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trois mois pour l’avis définitif du comité et trois mois enfin pour l’avis de l’Agence Européenne. Le promoteur d’un produit de thérapie génique peut donc se limiter au dépôt de son projet à l’AFSSAPS et au CCPPRB de son choix s’il envisage un essai uniquement en France et ne prévoit pas une mise sur le marché dans d’autres pays. Dès que ses ambitions sont plus étendues, il doit passer par la législation européenne avec le risque d’un avis divergent de celui obtenu en France. Bilan des essais cliniques de thérapie génique au début de l’année 2001 Les données fournies par l’AFSSAPS indiquent un nombre total de 36 essais autorisés en France jusqu’en février 2001, dont 22 présentés par des promoteurs industriels et 14 provenant d’établissements de recherche publics. La majorité (28) a pour objectif le traitement de tumeurs malignes et la quasi-totalité relève des phases I et II. Dans le monde, les États-Unis viennent en tête avec près de 80 % des 407 essais effectués jusqu’à la même date, suivis par le Royaume-Uni (8 %), la France, le Canada et l’Allemagne (2 % environ pour chacun de ces pays). De même qu’en France, la majorité des essais portait sur des cancers (67%), les maladies héréditaires (14%) et infectieuses (9%) venant ensuite. L’Agence Européenne du Médicament prévoit que le nombre annuel de dossiers d’enregistrement passera de 13 en 2000 à une cinquantaine en 2003. OBSTACLES AU DÉVELOPPEMENT DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET RECOMMANDATIONS Les obstacles au développement de la thérapie génique Ces obstacles sont de trois ordres : scientifiques, administratifs et financiers. Leur identification a été au cœur des discussions qui ont précédé la rédaction de ce rapport. Ils expliquent sans doute le fait que la France ne se situe, par le nombre des essais de thérapie génique réalisés, qu’au troisième rang, les deux premiers pays étant les États-Unis et le Royaume-Uni. Il convient cependant de noter que, en contrepartie, la France n’a connu à ce jour, contrairement aux États-Unis, aucun accident majeur lié à la thérapie génique et que, par ailleurs, le brillant résultat obtenu par l’équipe du professeur Alain
cancers (67%), les maladies héréditaires (14%) et infectieuses (9%) venant ensuite. L’Agence Européenne du Médicament prévoit que le nombre annuel de dossiers d’enregistrement passera de 13 en 2000 à une cinquantaine en 2003. OBSTACLES AU DÉVELOPPEMENT DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET RECOMMANDATIONS Les obstacles au développement de la thérapie génique Ces obstacles sont de trois ordres : scientifiques, administratifs et financiers. Leur identification a été au cœur des discussions qui ont précédé la rédaction de ce rapport. Ils expliquent sans doute le fait que la France ne se situe, par le nombre des essais de thérapie génique réalisés, qu’au troisième rang, les deux premiers pays étant les États-Unis et le Royaume-Uni. Il convient cependant de noter que, en contrepartie, la France n’a connu à ce jour, contrairement aux États-Unis, aucun accident majeur lié à la thérapie génique et que, par ailleurs, le brillant résultat obtenu par l’équipe du professeur Alain Fischer chez quatre enfants atteints d’un grave déficit immunitaire constitue une première dans le traitement d’une déficience génétique caractérisée. Obstacles scientifiques Les obstacles scientifiques sont nombreux comme on peut s’y attendre pour une thérapeutique encore essentiellement expérimentale. Ces obstacles proviennent d’abord du fait que des questions scientifiques importantes restent à ce jour non résolues comme l’isolement et la transduction des cellules souches, le ciblage par les vecteurs des cellules à transduire, le contrôle de la réponse immunitaire, la stabilité de l’expression du transgène. Au départ un problème conceptuel se pose, celui de la décision de lancer un projet. Une bonne décision suppose que la physiopathologie de la maladie à traiter soit clairement caractérisée, le gène d’intérêt reconnu et la cellule cible définie. L’ensemble des connaissances nécessaires ne peut être réuni que dans des équipes associant des compétences multiples en biologie moléculaire, physiopathologie et clinique médicale. De telles équipes sont encore trop peu nombreuses. Un autre obstacle vient ensuite, celui de l’expérimentation animale. Une des principales indications de la thérapie génique concerne les maladies héréditaires monogéniques. Malheureusement, les modèles de ces maladies chez les gros animaux manquent ou, s’ils existent, ne sont pas facilement disponibles ce qui handicapé considérablement les études
ce jour non résolues comme l’isolement et la transduction des cellules souches, le ciblage par les vecteurs des cellules à transduire, le contrôle de la réponse immunitaire, la stabilité de l’expression du transgène. Au départ un problème conceptuel se pose, celui de la décision de lancer un projet. Une bonne décision suppose que la physiopathologie de la maladie à traiter soit clairement caractérisée, le gène d’intérêt reconnu et la cellule cible définie. L’ensemble des connaissances nécessaires ne peut être réuni que dans des équipes associant des compétences multiples en biologie moléculaire, physiopathologie et clinique médicale. De telles équipes sont encore trop peu nombreuses. Un autre obstacle vient ensuite, celui de l’expérimentation animale. Une des principales indications de la thérapie génique concerne les maladies héréditaires monogéniques. Malheureusement, les modèles de ces maladies chez les gros animaux manquent ou, s’ils existent, ne sont pas facilement disponibles ce qui handicapé considérablement les études précliniques. De plus, les laboratoires capables de mener à bien les études pharmacologiques et toxicologiques du transgène chez l’animal sont en nombre insuffisant à la fois pour des raisons matérielles, le manque de personnel compétent et une préférence de beaucoup de pharmacologues académiques pour les essais cliniques. Il est également clair que de tels laboratoires ne peuvent fonctionner qu’en aval d’unités de production de vecteurs leur fournissant le matériel d’étude. Ces unités de production de vecteurs viraux et non viraux capables de respecter les bonnes pratiques de fabrication en fournissant un produit fini stable, pur, efficace et de concentration assurée sont encore trop peu nombreuses en France malgré les efforts de quelques industriels de la pharmacie pour atteindre une capacité suffisante à la réalisation des lots destinés aux essais cliniques. Leur mise en route est coûteuse du fait du confinement des locaux, de la qualification du personnel et du pari industriel sur leur avenir. Le même effort n’a pas été fait dans le domaine public. En particulier, la Pharmacie Centrale de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris ne possède pas de structures adaptées à la production ou à la mise en forme pharmaceutique de préparations contrôlées destinées à la thérapie génique à
clair que de tels laboratoires ne peuvent fonctionner qu’en aval d’unités de production de vecteurs leur fournissant le matériel d’étude. Ces unités de production de vecteurs viraux et non viraux capables de respecter les bonnes pratiques de fabrication en fournissant un produit fini stable, pur, efficace et de concentration assurée sont encore trop peu nombreuses en France malgré les efforts de quelques industriels de la pharmacie pour atteindre une capacité suffisante à la réalisation des lots destinés aux essais cliniques. Leur mise en route est coûteuse du fait du confinement des locaux, de la qualification du personnel et du pari industriel sur leur avenir. Le même effort n’a pas été fait dans le domaine public. En particulier, la Pharmacie Centrale de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris ne possède pas de structures adaptées à la production ou à la mise en forme pharmaceutique de préparations contrôlées destinées à la thérapie génique à partir des recherches faites dans les laboratoires du secteur public. Enfin, des essais cliniques convaincants nécessitent l’inclusion d’un nombre suffisant de malades dont le recrutement implique des essais multicentriques à l’échelon européen dans le cas des maladies rares et des moyens hospitaliers adéquats en raison des précautions qu’imposent de telles études. Obstacles administratifs La réglementation de la thérapie génique en France repose sur de nombreux textes parus successivement au fil des ans et dont les décrets d’application relèvent de trois ministères (Santé, Recherche, Agriculture) avec parfois des retards gênants telle l’absence de parution du décret concernant l’autorisation obligatoire de l’AFSSAPS pour les essais cliniques de thérapie génique alors que la loi date de 1996. Malgré un effort de simplification des procédures, celles-ci sont nettement plus longues que dans d’autres pays, notamment les États-Unis, et manquent de transparence. Le nombre d’experts compétents en thérapie génique est trop limité ce qui favorise les conflits d’intérêt. Les procédures ne sont pas contradictoires et les différentes législations européennes ne sont pas harmonisées. Obstacles financiers Les structures de production de lots cliniques de vecteurs destinés à la thérapie génique nécessitent des investissements lourds, en raison notamment des exigences des bonnes pratiques de fabrication. La situation
études. Obstacles administratifs La réglementation de la thérapie génique en France repose sur de nombreux textes parus successivement au fil des ans et dont les décrets d’application relèvent de trois ministères (Santé, Recherche, Agriculture) avec parfois des retards gênants telle l’absence de parution du décret concernant l’autorisation obligatoire de l’AFSSAPS pour les essais cliniques de thérapie génique alors que la loi date de 1996. Malgré un effort de simplification des procédures, celles-ci sont nettement plus longues que dans d’autres pays, notamment les États-Unis, et manquent de transparence. Le nombre d’experts compétents en thérapie génique est trop limité ce qui favorise les conflits d’intérêt. Les procédures ne sont pas contradictoires et les différentes législations européennes ne sont pas harmonisées. Obstacles financiers Les structures de production de lots cliniques de vecteurs destinés à la thérapie génique nécessitent des investissements lourds, en raison notamment des exigences des bonnes pratiques de fabrication. La situation actuelle est celle de la pénurie due au nombre très limité de firmes pharmaceutiques possédant cette capacité et à l’absence dans le secteur public de toute installation pouvant suppléer cette carence en cas de maladies rares n’entrant pas dans les objectifs de l’industrie privée. Cette situation découle essentiellement de problèmes financiers. En outre, l’expérimentation sur gros animaux et les demandes d’enregistrement ont également un coût élevé qui, parfois, peut être dissuasif. RECOMMANDATIONS En 1994, le ministère de la Santé a créé un « Groupe de Réflexion sur la Thérapie Génique » dont les travaux ont abouti à un rapport rédigé par les professeurs J.-P. Cano et A. Fischer. Ce rapport présentait une série de propositions pour stimuler et mieux encadrer la recherche et le développement de produits destinés à cette nouvelle thérapeutique, dont certaines touchaient au domaine réglementaire. Il introduisait une distinction entre l’ensemble vecteur-transgène considéré comme un médicament et la réinjection dans l’organisme de cellules ou tissus modifiés génétiquement in vitro qui eux n’étaient pas considérés comme tels. Cette question avait été débattue. En 1995, l’Académie nationale de médecine a émis des recommandations en conclusion de son rapport sur le diagnostic génétique et la thérapie génique. Nous ne considérerons
financiers. En outre, l’expérimentation sur gros animaux et les demandes d’enregistrement ont également un coût élevé qui, parfois, peut être dissuasif. RECOMMANDATIONS En 1994, le ministère de la Santé a créé un « Groupe de Réflexion sur la Thérapie Génique » dont les travaux ont abouti à un rapport rédigé par les professeurs J.-P. Cano et A. Fischer. Ce rapport présentait une série de propositions pour stimuler et mieux encadrer la recherche et le développement de produits destinés à cette nouvelle thérapeutique, dont certaines touchaient au domaine réglementaire. Il introduisait une distinction entre l’ensemble vecteur-transgène considéré comme un médicament et la réinjection dans l’organisme de cellules ou tissus modifiés génétiquement in vitro qui eux n’étaient pas considérés comme tels. Cette question avait été débattue. En 1995, l’Académie nationale de médecine a émis des recommandations en conclusion de son rapport sur le diagnostic génétique et la thérapie génique. Nous ne considérerons que celles ayant trait à la thérapie génique. Plusieurs de ces recommandations ont été suivies d’effet : — création d’une commission chargée d’examiner les protocoles de thérapie génique et de les autoriser, structure créée avec l’AFSSAPS ; — mise en place d’un statut du médicament orphelin réalisé par l’instauration au plan européen du « Commitee for Orphan Medicinal Products » chargé d’examiner les dossiers d’habilitation selon un processus comparable à ceux en cours aux États-Unis avec l’« Orphan drug act » et au Japon. D’autres recommandations n’ont pas été appliquées à ce jour : — création d’unités de production de vecteurs ; — incitation à une meilleure coopération entre les établissements de recherche publique et l’industrie pharmaceutique ainsi que mise en place dans les hôpitaux de centres spécialisés en thérapie génique ; — réflexion sur la brevetabilité de la séquence d’ADN du génome humain incluse dans le produit administré. Dans le domaine scientifique — Développer les recherches notamment dans trois directions, la vaccination génique, les techniques de blocage de l’expression des gènes et la réparation des gènes. Bloquer l’expression d’un gène est nécessaire chaque fois que la mutation est associée à un gain de fonction. L’approche antisens utilisant des séquences
plan européen du « Commitee for Orphan Medicinal Products » chargé d’examiner les dossiers d’habilitation selon un processus comparable à ceux en cours aux États-Unis avec l’« Orphan drug act » et au Japon. D’autres recommandations n’ont pas été appliquées à ce jour : — création d’unités de production de vecteurs ; — incitation à une meilleure coopération entre les établissements de recherche publique et l’industrie pharmaceutique ainsi que mise en place dans les hôpitaux de centres spécialisés en thérapie génique ; — réflexion sur la brevetabilité de la séquence d’ADN du génome humain incluse dans le produit administré. Dans le domaine scientifique — Développer les recherches notamment dans trois directions, la vaccination génique, les techniques de blocage de l’expression des gènes et la réparation des gènes. Bloquer l’expression d’un gène est nécessaire chaque fois que la mutation est associée à un gain de fonction. L’approche antisens utilisant des séquences nucléotidiques s’appariant à des brins d’ADN ou d’ARN peut permettre d’y parvenir. La technique nouvelle de chiméraplastie qui repose sur l’utilisation d’une chimère d’ADN et d’ARN apparaît également prometteuse et aurait l’intérêt remarquable d’assurer la guérison sans nécessité d’un traitement prolongé puisqu’elle a pour objet de corriger définitivement la mutation. — Encourager les études physiopathologiques afin d’identifier les gènes cibles appropriés dans les maladies susceptibles d’être traitées par thérapie génique. Cette identification impose de caractériser la ou les protéines codées et de définir leurs fonctions. Ce type d’études est facilité lorsqu’on dispose d’animaux invalidés pour le gène considéré. Des laboratoires capables d’explorer les fonctions physiologiques des souris, animaux de choix pour la transgenèse, ont été créés ou sont en cours de création. Ce processus doit être poursuivi. Néanmoins, la souris par sa petite taille, ne se prête pas facilement aux explorations physiologiques et des études complémentaires sur de gros animaux porteurs de la mutation sont souhaitables. Pour disposer de tels modèles, il conviendrait de mobiliser les vétérinaires afin qu’ils s’efforcent de dépister chez les animaux qu’ils traitent, bétail et animaux de compagnie, des anomalies pouvant être héréditaires. Ces animaux devraient être adressés aux écoles vétérinaires pour identification de la maladie
— Encourager les études physiopathologiques afin d’identifier les gènes cibles appropriés dans les maladies susceptibles d’être traitées par thérapie génique. Cette identification impose de caractériser la ou les protéines codées et de définir leurs fonctions. Ce type d’études est facilité lorsqu’on dispose d’animaux invalidés pour le gène considéré. Des laboratoires capables d’explorer les fonctions physiologiques des souris, animaux de choix pour la transgenèse, ont été créés ou sont en cours de création. Ce processus doit être poursuivi. Néanmoins, la souris par sa petite taille, ne se prête pas facilement aux explorations physiologiques et des études complémentaires sur de gros animaux porteurs de la mutation sont souhaitables. Pour disposer de tels modèles, il conviendrait de mobiliser les vétérinaires afin qu’ils s’efforcent de dépister chez les animaux qu’ils traitent, bétail et animaux de compagnie, des anomalies pouvant être héréditaires. Ces animaux devraient être adressés aux écoles vétérinaires pour identification de la maladie et, le cas échéant, création d’une lignée. — Encourager les recherches sur les vecteurs. Le vecteur idéal n’existe pas encore et il convient d’essayer de s’en rapprocher. Ce vecteur devrait posséder les qualités suivantes : être spécifique de la population cellulaire ciblée, assurer un transfert efficace et prolongé, mais réversible à volonté par un contrôle pharmacologique adéquat ; n’entraîner aucun risque de complication infectieuse ni de développement tumoral et ne pas déclencher de réaction immunitaire susceptible de le neutraliser ; être enfin facile à produire industriellement dans des conditions reproductibles et à un coût acceptable. Le besoin d’une standardisation précise permettant des mesures d’activité et des comparaisons entre laboratoires est toujours d’actualité. Il existe déjà en France, en grande partie grâce à l’Association contre les myopathies (AFM), des unités de production de vecteurs à usage expérimental (Evry et Nantes). Il manque des unités de production pouvant répondre aux besoins des investigateurs pour les essais cliniques en complément de celles dépendant de l’industrie. L’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, une des plus importantes structures hospitalières du monde, ne peut actuellement préparer des produits de thérapie génique. Une structure nouvelle associée à la Pharmacie Centrale des Hôpitaux serait très souhaitable. Cette mise en place
à volonté par un contrôle pharmacologique adéquat ; n’entraîner aucun risque de complication infectieuse ni de développement tumoral et ne pas déclencher de réaction immunitaire susceptible de le neutraliser ; être enfin facile à produire industriellement dans des conditions reproductibles et à un coût acceptable. Le besoin d’une standardisation précise permettant des mesures d’activité et des comparaisons entre laboratoires est toujours d’actualité. Il existe déjà en France, en grande partie grâce à l’Association contre les myopathies (AFM), des unités de production de vecteurs à usage expérimental (Evry et Nantes). Il manque des unités de production pouvant répondre aux besoins des investigateurs pour les essais cliniques en complément de celles dépendant de l’industrie. L’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, une des plus importantes structures hospitalières du monde, ne peut actuellement préparer des produits de thérapie génique. Une structure nouvelle associée à la Pharmacie Centrale des Hôpitaux serait très souhaitable. Cette mise en place pourrait être associée à la création de centres de thérapie génique et cellulaire au sein des Hôpitaux de Paris et en Province, qui réuniraient le maximum de compétences et grouperaient à la fois des laboratoires de recherche et développement et des lits spécialisés en confinement protégé. La région Languedoc-Roussillon envisage la création d’un centre de ce type à Montpellier. Au plan national, il convient de se féliciter du lancement par l’INSERM d’un appel d’offres en 2001 ayant pour objectif de soutenir la mise en place dans les hôpitaux de centres de recherches en thérapie cellulaire et génique. Cette initiative devrait favoriser le partenariat entre les administrations hospitalières, les universités, les établissements publics de recherche et les associations. — Imposer un contrôle pharmacologique des produits de thérapie génique à l’instar de ce qui est fait pour tout nouveau médicament. Ces contrôles pharmacologiques devront explorer le devenir dans l’organisme des produits injectés ainsi que leurs effets : effets attendus en relation avec les indications thérapeutiques et effets secondaires. De telles explorations ne sont prédictives de ce qui peut advenir chez le malade qu’à la condition d’être effectuées sur de gros animaux chez lesquels les progrès techniques actuels permettent de tester des méthodes
la création d’un centre de ce type à Montpellier. Au plan national, il convient de se féliciter du lancement par l’INSERM d’un appel d’offres en 2001 ayant pour objectif de soutenir la mise en place dans les hôpitaux de centres de recherches en thérapie cellulaire et génique. Cette initiative devrait favoriser le partenariat entre les administrations hospitalières, les universités, les établissements publics de recherche et les associations. — Imposer un contrôle pharmacologique des produits de thérapie génique à l’instar de ce qui est fait pour tout nouveau médicament. Ces contrôles pharmacologiques devront explorer le devenir dans l’organisme des produits injectés ainsi que leurs effets : effets attendus en relation avec les indications thérapeutiques et effets secondaires. De telles explorations ne sont prédictives de ce qui peut advenir chez le malade qu’à la condition d’être effectuées sur de gros animaux chez lesquels les progrès techniques actuels permettent de tester des méthodes invasives ou non, proches de celles utilisées chez l’Homme. Dans le domaine de l’enseignement — Assurer la formation des pharmacologues et des toxicologues à l’évaluation des produits de thérapie génique. À la demande de l’Académie nationale de pharmacie, ont déjà été créés un DESS intitulé « Contrôle et assurance de qualité pour les procédures et produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire » commun aux Universités Paris XI et Paris V et un DEA intitulé « Thérapeutiques Biotechnologiques » dépendant de l’Université Paris VII. Cet enseignement doit être encouragé par l’autorité de tutelle et étendu à d’autres universités. Il devrait intéresser, entre autres, les futurs pharmaciens hospitaliers intervenant dans la préparation et la délivrance des produits de thérapie génique. — Assurer la formation de virologues ayant la maîtrise des techniques de fabrication des vecteurs viraux et de leur production industrielle. Là aussi, un enseignement spécifique au niveau du DESS et du DEA doit être encouragé. Dans le domaine administratif — Maintenir les aspects positifs de la réglementation française qui a évité les accidents, la préciser avec la parution des décrets d’application de la loi de 1996 et poursuivre la simplification des procédures afin de raccourcir les délais d’examen des