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pour cette population, appelée à renouveler la descendance, mais qui se trouve exposée aux séquelles d'avortements clandestins dont la stérilité. D'autres auteurs ont trouvé des proportions élevées d'adolescentes concernées par les ACP : deux tiers des avortements septiques pour Kabira (9) et 52,4% des avortements provoqués illégaux dont l'âge des femmes est compris entre 13 et 17 ans au Mali, selon Diabate Diallo ( 10). La situation est différente en Afrique du sud où Larsen ( 11 ) a trouvé que la tranche d'âge la plus touchée est celle comprise entre 26 et 30 ans. La prédisposition des jeunes et des adolescentes à l'ACP s'explique par le fait qu'il y a une dépravation des mœurs dans nos pays. Ces jeunes se livrent, sans contrôle, à des rapports sexuels précoces avant 15 ans comme l'a montré Nguélébé (1), ce qui naguère était proscrit dans toutes nos sociétés. Cette dérive culturelle risque de s'aggraver d'autant que les questions relatives à la sexualité sont encore tabous dans le cadre familial et même au niveau scolaire et universitaire. Cela se voit dans nos résultats où 30% des malades étaient des élèves/étudiantes et que parmi celles-ci, 149 sur 216 (68,9%) avaient pratiqué un ACP. Des programmes sur les notions de sexualité, appuyés par le Fonds des Nations Unies pour la Population, sont progressivement introduits à différents niveaux de formation scolaire. Nous avons observé que les avortements spontanés étaient plus fréquents chez les femmes mariées alors que les ACP l'étaient plus chez les célibataires. Cela pose le problème de la légitimité et surtout de la reconnaissance de la grossesse auquel les célibataires sont confrontées, d'autant que celles-ci peuvent avoir plusieurs partenaires à la fois. Il se pose aussi le problème financier quant à la prise en charge du suivi de la grossesse et de l'éducation de l'enfant. Ce phénomène social semble avoir des rapports avec le désir ou non de la grossesse. Nous avons remarqué que les grossesses désirées étaient plus observées chez les femmes mariées, qui pour la plupart étaient des ménagères. Dans ce groupe, la proportion des avortements spontanés était la plus élevée. Tout
programmes sur les notions de sexualité, appuyés par le Fonds des Nations Unies pour la Population, sont progressivement introduits à différents niveaux de formation scolaire. Nous avons observé que les avortements spontanés étaient plus fréquents chez les femmes mariées alors que les ACP l'étaient plus chez les célibataires. Cela pose le problème de la légitimité et surtout de la reconnaissance de la grossesse auquel les célibataires sont confrontées, d'autant que celles-ci peuvent avoir plusieurs partenaires à la fois. Il se pose aussi le problème financier quant à la prise en charge du suivi de la grossesse et de l'éducation de l'enfant. Ce phénomène social semble avoir des rapports avec le désir ou non de la grossesse. Nous avons remarqué que les grossesses désirées étaient plus observées chez les femmes mariées, qui pour la plupart étaient des ménagères. Dans ce groupe, la proportion des avortements spontanés était la plus élevée. Tout le contraire était observé chez les élèves et étudiantes qui étaient pour la plupart des célibataires et chez qui les grossesses non désirées étaient plus fréquentes, ce qui justifierait la tendance de la pratique d'ACP dans ce groupe. Nous avons cherché à identifier les principales raisons qui justifient la pratique des ACP. Les raisons économiques étaient de loin les plus évoquées et surtout par les célibataires qui, pour la plupart étaient des élèves/étudiantes. La pratique d'ACP n'était pourtant pas la solution aux grossesses non désirées parce que ces femmes auraient pu utiliser la contraception. Notre pays a adhéré à la politique de planification familiale depuis 1982, mais la prévalence de la contraception moderne y est très faible. Cela est lié à plusieurs facteurs empêchant l'expansion des méthodes contraceptives, dont la désinformation véhiculée par certains cadres de la santé, comme l'a signalé Sépou (12). La méthode la plus utilisée pour la pratique des ACP était une association médicamenteuse alors que d'autres auteurs africains (6,10) ont trouvé que c'était la méthode mécanique. Certaines complications comme la perforation utérine, comme l'a rapporté Cissé (13), étaient rares et semblaient liées aux méthodes d'ACP chez nos patientes. Si l'hémorragie avec état de choc était observée
des ACP. Les raisons économiques étaient de loin les plus évoquées et surtout par les célibataires qui, pour la plupart étaient des élèves/étudiantes. La pratique d'ACP n'était pourtant pas la solution aux grossesses non désirées parce que ces femmes auraient pu utiliser la contraception. Notre pays a adhéré à la politique de planification familiale depuis 1982, mais la prévalence de la contraception moderne y est très faible. Cela est lié à plusieurs facteurs empêchant l'expansion des méthodes contraceptives, dont la désinformation véhiculée par certains cadres de la santé, comme l'a signalé Sépou (12). La méthode la plus utilisée pour la pratique des ACP était une association médicamenteuse alors que d'autres auteurs africains (6,10) ont trouvé que c'était la méthode mécanique. Certaines complications comme la perforation utérine, comme l'a rapporté Cissé (13), étaient rares et semblaient liées aux méthodes d'ACP chez nos patientes. Si l'hémorragie avec état de choc était observée dans tous les types d'avortement, l'infection sévère et le décès n'avaient concerné que les ACP. Le taux de décès parmi les ACP de notre étude se recoupe avec celui de certains auteurs (5,14) ; alors que celui de Diabaté Diallo est plus élevé (10). Dans les pays où les interruptions de grossesses sont légalisées et dans des conditions de sécurité médicale maximum, le taux de décès maternels suite aux avortements est très bas comme l'attestent les travaux de Hakim et Lawson. Cela pose le problème de la légalisation des avortements pour des grossesses non désirées dans nos pays. Si cette légalisation peut réduire les risques majeurs des ACP, certaines personnes l'utiliseraient, malheureusement, comme une méthode contraceptive. Pour la RCA où la densité de la population est inférieure à 5 habitants au kilomètre carré, le chemin pour aboutir à la légalisation des avortements risque d'être très long. Quant à la prise en charge, la transfusion n'a été faite que chez les patientes ayant pratiqué un ACP, ce qui expose ce groupe au risque de transmission du virus de l'immunodéficience humaine. CONCLUSION — Les avortements sont assez fréquents dans notre pratique quotidienne. Mais les ACP sont de fréquence inquiétante et sont pratiqués
de grossesses sont légalisées et dans des conditions de sécurité médicale maximum, le taux de décès maternels suite aux avortements est très bas comme l'attestent les travaux de Hakim et Lawson. Cela pose le problème de la légalisation des avortements pour des grossesses non désirées dans nos pays. Si cette légalisation peut réduire les risques majeurs des ACP, certaines personnes l'utiliseraient, malheureusement, comme une méthode contraceptive. Pour la RCA où la densité de la population est inférieure à 5 habitants au kilomètre carré, le chemin pour aboutir à la légalisation des avortements risque d'être très long. Quant à la prise en charge, la transfusion n'a été faite que chez les patientes ayant pratiqué un ACP, ce qui expose ce groupe au risque de transmission du virus de l'immunodéficience humaine. CONCLUSION — Les avortements sont assez fréquents dans notre pratique quotidienne. Mais les ACP sont de fréquence inquiétante et sont pratiqués par des jeunes, occasionnant des complications souvent graves. À court terme, des actions visant la vulgarisation des méthodes contraceptives doivent être menées pour réduire la fréquence des grossesses non désirées chez ces jeunes. À moyen et long terme, la légalisation des interruptions de grossesses pourra être envisagée et cela demandera beaucoup de patience avant son aboutissement. Remerciements. Représentation du Fonds de Nations pour la Population (UNFPA) en Centrafrique et la Direction de l'Hôpital Communautaire pointeur appui à la réalisation du travail. REFERENCES 1. NGUELEBE ENuptialité et exposition au risque de grossesse. Enquête démographique et santé 1994/1995, République Centrafricaine, 85-89. 2. ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Prise en charge clinique des complications de l'avortement. Guide pratique pour une maternité sans risque. Genève. 1997, WHO/FHE/MSM/1994.1: 2. 3. ODLIND V Induced abortion a global health problem. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1997; 164 43-45. 4. CESBRON P L'interruption de grossesse depuis la loi Veil. Bilan et perspectives. Flammarion éd., Paris, 1997, 126 p. 5. LOCKO-MAFOUTA C, SILOU J, MALONGA G et Coll L'avortement clandestin à Brazzaville. Med Afr Noire 1986: 33 1992-14. 6. BOHOUSSOU KM, ANONGBA DS, YAO DL et Coll Avortements clandestins compliqués. Etudes prospectives, à propos de 1822 cas au CHU
beaucoup de patience avant son aboutissement. Remerciements. Représentation du Fonds de Nations pour la Population (UNFPA) en Centrafrique et la Direction de l'Hôpital Communautaire pointeur appui à la réalisation du travail. REFERENCES 1. NGUELEBE ENuptialité et exposition au risque de grossesse. Enquête démographique et santé 1994/1995, République Centrafricaine, 85-89. 2. ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Prise en charge clinique des complications de l'avortement. Guide pratique pour une maternité sans risque. Genève. 1997, WHO/FHE/MSM/1994.1: 2. 3. ODLIND V Induced abortion a global health problem. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1997; 164 43-45. 4. CESBRON P L'interruption de grossesse depuis la loi Veil. Bilan et perspectives. Flammarion éd., Paris, 1997, 126 p. 5. LOCKO-MAFOUTA C, SILOU J, MALONGA G et Coll L'avortement clandestin à Brazzaville. Med Afr Noire 1986: 33 1992-14. 6. BOHOUSSOU KM, ANONGBA DS, YAO DL et Coll Avortements clandestins compliqués. Etudes prospectives, à propos de 1822 cas au CHU de Cocody. Inter-Fac Afrique 1990: 13 20-24. 7. ILOKI LH, ZAKOULOULOU-MASSALA A, GBALA-SAPOULOU MV Complications des avortements clandestins : à propos de 221 cas observés au CHU de Brazzaville (Congo). Med Afr Noire 1997; 44 262-264. 8. LEMA VM, ROGO KO, KAMAU RK Induced abortion in Kenya : its determinants and associated factors. East Afr Med J 1996; 3 8-164. 9. KABIRA WM, GACHUTIA EW, MATIANGI FO The effect of women's role on their health : the paradox. Int J Gynaecol Obstet 1997; 58 23-34. 10. DIALLO FS, TRAORE M, DIAKITE S et Coll Complications des avortements provoqués illégalement à Bamako (Mali) de décembre 1997 à novembre 1998. Santé 2000; 10 : 243-247. 11. LARSEN JV Induced abortion. South Afr Med J 1978; 53 : 853-857. 12. SEPOU A, ENZA J, NALI MN Les difficultés liées à l'expansion de la contraception en zone urbaine et semi-urbaine de République Centrafricaine. Med Afr Noire 2000; 47 : 73-78. 13. CISSE CT, FAYE EO, CISSE ML et Coll Perforation utérine après avortement provoqué. Med Trop 1999; 59 : 371-374. 14. TSHIBANGU K. NTAHOUA B, MBIYE K Avortement clandestin, problème de santé publique à Kinshasa. Gynaeol Obstet Reprod 1984; 13 759-763. 15. HAKIM-ELAHI E,
and associated factors. East Afr Med J 1996; 3 8-164. 9. KABIRA WM, GACHUTIA EW, MATIANGI FO The effect of women's role on their health : the paradox. Int J Gynaecol Obstet 1997; 58 23-34. 10. DIALLO FS, TRAORE M, DIAKITE S et Coll Complications des avortements provoqués illégalement à Bamako (Mali) de décembre 1997 à novembre 1998. Santé 2000; 10 : 243-247. 11. LARSEN JV Induced abortion. South Afr Med J 1978; 53 : 853-857. 12. SEPOU A, ENZA J, NALI MN Les difficultés liées à l'expansion de la contraception en zone urbaine et semi-urbaine de République Centrafricaine. Med Afr Noire 2000; 47 : 73-78. 13. CISSE CT, FAYE EO, CISSE ML et Coll Perforation utérine après avortement provoqué. Med Trop 1999; 59 : 371-374. 14. TSHIBANGU K. NTAHOUA B, MBIYE K Avortement clandestin, problème de santé publique à Kinshasa. Gynaeol Obstet Reprod 1984; 13 759-763. 15. HAKIM-ELAHI E, HAROLD M M, MICHAEL S, BURHILL L Complications of first trimester abortion a report of 170,000 cases. Obstetrics and Gynecology 1990; 76 : 129-135. 16. LAWSON HW, FRYE A, ATRASH KH Abortion mortality, United States. Through. Am J Obstet Gynecol 1994; 171 1365-1372. Avancée NOUVELLES APPROCHES MÉTHODOLOGIQUES DANS LA RECHERCHE DE MOLÉCULES ANTIMALARIQUES R. GOZALBES, N. MAHMOUDI, D. MAZIER, M. DANIS, F. DEROUIN Med Trop 2004; 64 : 66-70 RESUME. La situation mondiale du paludisme à Plasmodium falciparum reste très préoccupante, avec 300 à 500 millions de cas par an et une extension des résistances aux différents anti-paludéens. L'identification de nouvelles cibles pharmacologiques et la synthèse de nouvelles molécules doit donc être une priorité de la recherche pharmacologique contre le paludisme. Actuellement les démarches pharmacologiques classiques utilisées pour la recherche de nouveaux composés se heurtent aux difficultés de l'évaluation expérimentale de l'activité anti-parasitaire, in vitro et in vivo. Ces dernières décennies, sont apparus de nouveaux outils mathématiques permettant d'orienter la synthèse de molécules actives par une prédiction préalable de leurs propriétés biologiques et pharmacocinétiques. Différentes approches sont proposées, reposant, dans un premier temps, sur une caractérisation bioutridimensionnelle des données structurales et physico-chimiques des molécules et de leurs cibles parasitaires. L'analyse
DE MOLÉCULES ANTIMALARIQUES R. GOZALBES, N. MAHMOUDI, D. MAZIER, M. DANIS, F. DEROUIN Med Trop 2004; 64 : 66-70 RESUME. La situation mondiale du paludisme à Plasmodium falciparum reste très préoccupante, avec 300 à 500 millions de cas par an et une extension des résistances aux différents anti-paludéens. L'identification de nouvelles cibles pharmacologiques et la synthèse de nouvelles molécules doit donc être une priorité de la recherche pharmacologique contre le paludisme. Actuellement les démarches pharmacologiques classiques utilisées pour la recherche de nouveaux composés se heurtent aux difficultés de l'évaluation expérimentale de l'activité anti-parasitaire, in vitro et in vivo. Ces dernières décennies, sont apparus de nouveaux outils mathématiques permettant d'orienter la synthèse de molécules actives par une prédiction préalable de leurs propriétés biologiques et pharmacocinétiques. Différentes approches sont proposées, reposant, dans un premier temps, sur une caractérisation bioutridimensionnelle des données structurales et physico-chimiques des molécules et de leurs cibles parasitaires. L'analyse mathématique et statistique des relations entre la structure moléculaire et l'activité biologique permet ensuite d'établir des modèles capables de prédire l'activité d'une molécule. Ces modèles peuvent être appliqués au criblage de larges bases de données moléculaires mais aussi à la conception de nouvelles structures actives, par synthèse virtuelle. L'intégration récente des données génomiques sur Plasmodium permet d'enrichir ces approches mathématiques et d'ouvrir de nouvelles voies dans la recherche des anti-paludiques. MOTS-CLEFS • Paludisme Antipaludique Analyse structure-activité Modélisation moléculaire. NEW STRATEGIES FOR SCREENING AND DESIGN OF NEW ANTIMALARIAL DRUGS ABSTRACT. The estimated worldwide incidence of Plasmodium falciparum malaria is about 500 million cases a year. In tropical areas, the dramatic increase of resistance to most antimalarial drugs is directly responsible for persistent widespread high endemicity and related morbidity. The search to identify new drug targets and agents is a high priority. However, the value of standard pharmacological research methods is greatly diminished by technical problems involving in vitro and in vivo modeling of malaria infection. In recent decades new mathematical tools have been developed to predict drug properties and to estimate biological activity in silico. Various approaches have been proposed based on 2D or 3D descriptions of the chemical structure of
des données génomiques sur Plasmodium permet d'enrichir ces approches mathématiques et d'ouvrir de nouvelles voies dans la recherche des anti-paludiques. MOTS-CLEFS • Paludisme Antipaludique Analyse structure-activité Modélisation moléculaire. NEW STRATEGIES FOR SCREENING AND DESIGN OF NEW ANTIMALARIAL DRUGS ABSTRACT. The estimated worldwide incidence of Plasmodium falciparum malaria is about 500 million cases a year. In tropical areas, the dramatic increase of resistance to most antimalarial drugs is directly responsible for persistent widespread high endemicity and related morbidity. The search to identify new drug targets and agents is a high priority. However, the value of standard pharmacological research methods is greatly diminished by technical problems involving in vitro and in vivo modeling of malaria infection. In recent decades new mathematical tools have been developed to predict drug properties and to estimate biological activity in silico. Various approaches have been proposed based on 2D or 3D descriptions of the chemical structure of the drug and target followed by mathematical and statistical characterization of their interaction. These techniques are now widely used in medicinal chemistry and have proven their efficacy for screening the anti-malarial activity of numerous molecules in large databases and for virtual synthesis. Incorporating new knowledge from the genomic studies of Plasmodium has markedly increased the performance and range of application of these tools for identifying new drug targets against malaria. KEY WORDS. Malaria Antimalarial Structure-activity Molecular modeling QSAR. Malgré les efforts et ressources consacrés à la lutte contre le paludisme et les connaissances acquises sur les diverses espèces de Plasmodium, le paludisme reste la première endémie parasitaire mondiale. L'un des facteurs travaillant à la détérioration de la situation du paludisme ces dernières années est l'apparition de résistances de Plasmodium falciparum aux différentes molécules antipaludiques. La recherche de nouvelles molécules actives apparaît donc comme une priorité. Elle doit être orientée vers l'identification de têtes de série originales et de nouvelles cibles thérapeutiques puis conduire à la synthèse de composés actifs et bien tolérés. À ces objectifs de recherche rigoureux s'opposent des contraintes techniques très fortes pour Plasmodium. La culture en continu des stades érythrocytaires est possible mais reste très difficilement adaptable
Plasmodium has markedly increased the performance and range of application of these tools for identifying new drug targets against malaria. KEY WORDS. Malaria Antimalarial Structure-activity Molecular modeling QSAR. Malgré les efforts et ressources consacrés à la lutte contre le paludisme et les connaissances acquises sur les diverses espèces de Plasmodium, le paludisme reste la première endémie parasitaire mondiale. L'un des facteurs travaillant à la détérioration de la situation du paludisme ces dernières années est l'apparition de résistances de Plasmodium falciparum aux différentes molécules antipaludiques. La recherche de nouvelles molécules actives apparaît donc comme une priorité. Elle doit être orientée vers l'identification de têtes de série originales et de nouvelles cibles thérapeutiques puis conduire à la synthèse de composés actifs et bien tolérés. À ces objectifs de recherche rigoureux s'opposent des contraintes techniques très fortes pour Plasmodium. La culture en continu des stades érythrocytaires est possible mais reste très difficilement adaptable pour des tests pharmacologiques en grande série. Celle des stades hépatiques est encore plus difficile, réservée à quelques laboratoires de recherche qui peuvent disposer de cultures d'hépatocytes (humains pour P. falciparum) et de sporozoïtes. Les modèles expérimentaux sur petit animaux (pour P. yoelii yoelii, P. berghei) apportent des informations limitées et pas toujours transposables à P. falciparum et à l'homme. Les modèles de paludisme à P. falciparum réalisés chez les souris immunodéprimées ou les primates sont peu accessibles et inadaptés aux étapes initiales de la recherche pharmacologique. Les démarches pharmacologiques « classiques » ont été appliquées pour la recherche des antimalariques : le criblage des produits naturels puis l'identification, la purification et la synthèse du ou des principes actifs. L'exemple du quingaoshu et de l'artémisinine est très démonstratif de la pertinence de cette démarche ; la synthèse chimique de différents composés dérivés d'un composé référent ayant une activité reconnue. Cette démarche permet souvent d'améliorer l'efficacité ou la tolérance au sein d'une famille médicamenteuse mais ne permet pas en soi d'identifier de nouvelles têtes de série. Ces approches restent performantes et sont encore très utilisées bien qu'elles soient très limitées par les contraintes techniques de la culture et de l'évaluation de
et pas toujours transposables à P. falciparum et à l'homme. Les modèles de paludisme à P. falciparum réalisés chez les souris immunodéprimées ou les primates sont peu accessibles et inadaptés aux étapes initiales de la recherche pharmacologique. Les démarches pharmacologiques « classiques » ont été appliquées pour la recherche des antimalariques : le criblage des produits naturels puis l'identification, la purification et la synthèse du ou des principes actifs. L'exemple du quingaoshu et de l'artémisinine est très démonstratif de la pertinence de cette démarche ; la synthèse chimique de différents composés dérivés d'un composé référent ayant une activité reconnue. Cette démarche permet souvent d'améliorer l'efficacité ou la tolérance au sein d'une famille médicamenteuse mais ne permet pas en soi d'identifier de nouvelles têtes de série. Ces approches restent performantes et sont encore très utilisées bien qu'elles soient très limitées par les contraintes techniques de la culture et de l'évaluation de l'activité antiparasitaire. Les techniques de criblage à haut débit ne sont pas applicables à la culture de Plasmodium, ce lui rend très difficile, voire impossible une évaluation reproduisible et exhaustive des nombreux dérivés possibles d'une molécule active. À partir du début des années quatre-vingts, des approches rationnelles de la conception de médicaments, reposant sur l'étude et la caractérisation de la structure moléculaire, se sont développées et continuellement affinées. Leur principal avantage est la possibilité de synthétiser uniquement les composés dont on peut prévoir au préalable leur activité biologique, leur toxicité et/ou leurs paramètres pharmacocinetiques. Le principe des techniques les plus couramment utilisées associe le recueil des données structurales et physico-chimiques sur les molécules et leurs cibles pharmacologiques, leur « traitement » mathématique pour modéliser l'activité ou l'interaction avec la cible, puis l'application des modèles obtenus au criblage de larges bases de données moléculaires. CONCEPTION STRUCTURALE DE MÉDICAMENTS Cette approche consiste en l'identification des sous-structures moléculaires responsables de l'activité thérapeutique (pharmacophores), soit à partir des structures de composés d'activité connue (Ligand-Based Drug Design, BDD), soit de la connaissance préalable de la structure tridimensionnelle du récepteur concerné (Structure-Based Drug Design (SBDD). recherche basée sur la structure de composés d'activité pharmacologique connue (LBDD)