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qualité pour les procédures et produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire » commun aux Universités Paris XI et Paris V et un DEA intitulé « Thérapeutiques Biotechnologiques » dépendant de l’Université Paris VII. Cet enseignement doit être encouragé par l’autorité de tutelle et étendu à d’autres universités. Il devrait intéresser, entre autres, les futurs pharmaciens hospitaliers intervenant dans la préparation et la délivrance des produits de thérapie génique. — Assurer la formation de virologues ayant la maîtrise des techniques de fabrication des vecteurs viraux et de leur production industrielle. Là aussi, un enseignement spécifique au niveau du DESS et du DEA doit être encouragé. Dans le domaine administratif — Maintenir les aspects positifs de la réglementation française qui a évité les accidents, la préciser avec la parution des décrets d’application de la loi de 1996 et poursuivre la simplification des procédures afin de raccourcir les délais d’examen des demandes d’autorisation d’essais cliniques. Le fait que l’AFSSAPS fonctionne comme guichet unique a facilité le dépôt des dossiers. Il n’en reste pas moins que trois commissions dépendant de trois ministères différents sont amenées à donner leur avis alors que dans d’autres pays une seule commission se prononce sur l’ensemble des problèmes. Il serait souhaitable d’unifier la procédure d’examen. Il serait également souhaitable que la commission responsable, après un premier examen du dossier, dresse la liste des éclaircissements à demander au candidat et entende ce dernier afin qu’une discussion puisse s’engager. — Réfléchir aux moyens à mettre en œuvre pour suivre les patients sur le long terme bien après la fin du traitement et examiner leur éventuelle descendance. Ce devoir de vigilance relève au premier chef des équipes qui ont réalisé l’essai. La création d’un registre national respectant les exigences de la loi « Informatique et Liberté » pourrait être envisagée. — Essayer d’augmenter le nombre d’experts susceptibles d’être consultés pour éviter au maximum le risque de conflit d’intérêt. Il serait judicieux de demander une version en langue anglaise du dossier pour pouvoir consulter des experts non francophones. — Améliorer l’information des médecins, des pharmaciens et du grand public en autorisant
problèmes. Il serait souhaitable d’unifier la procédure d’examen. Il serait également souhaitable que la commission responsable, après un premier examen du dossier, dresse la liste des éclaircissements à demander au candidat et entende ce dernier afin qu’une discussion puisse s’engager. — Réfléchir aux moyens à mettre en œuvre pour suivre les patients sur le long terme bien après la fin du traitement et examiner leur éventuelle descendance. Ce devoir de vigilance relève au premier chef des équipes qui ont réalisé l’essai. La création d’un registre national respectant les exigences de la loi « Informatique et Liberté » pourrait être envisagée. — Essayer d’augmenter le nombre d’experts susceptibles d’être consultés pour éviter au maximum le risque de conflit d’intérêt. Il serait judicieux de demander une version en langue anglaise du dossier pour pouvoir consulter des experts non francophones. — Améliorer l’information des médecins, des pharmaciens et du grand public en autorisant l’accès aux comptes rendus des débats de l’AFSSAPS ayant trait à la sécurité. La diffusion de ces comptes rendus pourrait se faire sur un site internet et permettrait en particulier aux associations de malades et aux associations luttant pour la préservation de l’environnement de vérifier que tous les problèmes relatifs à la sécurité ont été pris en compte. — Unifier les procédures administratives en Europe pour éviter au maximum les avis divergents et diminuer le coût des frais d’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament. Il est, en effet, indispensable de pouvoir entreprendre des essais multicentriques dans plusieurs pays européens afin de pouvoir juger valablement de l’efficacité d’une thérapeutique qui s’adresse à des maladies à faible prévalence. Le problème de la brevetabilité soulevé par l’Académie nationale de médecine en 1995 du fait de l’inclusion d’une séquence du génome humain dans les produits de thérapie génique apparaît résolu par l’affirmative puisqu’un tel produit constitue une véritable invention d’un nouveau médicament et non la simple découverte d’une séquence préexistante. Le produit final inclut, en effet, en plus de l’ADN du gène d’intérêt, le vecteur viral provenant d’un virus manipulé ou les autres éléments d’un plasmide. — Encourager la collaboration entre l’hôpital, les
à la sécurité ont été pris en compte. — Unifier les procédures administratives en Europe pour éviter au maximum les avis divergents et diminuer le coût des frais d’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament. Il est, en effet, indispensable de pouvoir entreprendre des essais multicentriques dans plusieurs pays européens afin de pouvoir juger valablement de l’efficacité d’une thérapeutique qui s’adresse à des maladies à faible prévalence. Le problème de la brevetabilité soulevé par l’Académie nationale de médecine en 1995 du fait de l’inclusion d’une séquence du génome humain dans les produits de thérapie génique apparaît résolu par l’affirmative puisqu’un tel produit constitue une véritable invention d’un nouveau médicament et non la simple découverte d’une séquence préexistante. Le produit final inclut, en effet, en plus de l’ADN du gène d’intérêt, le vecteur viral provenant d’un virus manipulé ou les autres éléments d’un plasmide. — Encourager la collaboration entre l’hôpital, les établissements publics de recherche tels l’INSERM, le CNRS et l’Université, et les associations à but non lucratif reconnues d’utilité publique comme l’AFM, déjà citée. L’industrie pharmaceutique doit être partie prenante à ces collaborations, en particulier lorsqu’elles portent sur des protocoles de thérapie génique dans le domaine des grands fléaux de santé publique comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses. Il convient d’inciter les industries pharmaceutiques à développer les études de thérapie génique sans pour autant négliger la recherche de nouvelles molécules. Des mesures d’incitation impliquant la participation de l’État ou de la Communauté Européenne ont été élaborées ces dernières années et pourraient servir de modèles. Le cas des maladies héréditaires rares est différent et nécessite des efforts de financement des laboratoires de recherche publics et des hôpitaux. CONCLUSIONS Des efforts notables ont été réalisés depuis une dizaine d’années, tout particulièrement en France, aux États-Unis et au Royaume Uni, afin de rendre possible l’application de la thérapie génique en clinique humaine. Les résultats actuels ne sont pas encore à la hauteur des espoirs que suscitait au départ cette nouvelle thérapeutique. Néanmoins un examen objectif de ce qui a été déjà atteint, permet d’être raisonnablement optimiste pour l’avenir. En
santé publique comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses. Il convient d’inciter les industries pharmaceutiques à développer les études de thérapie génique sans pour autant négliger la recherche de nouvelles molécules. Des mesures d’incitation impliquant la participation de l’État ou de la Communauté Européenne ont été élaborées ces dernières années et pourraient servir de modèles. Le cas des maladies héréditaires rares est différent et nécessite des efforts de financement des laboratoires de recherche publics et des hôpitaux. CONCLUSIONS Des efforts notables ont été réalisés depuis une dizaine d’années, tout particulièrement en France, aux États-Unis et au Royaume Uni, afin de rendre possible l’application de la thérapie génique en clinique humaine. Les résultats actuels ne sont pas encore à la hauteur des espoirs que suscitait au départ cette nouvelle thérapeutique. Néanmoins un examen objectif de ce qui a été déjà atteint, permet d’être raisonnablement optimiste pour l’avenir. En effet, la preuve a été apportée que la thérapie génique représentait une méthode efficace de traitement dans un déficit immunitaire héréditaire de l’enfant et dans l’hémophilie. En outre, les études tant expérimentales que cliniques effectuées jusqu’à présent ont permis de cerner les principales difficultés inhérentes au développement de la méthode : manque d’efficacité du transfert de gène en raison de l’utilisation de vecteurs imparfaits, insuffisance de l’expérimentation animale, quasi absence d’essais cliniques multicentriques, lourdeurs administratives. La thérapie génique continuera d’être une voie de recherches essentielle pour traiter les maladies héréditaires monogéniques, apporter une protéine déficitaire et renouveler la pratique des vaccinations. En revanche, sa contribution au traitement des grands fléaux de santé publique que sont le cancer et l’athérosclérose demeure incertaine. Il faut en effet, dans ce cas, identifier au préalable les gènes codant pour des protéines dont l’absence ou l’insuffisance de production joue un rôle déterminant dans le développement de la maladie. Les obstacles au développement de la thérapie génique étant en grande partie identifiés, il convient maintenant de chercher à les surmonter par une incitation des organismes concernés (Recherche, Hôpitaux, Industries, Administration, Associations à but non lucratif) à collaborer plus étroitement tant au plan européen que national. La
: manque d’efficacité du transfert de gène en raison de l’utilisation de vecteurs imparfaits, insuffisance de l’expérimentation animale, quasi absence d’essais cliniques multicentriques, lourdeurs administratives. La thérapie génique continuera d’être une voie de recherches essentielle pour traiter les maladies héréditaires monogéniques, apporter une protéine déficitaire et renouveler la pratique des vaccinations. En revanche, sa contribution au traitement des grands fléaux de santé publique que sont le cancer et l’athérosclérose demeure incertaine. Il faut en effet, dans ce cas, identifier au préalable les gènes codant pour des protéines dont l’absence ou l’insuffisance de production joue un rôle déterminant dans le développement de la maladie. Les obstacles au développement de la thérapie génique étant en grande partie identifiés, il convient maintenant de chercher à les surmonter par une incitation des organismes concernés (Recherche, Hôpitaux, Industries, Administration, Associations à but non lucratif) à collaborer plus étroitement tant au plan européen que national. La thérapie génique est inséparable de la thérapie cellulaire et l’intérêt général commande de favoriser l’application de ces biothérapies que les développements récents dans la connaissance des cellules souches ou embryonnaires pluripotentes rendent très prometteuses. L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 6 novembre 2001, a adopté ce rapport à l’unanimité (une abstention). ANNÉES Liste des membres du groupe de travail bi-académique — Académie nationale de médecine Raymond Ardaillou, président, Louis Auquier, Jacques-Louis Binet, Michel Bourel, Georges David, Jacques Frottier, Claude Laroche, René Mornex, Jean Natali, Charles Pilet, Claude Sureau. — Académie nationale de médecine et Académie nationale de pharmacie Monique Adolphe, secrétaire, Claude Dreux, Albert German, Paul Léchat. — Académie nationale de pharmacie François Bourillet, André Uzan Liste des personnalités entendues par le groupe de travail Didier Brenellec, Directeur Scientifique, Département cardiovasculaire, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine. Didier Caizergues, Directeur des Affaires réglementaires, Généthon III, Evry. Philippe Chaumet-Riffaud, Directeur Scientifique, Association Française contre les Myopathies, Evry. Olivier Danos, Directeur Scientifique, Généthon III, Evry. Alain Fischer, Chef de Service d’Immunologie-Hématologie, Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades, Paris. Jean-Michel Heard, Chef de Laboratoire, Institut Pasteur, Paris. Christine Julou, Responsable des Affaires Juridiques, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine. David Klatzmann, Chef de Service de Cancérologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,
(une abstention). ANNÉES Liste des membres du groupe de travail bi-académique — Académie nationale de médecine Raymond Ardaillou, président, Louis Auquier, Jacques-Louis Binet, Michel Bourel, Georges David, Jacques Frottier, Claude Laroche, René Mornex, Jean Natali, Charles Pilet, Claude Sureau. — Académie nationale de médecine et Académie nationale de pharmacie Monique Adolphe, secrétaire, Claude Dreux, Albert German, Paul Léchat. — Académie nationale de pharmacie François Bourillet, André Uzan Liste des personnalités entendues par le groupe de travail Didier Brenellec, Directeur Scientifique, Département cardiovasculaire, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine. Didier Caizergues, Directeur des Affaires réglementaires, Généthon III, Evry. Philippe Chaumet-Riffaud, Directeur Scientifique, Association Française contre les Myopathies, Evry. Olivier Danos, Directeur Scientifique, Généthon III, Evry. Alain Fischer, Chef de Service d’Immunologie-Hématologie, Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades, Paris. Jean-Michel Heard, Chef de Laboratoire, Institut Pasteur, Paris. Christine Julou, Responsable des Affaires Juridiques, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine. David Klatzmann, Chef de Service de Cancérologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris. Philippe Moullier, Chef du Laboratoire de Thérapie Génique, CHU, Nantes. Michel Sadelain, Chef du « Gene Transfer and Somatic Cell Engineering Facility », Department of Human Genetics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA. Daniel Scherman, Directeur de Recherche au CNRS, Professeur à l'École Nationale de Chimie, Paris. Jean-Hugues Trouvin, Directeur de l’AFSSAPS, Paris. Thomas Tursz, Directeur de l’Institut Gustave Roussy, Villejuif. Principaux documents consultés — Boyer O., Klatzmann D. — Thérapie génique anticancéreuse par gènes suicides : du gène à l’essai thérapeutique. Médecine/Sciences, 1999, 15, 625-634. — Branellec D., Duverger N. Thérapie génique des maladies cardio-vasculaires. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 465-474. — Cano J.-P., Fischer A. — Thérapie génique. Rapport au Ministère de la Santé, 1994, 22 p. — Cavazzana-Calvo M., Hacein-Bey S., De Saint-Basile G., Gross F., Yvon E., Nusbaum P., Selz F., Hue C., Certain S., Casanova J.-L., Bousso P., Le Deist F., Fischer A. — Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science, 2000, 288, 669-672. — Danos O. — Transfert de gènes. Bull. Acad. Natl. Méd., 2000, 184, n° 6, 1169-1179. — Douar A.M., Danos O. — Transfert de gène au
Trouvin, Directeur de l’AFSSAPS, Paris. Thomas Tursz, Directeur de l’Institut Gustave Roussy, Villejuif. Principaux documents consultés — Boyer O., Klatzmann D. — Thérapie génique anticancéreuse par gènes suicides : du gène à l’essai thérapeutique. Médecine/Sciences, 1999, 15, 625-634. — Branellec D., Duverger N. Thérapie génique des maladies cardio-vasculaires. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 465-474. — Cano J.-P., Fischer A. — Thérapie génique. Rapport au Ministère de la Santé, 1994, 22 p. — Cavazzana-Calvo M., Hacein-Bey S., De Saint-Basile G., Gross F., Yvon E., Nusbaum P., Selz F., Hue C., Certain S., Casanova J.-L., Bousso P., Le Deist F., Fischer A. — Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science, 2000, 288, 669-672. — Danos O. — Transfert de gènes. Bull. Acad. Natl. Méd., 2000, 184, n° 6, 1169-1179. — Douar A.M., Danos O. — Transfert de gène au moyen de vecteurs adénovirales. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 145-154. — Fischer A., Hacein-Bey S., Le Deist F., De Saint-Basile G., De Villartay J.-P., Cavazzana-Calvo M. — Thérapie génique des déficits immunitaires. Bull. Acad. Natl. Méd., 2000, 184, n° 7, 1417-1430. — Fischer A., De Saint-Basile G., Hacein-Bey S., Soudais C., Di Santo J., Cavazzana-Calvo M. — Thérapie génique des déficits immunitaires : approche expérimentale et premiers résultats cliniques. Médecine/Sciences, 1999, 15, 606-614. — Heard J.-M., Danos O., Peschanski M. — Réflexions sur l’avenir de la thérapie génique. Médecine/Sciences, 2000, 16, 1305-1309. — Julou C.L. — Point de vue industriel. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 639-649. — Kahn A. — Dix ans de thérapie génique : déceptions et espoirs. Biofutur, 2000, 202, 16-21. — Kniec E.B. — Comment réparer les gènes ? Biofutur, 1999, 195, 32-36. — Marzin D., Pallardy M. — Évaluation préclinique de la sécurité d’emploi des produits de thérapie génique. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 661-676. — Roth D.A., Tawa N.E., O’Brien J.M., Treco D.A., Selden R.F.
1417-1430. — Fischer A., De Saint-Basile G., Hacein-Bey S., Soudais C., Di Santo J., Cavazzana-Calvo M. — Thérapie génique des déficits immunitaires : approche expérimentale et premiers résultats cliniques. Médecine/Sciences, 1999, 15, 606-614. — Heard J.-M., Danos O., Peschanski M. — Réflexions sur l’avenir de la thérapie génique. Médecine/Sciences, 2000, 16, 1305-1309. — Julou C.L. — Point de vue industriel. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 639-649. — Kahn A. — Dix ans de thérapie génique : déceptions et espoirs. Biofutur, 2000, 202, 16-21. — Kniec E.B. — Comment réparer les gènes ? Biofutur, 1999, 195, 32-36. — Marzin D., Pallardy M. — Évaluation préclinique de la sécurité d’emploi des produits de thérapie génique. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 661-676. — Roth D.A., Tawa N.E., O’Brien J.M., Treco D.A., Selden R.F. — Non viral transfer of the gene encoding factor VIII in patients with severe hemophilia A. New Engl. J. Med., 2001, 344, 1735-1742. — Segond-Avedian S., Trouvin J.-H. — Réglementation française et européenne des produits de thérapie génique. In : « La thérapie génique », Cohen-Haguenauer O., Tec & Doc, Paris, 2001, pp 611-626. — Sureau C. — Le diagnostic prénatal : de l’individuel au collectif. In : « Diagnostics prénatals et biologie moléculaire », Forestier F. & Schorderet D.F, Tec & Doc, Paris, 1997, pp 297-310. — Teiger E., Eloit M., Deprez I., Partovian C., Dubois-Randé J.-L., Lemarchand P., Adnot S. — Thérapie génique et maladies cardio-vasculaires. Médecine/Sciences, 1999, 15, 615-624. — Tubiana M. — Rapport, au nom d’un groupe de travail, sur le diagnostic génétique et la thérapie génique. Bull. Acad. Natl. Méd., 1995, 179, n° 3, 615-676. Ostéodensitométrie ou absorptiométrie biphotonique (DEXA ou DXA) Principe de la méthode La mesure de l’ostéodensitométrie est basée sur l’atténuation d’un faisceau de photons par l’os selon la formule : I = I0 e' (fx/p)m où I0 : Intensité du faisceau incident I : Intensité du faisceau transmis m : masse du milieu traversée par un faisceau x de section 1
Paris, 2001, pp 611-626. — Sureau C. — Le diagnostic prénatal : de l’individuel au collectif. In : « Diagnostics prénatals et biologie moléculaire », Forestier F. & Schorderet D.F, Tec & Doc, Paris, 1997, pp 297-310. — Teiger E., Eloit M., Deprez I., Partovian C., Dubois-Randé J.-L., Lemarchand P., Adnot S. — Thérapie génique et maladies cardio-vasculaires. Médecine/Sciences, 1999, 15, 615-624. — Tubiana M. — Rapport, au nom d’un groupe de travail, sur le diagnostic génétique et la thérapie génique. Bull. Acad. Natl. Méd., 1995, 179, n° 3, 615-676. Ostéodensitométrie ou absorptiométrie biphotonique (DEXA ou DXA) Principe de la méthode La mesure de l’ostéodensitométrie est basée sur l’atténuation d’un faisceau de photons par l’os selon la formule : I = I0 e' (fx/p)m où I0 : Intensité du faisceau incident I : Intensité du faisceau transmis m : masse du milieu traversée par un faisceau x de section 1 cm2 1/p : coefficient d’atténuation massique, p densité du milieu En utilisant deux faisceaux de photons d’énergies différentes calculées en fonction des coefficients d'atténuation correspondant respectivement au tissu osseux calcifié (hydroxyapatite) et aux tissus « mous », on peut évaluer pour chacun d’eux m qui pour l’os est appelé la densité minérale (DMO) exprimée en g/cm2. Selon les appareils, la mesure est plus ou moins rapide (5 à 15 minutes) et reproductible (1 à 2 %). Sites de mesure de la DMO Généralement, la mesure de la DMO est réalisée au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale (vertèbres L2 à L4). C’est au niveau du col fémoral que la composante corticale de l’os est la plus importante, alors qu’au niveau vertébral, la composante trabéculaire domine. C’est pourquoi il est nécessaire d’effectuer l’étude au niveau de deux sites au moins. On peut aussi opérer au niveau de l’avant-bras au site proximal (composante corticale) ou distale (composante trabéculaire). Fiabilité des mesures — Exactitude : elle s’exprime par rapport à une valeur de référence théorique et permet de comparer les résultats obtenus avec des appareillages différents. Compte tenu de la difficulté d’apprécier ce critère, il est recommandé d’utiliser le même
densité minérale (DMO) exprimée en g/cm2. Selon les appareils, la mesure est plus ou moins rapide (5 à 15 minutes) et reproductible (1 à 2 %). Sites de mesure de la DMO Généralement, la mesure de la DMO est réalisée au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale (vertèbres L2 à L4). C’est au niveau du col fémoral que la composante corticale de l’os est la plus importante, alors qu’au niveau vertébral, la composante trabéculaire domine. C’est pourquoi il est nécessaire d’effectuer l’étude au niveau de deux sites au moins. On peut aussi opérer au niveau de l’avant-bras au site proximal (composante corticale) ou distale (composante trabéculaire). Fiabilité des mesures — Exactitude : elle s’exprime par rapport à une valeur de référence théorique et permet de comparer les résultats obtenus avec des appareillages différents. Compte tenu de la difficulté d’apprécier ce critère, il est recommandé d’utiliser le même type d’appareil pour suivre un patient. — Précision : l’incertitude est représentée par l’écart-type calculé à partir d’un certain nombre de mesures successives effectuées avec le même appareil. Le coefficient de variation est généralement de 1 à 2 %, meilleur pour les mesures au niveau lombaire qu’au niveau du col fémoral. Il serait souhaitable qu’un contrôle de la qualité des résultats soit établi, notamment concernant la reproductibilité des mesures. Évaluation de l’irradiation Elle varie d’un appareil à l’autre et en fonction du site de mesure. La dose efficace se situe entre 0,5 et 4 millisieverts (mSv). Cette dose peut être comparée à l’irradiation naturelle qui varie en France entre 2,5 et 5,5 mSv, mais avec un débit de dose beaucoup plus faible. Les doses en radiodiagnostic (délivrées avec des débits de dose plus élevés que les examens de mesure de la DMO) s’échelonnent entre 0,5 mSv (radiographie thoracique) et 30 mSv (scanographie). Un vol transatlantique entraîne un surcroît d’irradiation d’environ 30 mSv. Des précisions sur les divers types de mesures sont données dans le récent article de C. Roux et M. Dougados. État du patient En principe il n’est pas prévu de préparation particulière du patient avant l’examen mais certaines