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l'influence de certaines radiations du spectre visible sur l'apparition des tumeurs. On a tenté enfin de reproduire des épithéliomas Rénalgiens, tels que ceux que l'on voit se multiplier sur les mains des radiologistes. Pierre MARIE, CLUNET et RAULOT LAPOINTE avaient déjà provoqué chez le rat blanc des néoplasies sur radiodermies, mais il s'agissait de tumeurs sarcomateuses. Bruno BLOCH, en revanche, a pu obtenir par l'irradiation des oreilles de lapin, de véritables épithéliomas spinocellulaires expérimentaux. Agents chimiques. — Les premières tentatives sont dues à REINKE, qui détermina par injection d'éther des proliférations atypiques dans le cristallin des salamandres. FISCHER, CLUNET, par injection de Scharlach R ou de Sudan III; YAMAGIWA et OHNO, UMEHARA par injection d'huile de rouge écarlate; SCHMINKE et WALKER par injection de benzol, de scatol ou de pyridine; Yu KATA KON par ingestion de lanoline provoquèrent des formations hyperplasiques de malignité douteuse. Les tumeurs de goudron ont été l'objet d'une étude expérimentale beaucoup plus démonstrative. L'action nocive de la houille ou de ses sous-produits était depuis longtemps soupçonnée. En 1775, Percival POTT décrivit le cancer des ramoneurs ou soot-wart, localisé au pôle inférieur du testicule. La gale du goudron ou de la paraffine, constatée chez les ouvriers employés à la distillation de l'anthracite, est un épithélioma malpighien. Certaines observations cliniques récentes sont presque des observations expérimentales : celle de DE JONG, MEYER et MAHINEAU concerne un cas de spinocellulaire développé au niveau d'un eczéma variqueux traité depuis huit ans par des applications de goudroline; BANG relate, d'autre part, l'histoire d'un ouvrier gazier brûlé au visage par du goudron et qui présenta au bout de seize jours à l'endroit atteint un véritable épithélioma aigu. C'est à YAMAGIWA et ITCHIKAWA, de Sapporo que nous devons cette incomparable méthode de cancérisation provoquée que constituent les badigeonnages répétés au goudron. Ces auteurs, en 1917, obtinrent chez douze lapins, des épithéliomas spinocellulaires de l'oreille dont trois étaient accompagnés de métastases ganglionnaires. H. TSUTSUI, FIBIGER et BANG, Roussy, LEROUX et PEYRE réussissent par le même procédé la cancérisation des souris : le goudron est appliqué en traînée sur le dos des animaux, à l'aide
à la distillation de l'anthracite, est un épithélioma malpighien. Certaines observations cliniques récentes sont presque des observations expérimentales : celle de DE JONG, MEYER et MAHINEAU concerne un cas de spinocellulaire développé au niveau d'un eczéma variqueux traité depuis huit ans par des applications de goudroline; BANG relate, d'autre part, l'histoire d'un ouvrier gazier brûlé au visage par du goudron et qui présenta au bout de seize jours à l'endroit atteint un véritable épithélioma aigu. C'est à YAMAGIWA et ITCHIKAWA, de Sapporo que nous devons cette incomparable méthode de cancérisation provoquée que constituent les badigeonnages répétés au goudron. Ces auteurs, en 1917, obtinrent chez douze lapins, des épithéliomas spinocellulaires de l'oreille dont trois étaient accompagnés de métastases ganglionnaires. H. TSUTSUI, FIBIGER et BANG, Roussy, LEROUX et PEYRE réussissent par le même procédé la cancérisation des souris : le goudron est appliqué en traînée sur le dos des animaux, à l'aide d'un fine pointe de verre rodée; sur la zone ainsi chroniquement irritée et rapidement alopécique, on voit surgir et croître de petites élevures verruqueuses, de structure papillomateuse, qui s'ulcèrent et qui, si l'animal ne succombe pas, se transforment au bout de 250 ou 300 jours en épithélioma corné; les métastases ganglionnaires et pulmonaires sont fréquentes. ITCHIKAWA reprit avec BAUM, en 1923, dans le laboratoire du professeur Roussy, l'étude du cancer de goudron chez le lapin et par des modifications de technique parvint à précipiter le processus tumoral : après une phase de simple hyperplasie, hyperacanthose et hyperkératose surtout accentuées au niveau des follicules pileux, on constate dès le trente-cinquième jour parfois, que se dirigent, en profondeur vers le cartilage de larges travées néoplasiques qui contiennent de nombreux globes cornés et présentent des figures d'atypie très nettes (Voy. fig. p. 566). Les tumeurs forment de lières nappes bourgeonnantes et ulcérées; elles peuvent être greffées en série (SACHS et TAKENOMATA); les ganglions cervicaux sont le plus souvent envahis. Dans la majorité des cas, les animaux meurent au cours du troisième ou du quatrième mois. Mais, même si les applications de goudron ne sont pas interrompues, il n'est pas très exceptionnel de voir
ganglionnaires et pulmonaires sont fréquentes. ITCHIKAWA reprit avec BAUM, en 1923, dans le laboratoire du professeur Roussy, l'étude du cancer de goudron chez le lapin et par des modifications de technique parvint à précipiter le processus tumoral : après une phase de simple hyperplasie, hyperacanthose et hyperkératose surtout accentuées au niveau des follicules pileux, on constate dès le trente-cinquième jour parfois, que se dirigent, en profondeur vers le cartilage de larges travées néoplasiques qui contiennent de nombreux globes cornés et présentent des figures d'atypie très nettes (Voy. fig. p. 566). Les tumeurs forment de lières nappes bourgeonnantes et ulcérées; elles peuvent être greffées en série (SACHS et TAKENOMATA); les ganglions cervicaux sont le plus souvent envahis. Dans la majorité des cas, les animaux meurent au cours du troisième ou du quatrième mois. Mais, même si les applications de goudron ne sont pas interrompues, il n'est pas très exceptionnel de voir le stroma s'épaissir à la base de la néoformation, former une barrière conjonctive dense, et les tumeurs les plus indiscutablement cancéreuses régresser et disparaître (ITCHIKAWA et BAUM, Roussy, LEROUX et PEYRE). Les autres animaux de laboratoire (rats, cobayes) seraient réfractaires à la cancérisation par le goudron (ITCHIKAWA et BAUM). STEFKO assure cependant qu'il a pu provoquer des lymphangiomes en badigeonnant des crapauds et des grenouilles. En outre, MÉNÉTRIER et DERVILLE ont vu se développer des végétations néoplasiques sur l'épithélium pavimenteux de l'estomac chez un rat qui avait reçu des injections de goudron dans sa cavité péritonéale. Chez un rat également, MAISIN et POCARD ont déterminé un épithélioma de la vessie, en insérant à ce niveau des blocs d'un mélange de goudron, de paraffine et de rouge écarlate. Il ne semble pas jusqu'à maintenant que le goudron puisse provoquer des épithéliomas glandulaires : si YAMAGIWA et MURAYAMA ont obtenu un cancer mammaire de la lapine par injections de goudron ou de lanoline, c'est seulement après que l'épithélium des conduits galactophores eût subi la métaplasie en épithélium pavimenteux; si LACASSAGNE et MONOD ont obtenu une tumeur testiculaire du lapin par le même procédé, cette tumeur était de structure sarcomateuse. L'intérêt serait grand,
assure cependant qu'il a pu provoquer des lymphangiomes en badigeonnant des crapauds et des grenouilles. En outre, MÉNÉTRIER et DERVILLE ont vu se développer des végétations néoplasiques sur l'épithélium pavimenteux de l'estomac chez un rat qui avait reçu des injections de goudron dans sa cavité péritonéale. Chez un rat également, MAISIN et POCARD ont déterminé un épithélioma de la vessie, en insérant à ce niveau des blocs d'un mélange de goudron, de paraffine et de rouge écarlate. Il ne semble pas jusqu'à maintenant que le goudron puisse provoquer des épithéliomas glandulaires : si YAMAGIWA et MURAYAMA ont obtenu un cancer mammaire de la lapine par injections de goudron ou de lanoline, c'est seulement après que l'épithélium des conduits galactophores eût subi la métaplasie en épithélium pavimenteux; si LACASSAGNE et MONOD ont obtenu une tumeur testiculaire du lapin par le même procédé, cette tumeur était de structure sarcomateuse. L'intérêt serait grand, de savoir quel est des nombreux éléments du goudron celui qui joue le rôle cancérogène : d'après les enquêtes de JORDAN, de KENNAWAY il faudrait le rechercher dans les fractions distillant vers 400°; mais l'emploi isolé des composés chimiquement définis n'a donné à KENNAWAY que des échecs expérimentaux. BAYET soutient depuis longtemps par d'ingénieuses considérations cliniques la thèse de l'identité du cancer de goudron et du cancer arsenical; mais les ingestions d'arsenic ni les applications d'arséniate de potassium sur la peau n'ont permis de reproduire le cancer chez la souris (LEITCH et KENNAWAY); du reste, FIRIGER fait observer que le goudron de houille dont usent les expérimentateurs ne contient que des traces infimes d'arsenic. Si mystérieuse que reste leur action, les applications de goudron sont, actuellement à n'en pas douter, le procédé le plus aisé, le plus prompt, le plus sûr de cancérisation expérimentale. II. — Acquisitions dues à l'étude expérimentale du cancer Laissant de côté toutes les considérations d'ordre histopathologique, nous dégagerons brièvement des travaux précités quelques notions biologiques et pathogéniques. A. — NOTION DE « MALIGNITÉ BIOLOGIQUE ». Tous les expérimentateurs ont reconnu l'existence d'une longue période de latence qui sépare le moment du début des badigeonnages au
depuis longtemps par d'ingénieuses considérations cliniques la thèse de l'identité du cancer de goudron et du cancer arsenical; mais les ingestions d'arsenic ni les applications d'arséniate de potassium sur la peau n'ont permis de reproduire le cancer chez la souris (LEITCH et KENNAWAY); du reste, FIRIGER fait observer que le goudron de houille dont usent les expérimentateurs ne contient que des traces infimes d'arsenic. Si mystérieuse que reste leur action, les applications de goudron sont, actuellement à n'en pas douter, le procédé le plus aisé, le plus prompt, le plus sûr de cancérisation expérimentale. II. — Acquisitions dues à l'étude expérimentale du cancer Laissant de côté toutes les considérations d'ordre histopathologique, nous dégagerons brièvement des travaux précités quelques notions biologiques et pathogéniques. A. — NOTION DE « MALIGNITÉ BIOLOGIQUE ». Tous les expérimentateurs ont reconnu l'existence d'une longue période de latence qui sépare le moment du début des badigeonnages au goudron ou de l'infestation par le spiroptère, de celui où apparaissent les premiers phénomènes de cancérisation cellulaire; période d'intégrité morphologique apparente, au cours de laquelle rien ne permet de découvrir au microscope quels sont les éléments qui vont proliférer; cependant les facteurs cancérogènes sont alors supprimés, si l'on suspend les applications de goudron, si les nématodes disparaissent de l'organisme parasité, le carcinome ne se développe pas moins au bout des délais habituels; l'animal présenterait donc cet état de « malignité biologique » que presque simultanément BANG et LEITCH ont défini et mis en lumière. On a fait remarquer que la clinique fournit de semblables exemples de période latente précancéreuse (chez les radiologistes, chez les ouvriers des usines de paraffine ou d'aniline). Si presque toujours on recherche vainement l'origine réelle d'une tumeur maligne, c'est sans doute en raison de la très longue durée de cette phase précédente; c'est peut-être également ce dernier fait qui explique l'apparition tardive des néoplasmes humains, aux confins de la sénilité. Les caractères humoraux de cette malignité biologique n'avaient pas jusqu'à maintenant été reconnus. Les recherches que nous avons poursuivies dans le laboratoire du professeur A. RÉMOND nous ont permis d'apporter, à cet égard, quelques documents. Nous
applications de goudron, si les nématodes disparaissent de l'organisme parasité, le carcinome ne se développe pas moins au bout des délais habituels; l'animal présenterait donc cet état de « malignité biologique » que presque simultanément BANG et LEITCH ont défini et mis en lumière. On a fait remarquer que la clinique fournit de semblables exemples de période latente précancéreuse (chez les radiologistes, chez les ouvriers des usines de paraffine ou d'aniline). Si presque toujours on recherche vainement l'origine réelle d'une tumeur maligne, c'est sans doute en raison de la très longue durée de cette phase précédente; c'est peut-être également ce dernier fait qui explique l'apparition tardive des néoplasmes humains, aux confins de la sénilité. Les caractères humoraux de cette malignité biologique n'avaient pas jusqu'à maintenant été reconnus. Les recherches que nous avons poursuivies dans le laboratoire du professeur A. RÉMOND nous ont permis d'apporter, à cet égard, quelques documents. Nous avons vu que d'importantes modifications plasmatiques — abaissement du pH, chute du taux des lipoïdes phosphorés et cholestériniques, ascension de celui des acides gras — coïncidaient avec la période précancéreuse et l'apparition du cancer de goudron. Ces modifications suffisent, en altérant la perméabilité des membranes, à troubler profondément les échanges dans les tissus, à rompre le rythme fonctionnel au sein même de la cellule, à expliquer toutes les atypies. Elles caractérisent en somme un milieu physico-chimique essentiellement favorable à la multiplication pathologique. Les expériences, aujourd'hui bien connues, sur la parthénogenèse provoquée, ne nous donnent-elles pas des exemples comparables de stimulations cellulaires par de minimes modifications de la structure physico-chimique du milieu ! B. — NOTION DE PRÉDISPOSITION AU CANCER. Les auteurs ont pu, d'autre part, recueillir quelques indications nouvelles sur les facteurs de prédisposition ou d'immunité. On attache aujourd'hui un intérêt moindre aux faits mis en évidence par la méthode des greffes, relativement à l'immunité tumorale (EHRLICH, MURPHY); leur interprétation primitive a suscité beaucoup de critiques. Si le sujet neuf se montre parfois rebelle à l'implantation, c'est qu'il se refuse à héberger un tissu étranger, mais on ne saurait affirmer qu'il annihile de façon spécifique la prolifération néoplasique (BORDET). Les
dans les tissus, à rompre le rythme fonctionnel au sein même de la cellule, à expliquer toutes les atypies. Elles caractérisent en somme un milieu physico-chimique essentiellement favorable à la multiplication pathologique. Les expériences, aujourd'hui bien connues, sur la parthénogenèse provoquée, ne nous donnent-elles pas des exemples comparables de stimulations cellulaires par de minimes modifications de la structure physico-chimique du milieu ! B. — NOTION DE PRÉDISPOSITION AU CANCER. Les auteurs ont pu, d'autre part, recueillir quelques indications nouvelles sur les facteurs de prédisposition ou d'immunité. On attache aujourd'hui un intérêt moindre aux faits mis en évidence par la méthode des greffes, relativement à l'immunité tumorale (EHRLICH, MURPHY); leur interprétation primitive a suscité beaucoup de critiques. Si le sujet neuf se montre parfois rebelle à l'implantation, c'est qu'il se refuse à héberger un tissu étranger, mais on ne saurait affirmer qu'il annihile de façon spécifique la prolifération néoplasique (BORDET). Les renseignements dus aux procédés actuels d'expérimentation paraissent comporter plus de crédibilité. L'âge ni le sexe, des animaux ne semblent jouer de rôle dans les prédispositions individuelles. BANG a remarqué que le cancer apparaît avec la même fréquence et évolue avec la même rapidité chez les jeunes souris et chez les adultes. L'influence de l'espèce et de la race est moins douteuse. Nous savons que le spiroptère donne surtout des tumeurs chez les rats pie, et beaucoup plus rarement chez les souris, les rats sauvages ou les surmulots; que le cancer de goudron se développe surtout chez les lapins de pelage noir; que le sarcome du foie par Cysticercus fasciolaris n'a été obtenu que chez les rats américains et jamais chez ceux de Paris ou de Copenhague. Nous savons également que les rayons de Röntgen provoquent de l'épithéliome chez l'homme et le lapin, du sarcome chez le rat. L'hérédité du cancer spontané de la souris serait évidente, d'après les travaux de Maud SLYE, de Chicago; elle obéirait aux lois mendéliennes, la tendance au cancer constituant un caractère récessif. À l'égard du cancer provoqué, WELLS insiste pareillement sur le rôle prédisposant du facteur héréditaire. WACHTEL n'hésite pas à appliquer les données de
adultes. L'influence de l'espèce et de la race est moins douteuse. Nous savons que le spiroptère donne surtout des tumeurs chez les rats pie, et beaucoup plus rarement chez les souris, les rats sauvages ou les surmulots; que le cancer de goudron se développe surtout chez les lapins de pelage noir; que le sarcome du foie par Cysticercus fasciolaris n'a été obtenu que chez les rats américains et jamais chez ceux de Paris ou de Copenhague. Nous savons également que les rayons de Röntgen provoquent de l'épithéliome chez l'homme et le lapin, du sarcome chez le rat. L'hérédité du cancer spontané de la souris serait évidente, d'après les travaux de Maud SLYE, de Chicago; elle obéirait aux lois mendéliennes, la tendance au cancer constituant un caractère récessif. À l'égard du cancer provoqué, WELLS insiste pareillement sur le rôle prédisposant du facteur héréditaire. WACHTEL n'hésite pas à appliquer les données de miss SLYE à la pathologie humaine. En revanche les constatations expérimentales montrent qu'on avait accordé une importance peut-être excessive aux lésions locales génératrices de cancer. Pour l'épithéliome spiroptérien, FIBIGER a observé que les phénomènes inflammatoires les plus accentués ne sont pas toujours suivis de dégénérescence néoplasique et qu'inversement le carcinome apparaît très souvent sur des muqueuses gastriques qui ne présentent ni altérations inflammatoires, ni hétérotypies, ni proliférations papillomateuses. De même, pour l'épithéliome de goudron, Roussy, BLOCH et tous les expérimentateurs ont vu se développer parallèlement tumeurs bénignes et tumeurs malignes, sans que la transformation desunes en les autres fût la règle. FIBIGER, Roussy et d'autres ont insisté enfin sur le caractère individuel des prédispositions. Des animaux de même âge, souvent de même portée, soumis à la même alimentation, badigeonnés avec le même goudron présentent de surprenantes différences de réceptivité. À la même date par rapport au début des badigeonnages, on constate chez les uns de simples réactions inflammatoires, chez certains des hyperplasies limitées et bénignes, chez d'autres des épithéliomes à évolution tantôt régressive, tantôt promptement fatale; ces faits semblent donner au facteur terrain une valeur pathogénique essentielle qu'il est toutefois difficile d'apprécier avec justesse, les caractères de l'état de réceptivité
apparaît très souvent sur des muqueuses gastriques qui ne présentent ni altérations inflammatoires, ni hétérotypies, ni proliférations papillomateuses. De même, pour l'épithéliome de goudron, Roussy, BLOCH et tous les expérimentateurs ont vu se développer parallèlement tumeurs bénignes et tumeurs malignes, sans que la transformation desunes en les autres fût la règle. FIBIGER, Roussy et d'autres ont insisté enfin sur le caractère individuel des prédispositions. Des animaux de même âge, souvent de même portée, soumis à la même alimentation, badigeonnés avec le même goudron présentent de surprenantes différences de réceptivité. À la même date par rapport au début des badigeonnages, on constate chez les uns de simples réactions inflammatoires, chez certains des hyperplasies limitées et bénignes, chez d'autres des épithéliomes à évolution tantôt régressive, tantôt promptement fatale; ces faits semblent donner au facteur terrain une valeur pathogénique essentielle qu'il est toutefois difficile d'apprécier avec justesse, les caractères de l'état de réceptivité au cancer étant encore mal établis. Nous nous sommes, pour notre part, efforcés d'en préciser quelques-uns. La carence des sécrétions internes thyroïdiennes ou génitales nous a paru favoriser la croissance néoplasique. Nous avons vu également qu'un abaissement du métabolisme nasal accompagne toujours l'éclôtion des tumeurs du goudron; que la splénectomie accélère leur évolution, de même que l'arrachement du sympathique cervical, alors que la résection des nerfs la retarde ou la suspend. On est donc autorisé à supposer que la réceptivité au cancer est pour une part la résultante des synergies neuroglandulaires. Il semblerait enfin que les succès expérimentaux obtenus par des procédés aussi différents que l'infestation parasitaire, l'inoculation d'extraits tumoraux filtrés, l'irradiation Röntgénienne ou les badigeonnages au goudron, dussent vérifier simultanément la plupart des hypothèses étiologiques; on ne serait autorisé à dégager de l'ensemble de ces recherches qu'une seule notion, celle de la multiplicité des causes du cancer. Observons toutefois que dans la majorité des cas les réussites les plus complètes ne donnent de la conception, qu'elles ont pour objet de confirmer, qu'une justification apparente. C'est ainsi que FIBIGER lui-même s'est heureusement gardé de donner à l'ensemble si cohérent cependant des résultats qu'il devait à sa méthode de cancérisation par
accélère leur évolution, de même que l'arrachement du sympathique cervical, alors que la résection des nerfs la retarde ou la suspend. On est donc autorisé à supposer que la réceptivité au cancer est pour une part la résultante des synergies neuroglandulaires. Il semblerait enfin que les succès expérimentaux obtenus par des procédés aussi différents que l'infestation parasitaire, l'inoculation d'extraits tumoraux filtrés, l'irradiation Röntgénienne ou les badigeonnages au goudron, dussent vérifier simultanément la plupart des hypothèses étiologiques; on ne serait autorisé à dégager de l'ensemble de ces recherches qu'une seule notion, celle de la multiplicité des causes du cancer. Observons toutefois que dans la majorité des cas les réussites les plus complètes ne donnent de la conception, qu'elles ont pour objet de confirmer, qu'une justification apparente. C'est ainsi que FIBIGER lui-même s'est heureusement gardé de donner à l'ensemble si cohérent cependant des résultats qu'il devait à sa méthode de cancérisation par le goudron, une signification doctrinale: on pourrait en effet considérer le parasite comme un simple agent irritatif, sans nulle spécificité. Inversement, les partisans de la théorie infectieuse du cancer, n'ont pas manqué d'affirmer que le goudron est efficace seulement dans la mesure où il facilite par les multiples effractions qu'il provoque, la pénétration des germes bactériens ou des parasites. BORREL, BOEZ et de COULON ont remarqué la présence de filaires au voisinage des tumeurs; MAISIN a découvert une coccidie, Klossiella muris, dans le rein des souris badigeonnées. On voit combien sont contradictoires, en dernière analyse, les démonstrations expérimentales proposées. Est-il même certain que l'action du goudron soit uniquement locale, irritative ou traumatique? Il nous a paru qu'un doute était légitime. Les recherches que nous avons consacrées chez le lapin à la détermination du mécanisme de la cancérisation par le goudron nous ont montré que des tumeurs malignes naissent souvent en dehors des zones soumises aux badigeonnages et, d'autre part, comme nous l'avons signalé plus haut, que des altérations du milieu intérieur, précoces et profondes à la fois, se développent sous l'influence du goudron et caractérisent l'avènement du cancer. Ces faits nous invitent à supposer la collaboration de deux facteurs à