait satisfaisants, et
les éléments papuleux ne semblèrent que peu influencés : le résultat fut encore assez médiocre chez un malade présentant une gomme du sternum, et dans un cas d'iritis, "qui ne fut guère amélioré par le traitement. L'ACTION SUR L'ÉVOLUTION DE LA SYPHILIS APRÈS L'ACTION DE FIXATION. — Si, en dehors de ces derniers cas, l'action superficielle cicatrisante du 190 s'est montrée aussi rapide et aussi puissante que celle de n'importe quelle autre médication antisyphilitique, par contre, son action profonde, stérilisante a été assez souvent médiocre. Quatre fois les accidents secondaires reparurent une ou deux semaines après la première cure; six fois la rechute se produisit au bout d'un ou deux mois. Nous avons observé un cas de neuro-récidive (paralysie faciale) et un cas de réapparition d'accidents secondaires avec ictère. Dix fois seulement, et sans qu'on puisse parler de guérison définitive, les résultats thérapeutiques ont été tout à fait satisfaisants, et la réaction de Lérécht-Wassermann est devenue et restée négative. L'action profonde du 190 est donc tout à fait inconstante et très variable suivant les malades, plus inconstante et plus variable que celle des autres arsenicaux. Mais il y a lieu de remarquer ici que, volontairement d'ailleurs, le traitement n'a jamais été intensifié ; que, par conséquent, les résultats étaient incomplets, et que chez bien des malades, une meilleure technique dans l'administration du 190 aurait probablement empêché "d'une façon plus efficace l'évolution de la syphilis. Nous ferons remarquer, encore une fois, qu'il ne s'agit que du traitement par la bouche, c'est-à-dire de conditions plutôt défavorables. Des essais sont en cours qui établiront le degré d'efficacité du médicament par d'autres voies. c) ACTION SUR L'ÉTAT GÉNÉRAL. — Nous retrouvons ici, et parfois très marquée, l'action favorable des arsenicaux organiques sur l'état général des malades : disparition de l'anémie, reprise des forces et de l'embonpoint. La commodité de l'emploi du 190 nous l'a fait utiliser avec succès, dans nombre de cas pathologiques en dehors de la syphilis. OBSERVATION I. — J.-P. quarante-sept ans. 1er mars. Chancre du prépuce, début il y a trois semaines après une incubation de trente-cinq jours. COLLECTION I. Adénopatie
été intensifié ; que, par conséquent, les résultats étaient incomplets, et que chez bien des malades, une meilleure technique dans l'administration du 190 aurait probablement empêché "d'une façon plus efficace l'évolution de la syphilis. Nous ferons remarquer, encore une fois, qu'il ne s'agit que du traitement par la bouche, c'est-à-dire de conditions plutôt défavorables. Des essais sont en cours qui établiront le degré d'efficacité du médicament par d'autres voies. c) ACTION SUR L'ÉTAT GÉNÉRAL. — Nous retrouvons ici, et parfois très marquée, l'action favorable des arsenicaux organiques sur l'état général des malades : disparition de l'anémie, reprise des forces et de l'embonpoint. La commodité de l'emploi du 190 nous l'a fait utiliser avec succès, dans nombre de cas pathologiques en dehors de la syphilis. OBSERVATION I. — J.-P. quarante-sept ans. 1er mars. Chancre du prépuce, début il y a trois semaines après une incubation de trente-cinq jours. COLLECTION I. Adénopatie inguinale gauche. Tréponèmes constatés. Bordet-Wassermann : ++++ . Traitement. — Du 12 au 19 mars, 10 gr. 10 de 191 sel de soude; du 23 mars au 6 avril, 7 gr. 70 ; du 28 avril au 6 mai, 5 grammes de 190 acide; du 23 au 26 mai, 3 gr. 75 (il.); du 16 au 21 juin, 3 gr. 75 (il.); du 10 au 18 juillet, 3 gr. 75 (il.); du 1er août au 9 août, 5 gr. 75 (il.). Dose totale : 67 grammes. Résultats. — Le 11 mars, tréponèmes : 0 ; la cicatrisation du chancre commence : cicatrisation complète le 20 mars. Diminution considérable de l'induration et de l'adénopatie. 3 avril, bon état général, traitement très bien supporté : pas le moindre trouble digestif, albumine : 0. Pas d'accidents secondaires. 19 avril. Bordet-Wassermann : légèrement positif. 28 avril. Induration chancreuse et adénopatie complètement disparues. 22 mai. Bordet-Wassermann : négatif. 7 juillet. Bordet-Wassermann : négatif. 738 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR 27 septembre. Très bon état général. Aucun accident spécifique. Bordet-Wassermann : négatif (Voy. courbe 1). OBSERVATION II. — J.-J. 7372). 19 février. Chancre syphilitique du sillon balano-prépulial. Début quinzaine jours. Adénite inguinale bilatérale. Tréponèmes, + + +.