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cure ; . acceptabilité d’un risque toxicologique contrôlé au regard d’un bénéfice pharmacologique prouvé. PROPOSITION D’UNE VALEUR GUIDE Le principal trait qui domine actuellement la toxicologie de l’arsenic inorganique As trivalent (qui est la principale forme sous laquelle on le retrouve dans les eaux minérales), est son potentiel cancérogène humain qui l’a fait classer par IARC dans le groupe I (cancérogène pour l’homme). En effet, l’arsenic minéral est connu depuis le XIXe siècle pour son action cancérogène sur la peau et des données épidémiologiques plus récentes permettent de l’impliquer dans certains cancers du poumon, du foie et surtout de la vessie, son effet cancérogène sur d’autres organes étant plus controversé. En 1994, la 2e édition des Directives de qualité pour l’eau de l’OMS [1], reprenant une évaluation de l’EPA sur le pouvoir cancérogène de l’arsenic dans l’eau, à l’aide d’un modèle mathématique multistage linéaire, a estimé que la concentration associée à un risque additionnel de cancer cutané de 10-5 pour la vie entière pouvait être évaluée à 0,17 [µg d’As/l d’eau] ! Elle a admis, toutefois, que cette façon de procéder surestime peut être le risque de cancer cutané car d’autres facteurs peuvent contribuer à l’incidence de la maladie dans la population, et que d’éventuelles différences de métabolisme en fonction de la dose n’ont pas été prises en compte. Elle a alors proposé, en vue de réduire la concentration de ce contaminant dans l’eau de boisson, une valeur-guide de 10-5 g/l correspondant à un risque additionnel de cancer cutané pour la vie entière de 6 x 10-4 . Dès sa parution, cette valeur-guide fut l’objet de nombreuses critiques : — sur le plan fondamental d’abord, car l’utilisation d’un tel modèle mathématique linéaire, qui exclut toute notion de seuil, ne s’applique qu’à des cancérogènes génotoxiques purs, responsables de mutations ponctuelles, ce qui n’est pas le cas de l’arsenic pour lequel il n’existe pas de modèle animal de la cancérogenèse observée chez l’homme. Quelques données expérimentales le font apparaître chez le hamster et la souris, comme un co-promoteur de cancérogenèse pulmonaire et hépatique, compatible avec la fixation d’un seuil ; — sur
la population, et que d’éventuelles différences de métabolisme en fonction de la dose n’ont pas été prises en compte. Elle a alors proposé, en vue de réduire la concentration de ce contaminant dans l’eau de boisson, une valeur-guide de 10-5 g/l correspondant à un risque additionnel de cancer cutané pour la vie entière de 6 x 10-4 . Dès sa parution, cette valeur-guide fut l’objet de nombreuses critiques : — sur le plan fondamental d’abord, car l’utilisation d’un tel modèle mathématique linéaire, qui exclut toute notion de seuil, ne s’applique qu’à des cancérogènes génotoxiques purs, responsables de mutations ponctuelles, ce qui n’est pas le cas de l’arsenic pour lequel il n’existe pas de modèle animal de la cancérogenèse observée chez l’homme. Quelques données expérimentales le font apparaître chez le hamster et la souris, comme un co-promoteur de cancérogenèse pulmonaire et hépatique, compatible avec la fixation d’un seuil ; — sur le plan épidémiologique ensuite, l’EPA s’est servie, pour établir une relation dose/effet en cancérogenèse, de 2 enquêtes épidémiologiques gouvernementales à Taiwan, réalisées d’abord par Tseng et coll. en 1968 [2] puis par Chen et coll. [CORRECTION EN COURS] En 1985 [3] et en 1988 [4], les données obtenues par Chen qui s’est intéressé plus spécialement aux cancers des organes internes (vessie, foie, poumon), ont été ensuite re-analysées en 1992 par Smith et coll. [5] dans le cadre d’une étude plus générale sur les risques de cancer liés à la présence d’arsenic dans l’eau de boisson. Tous ces résultats, traités par diverses modélisations de type multistage linéarisé, ont conduit l’EPA à proposer une limite de concentration dans l’eau de boisson de 10 µg d’As/l pour un risque résiduel acceptable de 10-6. Toutefois, dans ses conclusions de 1997, son groupe d’experts sur la cancérogénicité de l’arsenic a conclu qu’il n’y a consensus parmi les experts pour considérer que pour tous les modes d’action plausibles la relation dose/réponse est, soit limitée par un seuil, soit non-linéaire. Enfin, ces enquêtes portant sur plus de 40 000 personnes vivant dans la région sud-ouest de Taiwan et consommant de l’eau de puits contaminée par l’arsenic (jusqu’à
qui s’est intéressé plus spécialement aux cancers des organes internes (vessie, foie, poumon), ont été ensuite re-analysées en 1992 par Smith et coll. [5] dans le cadre d’une étude plus générale sur les risques de cancer liés à la présence d’arsenic dans l’eau de boisson. Tous ces résultats, traités par diverses modélisations de type multistage linéarisé, ont conduit l’EPA à proposer une limite de concentration dans l’eau de boisson de 10 µg d’As/l pour un risque résiduel acceptable de 10-6. Toutefois, dans ses conclusions de 1997, son groupe d’experts sur la cancérogénicité de l’arsenic a conclu qu’il n’y a consensus parmi les experts pour considérer que pour tous les modes d’action plausibles la relation dose/réponse est, soit limitée par un seuil, soit non-linéaire. Enfin, ces enquêtes portant sur plus de 40 000 personnes vivant dans la région sud-ouest de Taiwan et consommant de l’eau de puits contaminée par l’arsenic (jusqu’à 600 µg/l), ont été effectuées à partir de données épidémiologiques très discutées, sur un plan analytique d’abord, en ce qui concerne notamment la surestimation du risque hydrique proprement dit dans le calcul de l’apport journalier en arsenic, mais surtout sur le plan biologique. En effet, elles ont concerné des populations dans un état nutritionnel discutable et notamment carencées en méthionine, en vitamine A et en zinc, facteurs qui peuvent jouer un rôle important dans la détoxification de l’arsenic minéral. En outre, sur le plan clinique, les enquêteurs ont beaucoup insisté sur l’existence à l’état endémique, chez ces populations, d’une maladie vasculaire périphérique, le « black foot disease », qu’ils ont attribuée à l’arsenic mais dans l’étiologie de laquelle certains auteurs ont également incriminé l’importante présence, dans ces eaux de puits, d’acides humiques à propriétés mutagènes. À ce propos, il convient d’ailleurs de remarquer que des enquêtes épidémiologiques effectuées dans d’autres pays, sur des populations en nombre certes limité mais en meilleures conditions nutritionnelles et biologiques et en l’absence d’une fréquence de cas anormalement élevée de « black foot disease », ont donné des résultats très différents. On peut d’abord citer, à titre d’exemple, celles effectuées aux États-Unis : — en
dans un état nutritionnel discutable et notamment carencées en méthionine, en vitamine A et en zinc, facteurs qui peuvent jouer un rôle important dans la détoxification de l’arsenic minéral. En outre, sur le plan clinique, les enquêteurs ont beaucoup insisté sur l’existence à l’état endémique, chez ces populations, d’une maladie vasculaire périphérique, le « black foot disease », qu’ils ont attribuée à l’arsenic mais dans l’étiologie de laquelle certains auteurs ont également incriminé l’importante présence, dans ces eaux de puits, d’acides humiques à propriétés mutagènes. À ce propos, il convient d’ailleurs de remarquer que des enquêtes épidémiologiques effectuées dans d’autres pays, sur des populations en nombre certes limité mais en meilleures conditions nutritionnelles et biologiques et en l’absence d’une fréquence de cas anormalement élevée de « black foot disease », ont donné des résultats très différents. On peut d’abord citer, à titre d’exemple, celles effectuées aux États-Unis : — en 1992, à l’issue d’une enquête effectuée par questionnaire en Californie, Valentine et coll. [6] n’ont constaté aucun effet adverse chez des populations consommant une eau contenant entre 100 et 400 µg d’As/l, confirmant ainsi des observations précédentes de Stohrer en 1991 [7] ; — en 1998, Valbert et coll. [8] firent une analyse, à l’aide du modèle mathématique préconisé par l’EPA, à partir de données épidémiologiques obtenues lors de quatre enquêtes effectuées sur la prévalence des cancers de la peau dans différentes régions des États-Unis où les concentrations en arsenic de l’eau de boisson dépassaient 50 µg/l ; il s’agissait en fait d’un éventail de concentrations comprises entre 76 et 401 µg/l correspondant pour 90 % d’entre elles à une concentration égale ou supérieure à 100 µg/l. Aucun cas de cancer ne fut observé et les auteurs en conclurent que l’hypothèse d’un risque additionnel zéro de cancer cutané dû à l’arsenic était environ 2,2 fois plus élevé que le risque calculé suivant le modèle mathématique appliqué par l’EPA dans son expertise de Taiwan. On doit encore signaler des enquêtes récentes effectuées en Amérique du Sud, dont les eaux sont plus ou moins fortement contaminées par l’arsenic d’origine tellurique, et qui
firent une analyse, à l’aide du modèle mathématique préconisé par l’EPA, à partir de données épidémiologiques obtenues lors de quatre enquêtes effectuées sur la prévalence des cancers de la peau dans différentes régions des États-Unis où les concentrations en arsenic de l’eau de boisson dépassaient 50 µg/l ; il s’agissait en fait d’un éventail de concentrations comprises entre 76 et 401 µg/l correspondant pour 90 % d’entre elles à une concentration égale ou supérieure à 100 µg/l. Aucun cas de cancer ne fut observé et les auteurs en conclurent que l’hypothèse d’un risque additionnel zéro de cancer cutané dû à l’arsenic était environ 2,2 fois plus élevé que le risque calculé suivant le modèle mathématique appliqué par l’EPA dans son expertise de Taiwan. On doit encore signaler des enquêtes récentes effectuées en Amérique du Sud, dont les eaux sont plus ou moins fortement contaminées par l’arsenic d’origine tellurique, et qui furent à l’origine de la découverte du pouvoir cancérogène de l’arsenic sur la peau. Elles sont, en fait, doublement intéressantes car, en plus de leur intérêt historique, on peut a priori penser que ces populations rurales ont un état nutritionnel (et sans doute biologique) intermédiaire entre celles de Taiwan et des États-Unis. Deux publications ont été effectuées, l’année dernière, par Smith et coll. sur des populations habitant la partie nord du Chili et supposées présenter une résistance « naturelle » au cancer par suite de leur exposition ancestrale à l’arsenic : — la première [9] porte sur une comparaison entre deux groupes de familles de 11 et 7 ayant consommé, depuis plus de 20 ans, 2 à 5 litres par jour d’une eau contenant respectivement 750-800 et 12 µg d’As/l. Sur les 11 hommes du premier groupe, 4 présentaient des changements de pigmentation de la peau, dont 2, exposés depuis plus de 40 ans, étaient porteurs de lésions cutanées. En revanche, aucune observation analogue ne fut faite sur les 11 femmes du même groupe, ce qui serait en faveur d’une moindre sensibilité des femmes à la cancérisation cutanée par l’arsenic. Cette intéressante particularité, qui a été observée la même année
des États-Unis. Deux publications ont été effectuées, l’année dernière, par Smith et coll. sur des populations habitant la partie nord du Chili et supposées présenter une résistance « naturelle » au cancer par suite de leur exposition ancestrale à l’arsenic : — la première [9] porte sur une comparaison entre deux groupes de familles de 11 et 7 ayant consommé, depuis plus de 20 ans, 2 à 5 litres par jour d’une eau contenant respectivement 750-800 et 12 µg d’As/l. Sur les 11 hommes du premier groupe, 4 présentaient des changements de pigmentation de la peau, dont 2, exposés depuis plus de 40 ans, étaient porteurs de lésions cutanées. En revanche, aucune observation analogue ne fut faite sur les 11 femmes du même groupe, ce qui serait en faveur d’une moindre sensibilité des femmes à la cancérisation cutanée par l’arsenic. Cette intéressante particularité, qui a été observée la même année dans la région ouest du Bengale par Guha Mazumder et coll. [11], sera également signalée l’année suivante, lors d’une autre enquête effectuée au Bangladesh par Tondel et coll. [12]. Une autre anomalie fut l’observation de lésions cutanées chez un sujet du second groupe qui n’avait jamais consommé d’eau contaminée. Il s’agissait, dans cette enquête, de populations qui vivaient de la production de légumes et de fruits, dont ils étaient de gros consommateurs ; — la seconde [10], très différente par son ampleur et sa finalité, a concerné près de 400 000 personnes ayant consommé une eau dont la teneur en arsenic était initialement de 570 µg/l de 1955 à 1969, puis avait progressivement décru à moins de 100 µg/l en 1980. Cette enquête, surtout axée sur la mise en évidence d’un risque additionnel de cancer des organes internes par l’arsenic, confirma la matérialité de ce risque, d’abord pour la vessie puis, à un moindre degré pour le poumon, mais elle ne permit pas de préciser son importance, en relation avec la teneur en arsenic de l’eau consommée. Une troisième enquête, issue du même laboratoire et contemporaine des deux précédentes, de Hopenhayn-Rich et coll. [13], fut effectuée dans 2 régions différentes
s’agissait, dans cette enquête, de populations qui vivaient de la production de légumes et de fruits, dont ils étaient de gros consommateurs ; — la seconde [10], très différente par son ampleur et sa finalité, a concerné près de 400 000 personnes ayant consommé une eau dont la teneur en arsenic était initialement de 570 µg/l de 1955 à 1969, puis avait progressivement décru à moins de 100 µg/l en 1980. Cette enquête, surtout axée sur la mise en évidence d’un risque additionnel de cancer des organes internes par l’arsenic, confirma la matérialité de ce risque, d’abord pour la vessie puis, à un moindre degré pour le poumon, mais elle ne permit pas de préciser son importance, en relation avec la teneur en arsenic de l’eau consommée. Une troisième enquête, issue du même laboratoire et contemporaine des deux précédentes, de Hopenhayn-Rich et coll. [13], fut effectuée dans 2 régions différentes situées au nord et au centre du Chili afin d’évaluer le risque de toxicité de l’arsenic sur la reproduction, lié à son facile transfert placentaire. Ses résultats suggèrent un risque de mortalité fœtale, néonatale, et postnatale, dans la région du nord pour des périodes qui correspondent à des concentrations d’arsenic plus importantes dans l’eau de boisson de cette région. Toutefois, en l’absence d’autres enquêtes analogues dans la littérature, ces données sont encore insuffisantes pour contribuer à fixer, par cette nouvelle approche, une norme pour l’arsenic dans l’eau de boisson. Pour en terminer avec l’enquête de Taiwan, il faut ajouter que la meilleure relation exposition/effet qu’elle a permis de mettre en évidence concerne le cancer de la vessie. Or, un travail récent de Simeonova et coll. effectué sur des cellules vésicales de souris C57BL/6 exposées pendant 8 semaines à de l’eau de boisson surchargée en arsénite de sodium montre que la relation entre la concentration en arsenic de cette eau et la concentration dans ces cellules d’un marqueur d’un état précancéreux [(AP)-1 DNA binding activity], n’est pas incompatible avec l’hypothèse selon laquelle l’induction d’un cancer par l’arsenic suit un modèle de dose/réponse non linéaire. Sans épouser les conclusions de Guo et
plus importantes dans l’eau de boisson de cette région. Toutefois, en l’absence d’autres enquêtes analogues dans la littérature, ces données sont encore insuffisantes pour contribuer à fixer, par cette nouvelle approche, une norme pour l’arsenic dans l’eau de boisson. Pour en terminer avec l’enquête de Taiwan, il faut ajouter que la meilleure relation exposition/effet qu’elle a permis de mettre en évidence concerne le cancer de la vessie. Or, un travail récent de Simeonova et coll. effectué sur des cellules vésicales de souris C57BL/6 exposées pendant 8 semaines à de l’eau de boisson surchargée en arsénite de sodium montre que la relation entre la concentration en arsenic de cette eau et la concentration dans ces cellules d’un marqueur d’un état précancéreux [(AP)-1 DNA binding activity], n’est pas incompatible avec l’hypothèse selon laquelle l’induction d’un cancer par l’arsenic suit un modèle de dose/réponse non linéaire. Sans épouser les conclusions de Guo et de Tseng qui, dans un récent article de synthèse, conclurent de cette vaste enquête de Taiwan qu’il n’y a pas évidence d’un risque excessif au-dessous d’une concentration dans l’eau potable de 100 μg/l, il paraît raisonnable de retenir de toutes ces données l’existence d’une relation nettement non-linéaire dont l’extrapolation exclut un risque valablement mesurable pour des valeurs inférieures à 50 μg d’As/l d’eau. Cette conclusion remet en question l’utilisation de modèles mathématiques linéaires pour l’évaluation d’un risque chimique; dès 1992, le « UK Committee on Carcinogenicity » mettait les hygiénistes en garde contre sa généralisation de la façon suivante : The present mathematical models are not validated, are often based on incomplete or inappropriate data, are derived more from mathematical assumptions than from a knowledge of biological mechanisms and ... demonstrate a disturbingly wide variation in risk estimates depending on the model adopted. The models are said to give an impression of precision which cannot be justified from the approximations and assumptions upon which they are based. Cette mise en garde, qui pose un véritable problème de santé publique en matière d’évaluation du risque, a été plus récemment reprise par Hrudey et Krewsky qui affirment que cette utilisation de modèles
un risque valablement mesurable pour des valeurs inférieures à 50 μg d’As/l d’eau. Cette conclusion remet en question l’utilisation de modèles mathématiques linéaires pour l’évaluation d’un risque chimique; dès 1992, le « UK Committee on Carcinogenicity » mettait les hygiénistes en garde contre sa généralisation de la façon suivante : The present mathematical models are not validated, are often based on incomplete or inappropriate data, are derived more from mathematical assumptions than from a knowledge of biological mechanisms and ... demonstrate a disturbingly wide variation in risk estimates depending on the model adopted. The models are said to give an impression of precision which cannot be justified from the approximations and assumptions upon which they are based. Cette mise en garde, qui pose un véritable problème de santé publique en matière d’évaluation du risque, a été plus récemment reprise par Hrudey et Krewsky qui affirment que cette utilisation de modèles linéaires est récusée par 4 toxicologues sur 5 ! Enfin, l’extrapolation linéaire sans seuil est en outre compliquée dans le cas de l’arsenic, par deux considérations sanitaires qu’il est difficile de passer sous silence : — l’arsenic, qui est un constituant ubiquiste de notre environnement (c’est le vingtième constituant de la croûte terrestre par ordre d’importance décroissante !), est un oligo-élément dont le caractère essentiel a été démontré expérimentalement chez l’animal, et chez l’homme pour lequel Uthus a suggéré une ESADDI (Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake) comprise entre 12 et 40 μg ; — certaines modalités de son action à l’échelle moléculaire montrent qu’il a des propriétés anti-cancérogènes à des doses 100 fois inférieures, par exemple, à celles qui sont nécessaires au blocage des phosphatases spécifiques impliquées dans le processus de la cancérogenèse cutanée. Par un mécanisme non identifié, l’arsenic restaure spécifiquement l’activité d’un facteur essentiel de contrôle de prolifération (PML) normalement localisé dans les corps nucléaires et impliqué dans les leucémies. Ce facteur est désorganisé et bloqué dans la leucémie promyélocytaire à la suite d’une translocation entre les chromosomes 15 et 17, responsable d’un gène chimérique PML/RARAα. Il en résulte la formation d’une protéine de fusion, avec
la croûte terrestre par ordre d’importance décroissante !), est un oligo-élément dont le caractère essentiel a été démontré expérimentalement chez l’animal, et chez l’homme pour lequel Uthus a suggéré une ESADDI (Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake) comprise entre 12 et 40 μg ; — certaines modalités de son action à l’échelle moléculaire montrent qu’il a des propriétés anti-cancérogènes à des doses 100 fois inférieures, par exemple, à celles qui sont nécessaires au blocage des phosphatases spécifiques impliquées dans le processus de la cancérogenèse cutanée. Par un mécanisme non identifié, l’arsenic restaure spécifiquement l’activité d’un facteur essentiel de contrôle de prolifération (PML) normalement localisé dans les corps nucléaires et impliqué dans les leucémies. Ce facteur est désorganisé et bloqué dans la leucémie promyélocytaire à la suite d’une translocation entre les chromosomes 15 et 17, responsable d’un gène chimérique PML/RARAα. Il en résulte la formation d’une protéine de fusion, avec blocage de la biosynthèse du suppresseur de croissance pour le premier et de celle de l’acide rétinoïque pour le second. L’acide all-trans-rétinoïque a été jusqu’alors très largement employé pour rétablir la différenciation des cellules leucémiques et provoquer la dégradation du gène chimérique, mais certains sujets présentent une résistance à ce traitement. Il apparut alors que l’arsenic, sous forme d’As2O3 à la dose de 0,06 à 0,2 mg/kg/j, donne des résultats supérieurs à ceux de l’acide rétinoïque et présente de plus l’avantage de rétablir l’apoptose des cellules anormales. Ce traitement a été inventé en Chine où la médecine traditionnelle utilisait depuis de nombreuses générations l’anhydride et le sulfure arsénieux pour lutter contre les leucémies mais il a démarré véritablement à Shanghai, à l’Institut d’Hématologie dirigé par le Pr Zhu J., en collaboration avec les Prs Degos L. et de Thé H. à l’hôpital Saint-Louis à Paris. Depuis, ce traitement est expérimenté avec succès dans d’autres pays, notamment par Soignet S. l. aux Etats-Unis, où l’anhydride arsénieux est commercialisé pour cet usage comme médicament, depuis septembre 2000, sous le nom de TRISENOX. En conclusion, l’examen de toutes ces données incite à penser que l’évaluation de risques de cancers imputables à la présence