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n’est imposé ni par la supériorité de l’Amérique ni par l’expansionnisme linguistique des Américains, arrogants souvent sans être impérialistes, mais par la veulerie et la démission suicidaires des européens : les Italiens vont peut-être encore plus loin que nous, et il m’est parfois arrivé de répondre à des collègues romains m'écrivant en anglais pour organiser un congrès en Sicile ou à Trieste : purtroppo, non parlo l’inglese. En France En France, on est en face d’un problème supplémentaire (qui n’existe pas, ou guère, en Hollande par exemple), c’est que les Français ne sont pas bilingues, ils ne savent pas l’anglais. Certes un ministre de l’Education nationale a osé dire que l’anglais n’était plus une langue étrangère. Il aurait mieux fait de dire, sans doute, que toutes les langues sont étrangères à ses élèves, pour lesquels le français lui-même est de plus en plus inintelligible, du fait de trente ans de démission de la part des enseignements primaire et secondaire associés pour cette destruction à la télévision et à ses dessins animés japonais parlant un « anglais » probablement mauvais et en tout cas impitoyablement mal traduit. Si l’ambition affichée par le pouvoir est d’étendre la connaissance de l’anglais, comment imagine-t-il que des « professeurs d’école », armés du seul savoir dispensé par leurs cours de pédagogie à l’IUFM, pourraient faire semblant d’enseigner une deuxième langue à un peuple qui perd rapidement l’usage de la sienne ? Alors que faire ? Devant servir au monde entier, la lingua franca est forcément simplifiée et pauvre, imposant platitude et conformisme. Donc les grandes langues doivent absolument se maintenir pour la recherche et la réflexion ; convaincue de la nocivité d’une parcellisation linguistique abusive, je ne crois évidemment pas à l'avenir scientifique du corse ou du galicien. Un des aspects de la solution serait le renforcement de la connaissance du français à l’école ; nos ministres, malheureusement, ne semblent pas vouloirs prendre ce chemin. Pourtant c’est seulement s’il maîtrise bien sa langue, que le chercheur pourra se plier aux exigences d’une autre. C’est à nous, membres des sociétés savantes et universitaires, d’être farouches et
que des « professeurs d’école », armés du seul savoir dispensé par leurs cours de pédagogie à l’IUFM, pourraient faire semblant d’enseigner une deuxième langue à un peuple qui perd rapidement l’usage de la sienne ? Alors que faire ? Devant servir au monde entier, la lingua franca est forcément simplifiée et pauvre, imposant platitude et conformisme. Donc les grandes langues doivent absolument se maintenir pour la recherche et la réflexion ; convaincue de la nocivité d’une parcellisation linguistique abusive, je ne crois évidemment pas à l'avenir scientifique du corse ou du galicien. Un des aspects de la solution serait le renforcement de la connaissance du français à l’école ; nos ministres, malheureusement, ne semblent pas vouloirs prendre ce chemin. Pourtant c’est seulement s’il maîtrise bien sa langue, que le chercheur pourra se plier aux exigences d’une autre. C’est à nous, membres des sociétés savantes et universitaires, d’être farouches et vigilants dans l'exercice de nos fonctions ; ce n’est pas être passéiste. Pour ce qui est de l’érudition médicale, rappelons que le Corpus medicorum graecorum, entreprise germanique, ne publiait autrefois que le texte grec ; puis on a admis des traductions en la langue noble, alors l’allemand ; aujourd’hui on admet le français et même l’italien, comme récemment pour deux importants ouvrages de Galien. Suivons la voie de la raison qu’ont adoptée les membres de cette prestigieuse entreprise. Relevons le gant, veillons à la qualité de l’enseignement littéraire en première année de médecine : apprenons enfin à lire à ces jeunes gens. Alors ils sauront plus tard écouter leurs malades. Alors ils seront réellement capables de posséder une seconde langue. Alors on ne sera plus obligé de faire l’obscurité pour passer des transparents où figure une demi-douzaine de mots anglais, d’ailleurs de racine latine ou grecque presque tous. Alors Nature ne sera plus obligée de tenir la plume de ses auteurs ! À ce que rapportait La Recherche n° 258, d’octobre 1998, p. 1054 : « Souvent on entend fustiger l’usage excessif de la langue anglaise en science. Mais s’agit-il d’anglais, et les scientifiques se comprennent-ils bien entre eux ?
admet le français et même l’italien, comme récemment pour deux importants ouvrages de Galien. Suivons la voie de la raison qu’ont adoptée les membres de cette prestigieuse entreprise. Relevons le gant, veillons à la qualité de l’enseignement littéraire en première année de médecine : apprenons enfin à lire à ces jeunes gens. Alors ils sauront plus tard écouter leurs malades. Alors ils seront réellement capables de posséder une seconde langue. Alors on ne sera plus obligé de faire l’obscurité pour passer des transparents où figure une demi-douzaine de mots anglais, d’ailleurs de racine latine ou grecque presque tous. Alors Nature ne sera plus obligée de tenir la plume de ses auteurs ! À ce que rapportait La Recherche n° 258, d’octobre 1998, p. 1054 : « Souvent on entend fustiger l’usage excessif de la langue anglaise en science. Mais s’agit-il d’anglais, et les scientifiques se comprennent-ils bien entre eux ? La célèbre revue britannique Nature n’en est pas tout à fait sûre. C’est pourquoi elle envisage de procurer une aide rédactionnelle aux chercheurs qui publient leurs résultats dans ses colonnes », elle a déjà un bureau à Tokyo, ce qui aurait « facilité l’accès de cette publication à de nombreux chercheurs nippons ». Alors, comme le grec avait été pour le latin une source immense d’enrichissement, l’anglais pourrait en redevenir une pour le français ; nous pourrions sortir de la situation d’infériorité volontaire, par une espèce d’auto-avilissement ou d’abjection, dans laquelle l’Occident est en train de se jeter avec délice. Permettez-moi une anecdote. À Jérusalem, il y a quatre ans, lors d’un congrès d’histoire de la médecine intitulé From Athens to Jerusalem, on m’a demandé de parler anglais ; j’ai fait valoir que certes je pouvais le faire mais qu’il s’agissait d’un congrès international, dont le français était langue officielle, et que je choisissais de parler cette langue, la mienne. Mon émotion a été grande de recevoir après la séance les félicitations touchantes de Juifs francophones du monde entier, heureux d’avoir enfin été débarrassés, l’espace d’une heure, de l’anglais obligatoire, mal prononcé par un orateur qui s’est fait traduire son
chercheurs nippons ». Alors, comme le grec avait été pour le latin une source immense d’enrichissement, l’anglais pourrait en redevenir une pour le français ; nous pourrions sortir de la situation d’infériorité volontaire, par une espèce d’auto-avilissement ou d’abjection, dans laquelle l’Occident est en train de se jeter avec délice. Permettez-moi une anecdote. À Jérusalem, il y a quatre ans, lors d’un congrès d’histoire de la médecine intitulé From Athens to Jerusalem, on m’a demandé de parler anglais ; j’ai fait valoir que certes je pouvais le faire mais qu’il s’agissait d’un congrès international, dont le français était langue officielle, et que je choisissais de parler cette langue, la mienne. Mon émotion a été grande de recevoir après la séance les félicitations touchantes de Juifs francophones du monde entier, heureux d’avoir enfin été débarrassés, l’espace d’une heure, de l’anglais obligatoire, mal prononcé par un orateur qui s’est fait traduire son « papier » tant bien que mal. Bref, nous avons le devoir de défendre et d’illustrer la langue française. RAPPORT au nom du groupe de travail bi-académique (Académie nationale de médecine — Académie nationale de pharmacie) La thérapie génique : bilan et perspectives Gene therapy : present evaluation and prospects Raymond ARDAILLOU La thérapie génique est définie comme l’introduction délibérée de matériel génétique dans les cellules somatiques humaines dans le but de corriger un défaut génétique ou de pallier le manque d’une protéine en apportant le gène responsable de sa synthèse. Bien que les conséquences de l’expression d’un gène sur la physiologie de la cellule dépendent des interactions entre ce gène et d’autres composantes cellulaires, il est apparu que manipuler le gène, c’est-à-dire agir souvent à la source du processus pathologique, pouvait modifier favorablement le fonctionnement de la cellule et être ainsi un moyen thérapeutique. De grands efforts ont été accomplis ces dix dernières années pour parvenir à un transfert de gène efficace et durable avec l’espoir de réussir là où les thérapeutiques usuelles avaient échoué. L’objectif de ce rapport est de dresser le bilan de ces essais et de leurs résultats afin d’aboutir à une liste de propositions susceptibles
Raymond ARDAILLOU La thérapie génique est définie comme l’introduction délibérée de matériel génétique dans les cellules somatiques humaines dans le but de corriger un défaut génétique ou de pallier le manque d’une protéine en apportant le gène responsable de sa synthèse. Bien que les conséquences de l’expression d’un gène sur la physiologie de la cellule dépendent des interactions entre ce gène et d’autres composantes cellulaires, il est apparu que manipuler le gène, c’est-à-dire agir souvent à la source du processus pathologique, pouvait modifier favorablement le fonctionnement de la cellule et être ainsi un moyen thérapeutique. De grands efforts ont été accomplis ces dix dernières années pour parvenir à un transfert de gène efficace et durable avec l’espoir de réussir là où les thérapeutiques usuelles avaient échoué. L’objectif de ce rapport est de dresser le bilan de ces essais et de leurs résultats afin d’aboutir à une liste de propositions susceptibles de favoriser l’essor de cette nouvelle méthode thérapeutique. L’initiative en a été prise dans le cadre des activités d’un groupe de travail commun à l’Académie nationale de médecine et à l’Académie nationale de pharmacie qui, chacune de leur côté, avaient déjà abordé quelques-uns des aspects de la question durant les années passées. C’est ainsi qu’à la demande du Ministre de l’Éducation nationale et de la Recherche, l’Académie nationale de médecine a en 1995 publié un rapport sur les développements de la Génétique en Médecine qui incluait un chapitre sur la thérapie génique, encore à l’époque à sa phase probatoire. Le groupe de travail à l’origine de ce rapport que présidait le professeur Maurice Tubiana formulait un certain nombre de propositions que nous reprendrons plus loin et dont certaines ont été suivies d’effet. Dans le même temps, constatant une carence dans la formation de chercheurs capables d’assurer la mise au point et l’étude expérimentale des préparations destinées au transfert de gènes, l’Académie nationale de pharmacie créait un groupe de travail présidé par le professeur J.-P. Cano qui recommandait la création d’un DESS et d’un DEA, maintenant opérationnels, et définissait ce que devait être l’enseignement dispensé. Après un rappel des différentes modalités
années passées. C’est ainsi qu’à la demande du Ministre de l’Éducation nationale et de la Recherche, l’Académie nationale de médecine a en 1995 publié un rapport sur les développements de la Génétique en Médecine qui incluait un chapitre sur la thérapie génique, encore à l’époque à sa phase probatoire. Le groupe de travail à l’origine de ce rapport que présidait le professeur Maurice Tubiana formulait un certain nombre de propositions que nous reprendrons plus loin et dont certaines ont été suivies d’effet. Dans le même temps, constatant une carence dans la formation de chercheurs capables d’assurer la mise au point et l’étude expérimentale des préparations destinées au transfert de gènes, l’Académie nationale de pharmacie créait un groupe de travail présidé par le professeur J.-P. Cano qui recommandait la création d’un DESS et d’un DEA, maintenant opérationnels, et définissait ce que devait être l’enseignement dispensé. Après un rappel des différentes modalités de thérapie génique qui ont été utilisées, ce rapport définit les situations où cette thérapie apparaît logique et souvent nécessaire du fait de l’absence d’autres traitements adéquats ainsi que celles où elle a été utilisée malgré l’incertitude des connaissances physiopathologiques. Les étapes successives d’un projet de thérapie génique, du concept à l’essai clinique, et l’état de la réglementation des essais cliniques en France et dans la Communauté Européenne, seront ensuite envisagés ; puis, après un bilan des essais cliniques en France et dans le monde au début de l’année 2001, nous essaierons de préciser quels obstacles s’opposent au développement de la thérapie génique et de proposer les mesures pouvant y remédier. SITUATION ACTUELLE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE Modalités de la thérapie génique La thérapie génique a été appliquée selon des stratégies et des modalités multiples qui varient avec le but recherché (complémentation ou réparation), le type de nucléotide transféré (ADN complémentaire, ADN génomique, oligonucléotide synthétique ou chimère d’ADN et d’ARN), le vecteur d’administration utilisé (viral ou non viral) et enfin le protocole clinique retenu (administration du transgène in vivo ou ex vivo dans des cellules préalablement prélevées et purifiées). Le but recherché a été le plus souvent l’utilisation du transgène
à l’essai clinique, et l’état de la réglementation des essais cliniques en France et dans la Communauté Européenne, seront ensuite envisagés ; puis, après un bilan des essais cliniques en France et dans le monde au début de l’année 2001, nous essaierons de préciser quels obstacles s’opposent au développement de la thérapie génique et de proposer les mesures pouvant y remédier. SITUATION ACTUELLE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE Modalités de la thérapie génique La thérapie génique a été appliquée selon des stratégies et des modalités multiples qui varient avec le but recherché (complémentation ou réparation), le type de nucléotide transféré (ADN complémentaire, ADN génomique, oligonucléotide synthétique ou chimère d’ADN et d’ARN), le vecteur d’administration utilisé (viral ou non viral) et enfin le protocole clinique retenu (administration du transgène in vivo ou ex vivo dans des cellules préalablement prélevées et purifiées). Le but recherché a été le plus souvent l’utilisation du transgène comme un médicament, c’est-à-dire l’apport d’un nombre suffisant de copies du gène manquant pour remplacer la protéine non ou insuffisamment synthétisée. Plus exceptionnellement, il a été essayé de réparer in situ un gène porteur d’une mutation ponctuelle par chiméraplastie. Cette technique consiste à transférer un oligonucléotide chimérique fait d’ADN et d’ARN qui s’hybride à la région à corriger et déclenche le processus physiologique de réparation. Pour faciliter la pénétration du transgène dans la cellule, on fait appel à des vecteurs viraux ou à d’autres méthodes. Le vecteur viral permet une meilleure efficacité du transfert et assure l’expression prolongée du gène transduit, tout au moins s’il est intégré dans le génome. Les inconvénients et risques, certains ayant un caractère théorique, sont la taille limitée de l’ADN transféré, les infections dues à la dissémination et à la réplication du virus ou même au nombre trop élevé de particules virales injectées, la possibilité de recombinaison du virus administré avec un virus sauvage, les réactions immunitaires vis-à-vis des protéines de l’enveloppe virale et la transformation maligne des cellules transduites. Au contraire, les méthodes d’administration non virales éliminent tous les risques liés à l’injection d’un virus, permettent le transfert d’un segment d’ADN de grande taille
d’ARN qui s’hybride à la région à corriger et déclenche le processus physiologique de réparation. Pour faciliter la pénétration du transgène dans la cellule, on fait appel à des vecteurs viraux ou à d’autres méthodes. Le vecteur viral permet une meilleure efficacité du transfert et assure l’expression prolongée du gène transduit, tout au moins s’il est intégré dans le génome. Les inconvénients et risques, certains ayant un caractère théorique, sont la taille limitée de l’ADN transféré, les infections dues à la dissémination et à la réplication du virus ou même au nombre trop élevé de particules virales injectées, la possibilité de recombinaison du virus administré avec un virus sauvage, les réactions immunitaires vis-à-vis des protéines de l’enveloppe virale et la transformation maligne des cellules transduites. Au contraire, les méthodes d’administration non virales éliminent tous les risques liés à l’injection d’un virus, permettent le transfert d’un segment d’ADN de grande taille et facilitent la production industrielle du médicament en supprimant toutes les étapes complexes relatives à la préparation et à la transformation du virus en un outil sans danger. En revanche, ces techniques non virales ont une faible efficacité de transfert et n’assurent pas une expression du transgène de longue durée. La recherche d’un vecteur performant et sûr est toujours d’actualité malgré les nombreux progrès effectués. Le principe général de conception d’un vecteur viral est de déléter les régions du génome commandant la réplication du virus tout en maintenant son pouvoir infectant. Pour cela, les viruses défectifs en gènes de structure sont introduits dans des cellules d’« empaquetage » ou de « complémentation » qui leur fournissent les protéines manquantes. Les particules virales libérées dans le milieu par ces cellules sont infectantes puisqu’elles possèdent les protéines permettant le démarrage du cycle viral, mais incapables de se reproduire puisqu’elles ne possèdent plus les régions indispensables du génome. Initialement les rétrovirus et les adénovirus furent seuls utilisés. Les rétrovirus dérivés habituellement d’onco-rétrovirus murins comme le virus de Moloney sont constitués d’un seul brin d’ARN. Ils ont été surtout utilisés ex vivo pour infecter les cellules de la moelle osseuse. Le virus s’intègre dans
La recherche d’un vecteur performant et sûr est toujours d’actualité malgré les nombreux progrès effectués. Le principe général de conception d’un vecteur viral est de déléter les régions du génome commandant la réplication du virus tout en maintenant son pouvoir infectant. Pour cela, les viruses défectifs en gènes de structure sont introduits dans des cellules d’« empaquetage » ou de « complémentation » qui leur fournissent les protéines manquantes. Les particules virales libérées dans le milieu par ces cellules sont infectantes puisqu’elles possèdent les protéines permettant le démarrage du cycle viral, mais incapables de se reproduire puisqu’elles ne possèdent plus les régions indispensables du génome. Initialement les rétrovirus et les adénovirus furent seuls utilisés. Les rétrovirus dérivés habituellement d’onco-rétrovirus murins comme le virus de Moloney sont constitués d’un seul brin d’ARN. Ils ont été surtout utilisés ex vivo pour infecter les cellules de la moelle osseuse. Le virus s’intègre dans le génome des cellules en division. Le gène transféré se retrouve dans les cellules filles, ce qui explique la durée prolongée d’expression du transgène. Le virus ne se réplique pas diminuant fortement ainsi le risque de mutagenèse insertionnelle. L’efficacité du transfert est relativement faible. De ce fait, le succès repose sur l’acquisition par les cellules transduites d’un avantage sélectif de prolifération permettant ainsi la multiplication de ces cellules et donc la production d’une quantité suffisante de la protéine manquante. Les adénovirus sont constitués d’un double brin d’ADN. Ils appartiennent à une famille de virus très répandue responsable d’affections laryngopharyngées chez l’Homme. Ils peuvent infecter les cellules au repos avec un rendement élevé et ont surtout été utilisés in vivo. Leur expression est limitée dans le temps puisque le virus n’intègre pas le génome. En plus de réactions inflammatoires dont l’intensité augmente avec la quantité de virus injectée, l’introduction du virus déclenche également des réactions immunitaires qui sont à envisager sous un double aspect. D’une part, les anticorps préexistants provenant d’une exposition antérieure à un adénovirus sauvage de même sérotype et ceux produits à l’occasion de la nouvelle injection peuvent neutraliser les adénovirus et ainsi empêcher le transfert de gène. D’autre
sur l’acquisition par les cellules transduites d’un avantage sélectif de prolifération permettant ainsi la multiplication de ces cellules et donc la production d’une quantité suffisante de la protéine manquante. Les adénovirus sont constitués d’un double brin d’ADN. Ils appartiennent à une famille de virus très répandue responsable d’affections laryngopharyngées chez l’Homme. Ils peuvent infecter les cellules au repos avec un rendement élevé et ont surtout été utilisés in vivo. Leur expression est limitée dans le temps puisque le virus n’intègre pas le génome. En plus de réactions inflammatoires dont l’intensité augmente avec la quantité de virus injectée, l’introduction du virus déclenche également des réactions immunitaires qui sont à envisager sous un double aspect. D’une part, les anticorps préexistants provenant d’une exposition antérieure à un adénovirus sauvage de même sérotype et ceux produits à l’occasion de la nouvelle injection peuvent neutraliser les adénovirus et ainsi empêcher le transfert de gène. D’autre part, ces anticorps peuvent entraîner l’accumulation de lymphocytes T cytotoxiques au voisinage du point d’injection. Cette réponse immunitaire locale a été considérée comme bénéfique dans le traitement des tumeurs. Les techniques de préparation des adénovirus se sont perfectionnées de manière à réduire leur caractère immunogène et le risque infectieux. Les viruses des générations les plus récentes sont dépourvus de plusieurs régions du génome viral ou même de la totalité des gènes empêchant ainsi l’expression des protéines virales. Ils permettent une plus grande sécurité et une expression prolongée du transgène. Plus récemment, on a utilisé des virus associés aux adénovirus (AAV) et des lentivirus. Les AAV sont des parvovirus sans pouvoir pathogène chez l’Homme. Ils peuvent infecter les cellules au repos avec une bonne efficacité et de manière persistante après intégration au génome et ne sont pas immunogènes. Leurs principaux inconvénients sont la limitation de la taille du gène pouvant être inséré et la difficulté de leur production industrielle. Les lentivirus sont des rétrovirus apparentés au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui peuvent infecter des cellules au repos avec une grande efficacité. Ils s’intègrent dans le génome permettant ainsi une expression de longue durée. Leur utilisation chez l’Homme soulève des problèmes