jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
IV [7], il ne peut être que soit un inhibiteur direct de la NADH cytochrome b5 oxydoréductase, soit agir par son effet recouplant. Le fait que la diminution de synthèse d’ATP par le système bitransmembranaire ne soit que partielle est peu compatible avec une inhibition enzymatique, mais suggère que c’est l’effet recouplant du resvératrol qui est opérant. L’anoxie suivie de la réoxygénation provoque une augmentation de l’anisotropie des membranes mitochondriales, qui indique une rigidification de leur architecture et donc une diminution de leur fluidité. Elle est due principalement aux effets des RLO. Le resvératrol (10-7 M) inhibe totalement cette perte de fluidité : ses effets ne sont pas différents s’il est appliqué avant la double séquence ou avant la seule réoxygénation. Ce résultat confirme, par une méthode physique, les effets protecteurs membranaires déjà observés du resvératrol. Bull. Acad. Natle Méd., 2001,185, n° 8, 1429-1445, séance du 13 novembre 2001 CONCLUSION On peut donc conclure que le resvératrol limite in vitro les effets délétères de l’anoxie-réoxygénation sur les fonctions mitochondriales des cellules cérébrales. Cette protection inclut un maintien partiel du contrôle respiratoire, une réduction de production de RLO et une inhibition totale de la libération de cytochrome c. Ces effets sont dus principalement à une action recouplante mitochondriale, à l'inhibition partielle de la génération de RLO et au piégeage de ceux qui persistent. Ils s’accompagnent d’une conservation partielle de la fluidité membranaire. Après administration chronique (SC) de resvératrol à des rats, leurs mitochondries (extraites du cerveau) présentent une résistance à l’anoxie-réoxygénation analogue à celle observée in vitro. Il en résulte que le resvératrol limite in vivo les effets délétères de l’anoxie-réoxygénation en protégeant les fonctions mitochondriales des cellules cérébrales. Ces observations expérimentales pourraient expliquer, au moins en partie, les effets protecteurs de certaines fonctions cérébrales, en particulier cognitives, qui sont attribués à la consommation de certains vins [24], Toutefois, il n’est pas possible d’établir une relation de causalité entre les observations cliniques et expérimentales car les études épidémiologiques n’ont pas inclus de dosages sanguins de resvératrol. On ne sait donc pas si les sujets étudiés avaient reçu et résorbé cette substance.
dus principalement à une action recouplante mitochondriale, à l'inhibition partielle de la génération de RLO et au piégeage de ceux qui persistent. Ils s’accompagnent d’une conservation partielle de la fluidité membranaire. Après administration chronique (SC) de resvératrol à des rats, leurs mitochondries (extraites du cerveau) présentent une résistance à l’anoxie-réoxygénation analogue à celle observée in vitro. Il en résulte que le resvératrol limite in vivo les effets délétères de l’anoxie-réoxygénation en protégeant les fonctions mitochondriales des cellules cérébrales. Ces observations expérimentales pourraient expliquer, au moins en partie, les effets protecteurs de certaines fonctions cérébrales, en particulier cognitives, qui sont attribués à la consommation de certains vins [24], Toutefois, il n’est pas possible d’établir une relation de causalité entre les observations cliniques et expérimentales car les études épidémiologiques n’ont pas inclus de dosages sanguins de resvératrol. On ne sait donc pas si les sujets étudiés avaient reçu et résorbé cette substance. En revanche, chez le Rat, l’administration chronique orale de vin a montré que le resvératrol était résorbé dans la circulation générale et que sa distribution dans l’organisme était bien décrite par une distribution bi-compartimentale, avec un compartiment dit profond qui inclut vraisemblablement le cerveau [25], D’autre part, les résultats que nous avons obtenus montrent que les effets mitochondriaux du resvératrol surviennent (in vitro) à des concentrations très faibles, nano et picomolaires compatibles avec les concentrations simulées de distribution cérébrale réalisées à partir des modèles pharmacocinétiques précédents. La preuve directe de l’effet du resvératrol sur les fonctions cérébrales après administration orale reste à apporter. REMERCIEMENTS L’auteur adresse des vifs remerciements au docteur Roland Zini et à M. Christophe Morin pour leur précieuse collaboration. Bull. Acad. Natle Méd., 2001,185, n° 8, 1429-1445, séance du 13 novembre 2001 BIBLIOGRAPHIE [1] Fremont L. — Biological effects of resveratrol. Life Sci., 2000, 66, 663-673. [2] Rotondo S., Rajtar G., Manarini S., Celardo A., Rotilio D., de Gaetano G., Evangelista V. Cerletti C. — Effect of trans-resveratrol, a natural polyphenolic compound, on human polymorphonuclear leukocyte function. Br. J. Pharmacol., 1998, 123, 1691-1699. [2] Bertelli A.A.E., Giovannini L., de Caterina R. — Antiplatelet activity of cis-resveratrol. Drugs
nous avons obtenus montrent que les effets mitochondriaux du resvératrol surviennent (in vitro) à des concentrations très faibles, nano et picomolaires compatibles avec les concentrations simulées de distribution cérébrale réalisées à partir des modèles pharmacocinétiques précédents. La preuve directe de l’effet du resvératrol sur les fonctions cérébrales après administration orale reste à apporter. REMERCIEMENTS L’auteur adresse des vifs remerciements au docteur Roland Zini et à M. Christophe Morin pour leur précieuse collaboration. Bull. Acad. Natle Méd., 2001,185, n° 8, 1429-1445, séance du 13 novembre 2001 BIBLIOGRAPHIE [1] Fremont L. — Biological effects of resveratrol. Life Sci., 2000, 66, 663-673. [2] Rotondo S., Rajtar G., Manarini S., Celardo A., Rotilio D., de Gaetano G., Evangelista V. Cerletti C. — Effect of trans-resveratrol, a natural polyphenolic compound, on human polymorphonuclear leukocyte function. Br. J. Pharmacol., 1998, 123, 1691-1699. [2] Bertelli A.A.E., Giovannini L., de Caterina R. — Antiplatelet activity of cis-resveratrol. Drugs Exp. Clin. Res., 1996, 22, 61-63. [3] Ray P.S., Maulik G., Cordis G.A., Bertelli A.A., Bertelli A., Das D.K. — The red wine antioxidant resveratrol protects isolated rat hearts from ischemia-reoxygenation injury. Free Rad. Biol. Med., 1999,27, 160-169. [4] Jang M., Cai L., Udeani G.O., Slowing K.V., Thomas C.F., Beecher C.W., Fong H.H.S., Kinghorn A.D., Mehta R.G., Moon R.C., Pezzuto J.M. — Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science, 1997, 275, 218-220. [5] Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.Y., Jameson J.L. — Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 14138-14143. [6] Zini R., Morin C., Bertelli A., Bertelli A.A.E., Tillement J.-P. — Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain. Drugs Exp. Clin. Res., 1999, 25, 87-97. [7] Sims N.R. — Rapid isolation of metabolically active mitochondria isolated from brain subregions using Percoll density gradient centrifugation. J. Neurochem, 1990, 55, 698-707. [8] La Piana G.L., Fransvea E., Marzulli D., Lofrumento N.E. — Mitochondrial Membrane Potential Supported by Exogenous Cytochrome c Oxidation Mimics the Early Stage of Apoptosis. Biochem. Biophys Res. Commun., 1998,246, 556-561. [9] Mecocci P., Beal M.F., Cecchetti
C.W., Fong H.H.S., Kinghorn A.D., Mehta R.G., Moon R.C., Pezzuto J.M. — Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science, 1997, 275, 218-220. [5] Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.Y., Jameson J.L. — Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 14138-14143. [6] Zini R., Morin C., Bertelli A., Bertelli A.A.E., Tillement J.-P. — Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain. Drugs Exp. Clin. Res., 1999, 25, 87-97. [7] Sims N.R. — Rapid isolation of metabolically active mitochondria isolated from brain subregions using Percoll density gradient centrifugation. J. Neurochem, 1990, 55, 698-707. [8] La Piana G.L., Fransvea E., Marzulli D., Lofrumento N.E. — Mitochondrial Membrane Potential Supported by Exogenous Cytochrome c Oxidation Mimics the Early Stage of Apoptosis. Biochem. Biophys Res. Commun., 1998,246, 556-561. [9] Mecocci P., Beal M.F., Cecchetti R., Polidori M.C., Cherubini A., Avellini L., Romano G., Senin U. — Mitochondrial membrane fluidity and oxidative damage to mitochondrial DNA in aged and AD human brain. Mol. Chem. Neuropathol, 1997, 31, 53-64. [10] Ricchelli F., Gobbo S., Moreno G., Salet C. — Changes of fluidity of mitochondrial membranes induced by the permeability transition. Biochemistry, 1999, 38, 9295-9300. [11] Urien S. — Micropharm-K, microcomputer interactive program for the analysis and the simulation of pharmacokinetic processes. Pharmaceut. Res., 1995,12, 1225-1230. [12] Fauconneau B., Waffo-Teguo P., Huguet F., Barrier L., Decendit A., Merillon J.M. — Comparative study of radical scavenger and antioxidant properties of phenolic compounds from Vitis vinifera cell cultures using in vitro tests. Life Sci., 1997, 61, 2103-2110. [13] Martinez J., Moreno J.J. — Effect of resveratrol, a natural polyphenolic compound, on reactive oxygen species and prostaglandin production. Biochem. Pharmacol, 2000,59, 865-870. [14] Tadolini B., Juliano C., Piu L., Franconi F., Cabrini L. — Resveratrol inhibition of lipid peroxidation. Free Rad. Res., 2000, 33, 105-114. [15] Ruuge E.K., Ledenev A.N., Lakomkin V.L., Konstantinov A.A., Ksenzenko M.Y. — Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reoxygenation. Am J. Physiol, 1991, 267, 81-86. [16] Piantadosi C.A., Zhang J. — Mitochondrial generation
by the permeability transition. Biochemistry, 1999, 38, 9295-9300. [11] Urien S. — Micropharm-K, microcomputer interactive program for the analysis and the simulation of pharmacokinetic processes. Pharmaceut. Res., 1995,12, 1225-1230. [12] Fauconneau B., Waffo-Teguo P., Huguet F., Barrier L., Decendit A., Merillon J.M. — Comparative study of radical scavenger and antioxidant properties of phenolic compounds from Vitis vinifera cell cultures using in vitro tests. Life Sci., 1997, 61, 2103-2110. [13] Martinez J., Moreno J.J. — Effect of resveratrol, a natural polyphenolic compound, on reactive oxygen species and prostaglandin production. Biochem. Pharmacol, 2000,59, 865-870. [14] Tadolini B., Juliano C., Piu L., Franconi F., Cabrini L. — Resveratrol inhibition of lipid peroxidation. Free Rad. Res., 2000, 33, 105-114. [15] Ruuge E.K., Ledenev A.N., Lakomkin V.L., Konstantinov A.A., Ksenzenko M.Y. — Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reoxygenation. Am J. Physiol, 1991, 267, 81-86. [16] Piantadosi C.A., Zhang J. — Mitochondrial generation of reactive oxygen species after brain ischemia in the rat. Stroke, 1996,27, 327-332. [17] Kristian T., Siesjo B.K. — Calcium-related damage in ischemia. Life Sci., 1996, 59, 357-367. [18] Oliver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R., Liu G.J., Carney J.M., Floyd R.A. — Oxidative damage to brain proteins, loss of glutamine synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reoxygenation-induced injury to gerbil brain. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1990, 87, 5144-5147. [19] Hule R.E., Padmajas J. — The reaction of NO with superoxide. Free Rad. Res. Commun., 1993,18, 195-199. [20] Perez-Pinzon M.A., Xu G.P., Bom J., Lorenzo J., Busto R., Rosenthal M., Sick T.J. — Cytochrome c is released from mitochondria into the cytosol after cerebral anoxia or ischemia. J. Cereb. BloodFlow Metab., 1999, 19, 39-43. [21] Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. — The release of cytochrome c from mitochondria : a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science, 1997, 275, 1132-1136. [22] Steffanelli C., Bonavita F., Stanic I., Farruggia G., Falcieri E., Robuffo I., Pignatti F., Muscari C., Rossoni C., Caldarera M. — ATP depletion inhibits glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis. Biochem. J., 1997, 322, 909-917. [23] Orgogozo J.M., Dartigues J.F., Lafont S., Letenneur L., Communiques D.,
synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reoxygenation-induced injury to gerbil brain. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1990, 87, 5144-5147. [19] Hule R.E., Padmajas J. — The reaction of NO with superoxide. Free Rad. Res. Commun., 1993,18, 195-199. [20] Perez-Pinzon M.A., Xu G.P., Bom J., Lorenzo J., Busto R., Rosenthal M., Sick T.J. — Cytochrome c is released from mitochondria into the cytosol after cerebral anoxia or ischemia. J. Cereb. BloodFlow Metab., 1999, 19, 39-43. [21] Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. — The release of cytochrome c from mitochondria : a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science, 1997, 275, 1132-1136. [22] Steffanelli C., Bonavita F., Stanic I., Farruggia G., Falcieri E., Robuffo I., Pignatti F., Muscari C., Rossoni C., Caldarera M. — ATP depletion inhibits glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis. Biochem. J., 1997, 322, 909-917. [23] Orgogozo J.M., Dartigues J.F., Lafont S., Letenneur L., Communiques D., Salomon R., Renaud S., Breteler M.M.B. — Consommation de vin et démence chez les sujets âgés : étude épidémiologique prospective de terrain dans la région de Bordeaux. Rev. Neurol. (Paris), 1997, 153, 185-192. [24] Bertelli A.A.E., Giovannini L., Stradi R., Urien S., Tillement J.-P., Bertelli A. Kinetics of trans-and cis-resveratrol (3, 4, 5 — Trihydroxy — stilbene) after red wine oral administration in rats. Int. J. Clin. Pharm. Res., 1996,16, 77-81. DISCUSSION M. Raymond ARDAILLOU Le E-resvératrol peut-il être utilisé pour protéger le rein greffé des conséquences de l'ischémie-reperfusion ? Cette question est très intéressante, je ne peux y répondre actuellement. Le but de notre travail est en effet de savoir si le E-resvératrol peut être utilisé pour protéger un rein en attente de greffe. On ne sait pas s’il est actif dans l’ischémie froide : le fait qu’il soit un piégeur de radicaux libres, un inhibiteur de leur formation et un stabilisant de membrane rend cette hypothèse plausible. Les résultats obtenus nous semblent suffisants pour envisager une étude d’allogreffe rénale chez le cochon et chez le rat. Ce travail sera réalisé en collaboration avec l’équipe chirurgicale de Poitiers et le laboratoire d’expérimentation animale INRA de Surgères. Le protocole prévu
(3, 4, 5 — Trihydroxy — stilbene) after red wine oral administration in rats. Int. J. Clin. Pharm. Res., 1996,16, 77-81. DISCUSSION M. Raymond ARDAILLOU Le E-resvératrol peut-il être utilisé pour protéger le rein greffé des conséquences de l'ischémie-reperfusion ? Cette question est très intéressante, je ne peux y répondre actuellement. Le but de notre travail est en effet de savoir si le E-resvératrol peut être utilisé pour protéger un rein en attente de greffe. On ne sait pas s’il est actif dans l’ischémie froide : le fait qu’il soit un piégeur de radicaux libres, un inhibiteur de leur formation et un stabilisant de membrane rend cette hypothèse plausible. Les résultats obtenus nous semblent suffisants pour envisager une étude d’allogreffe rénale chez le cochon et chez le rat. Ce travail sera réalisé en collaboration avec l’équipe chirurgicale de Poitiers et le laboratoire d’expérimentation animale INRA de Surgères. Le protocole prévu consiste à ajouter le E-resvératrol au liquide de conservation. Dans une première étude, le rein n’est pas greffé mais analysé, après conservation, aux plans mitochondrial, biochimique et histologique. Dans une seconde étude, le rein est greffé et on observe la qualité de la reprise fonctionnelle. M. Roger NORDMANN Vous avez montré l’action du E-resvératrol administré par voie sous-cutanée au rat. N'envisagez-vous pas de tester l’efficacité de ce polyphènol administré par voie orale ? Les résultats d’une telle étude me sembleraient importants pour éclairer le débat concernant les effets « bénéfiques » sur l’incidence d’affections cardiovasculaires et la mortalité globale de la consommation en quantité « modérée » de vin et surtout de vin rouge (riche en E-resvératrol et autres polyphénols). Certains auteurs attribuent ces effets au resvératrol (et autres polyphénols), d’autres estiment que l’éthanol est indispensable par son action propre et en facilitant l’absorption intestinale du resvératrol. La démonstration d’une efficacité de l’administration de resveratrol en milieu non alcoolique par voie buccale représenterait un argument de poids pour la première hypothèse. Une autre façon de contribuer au débat consisterait à comparer les effets du vin à ceux du jus de raisin non alcoolisé, étude qui n’a pas été réalisée à
montré l’action du E-resvératrol administré par voie sous-cutanée au rat. N'envisagez-vous pas de tester l’efficacité de ce polyphènol administré par voie orale ? Les résultats d’une telle étude me sembleraient importants pour éclairer le débat concernant les effets « bénéfiques » sur l’incidence d’affections cardiovasculaires et la mortalité globale de la consommation en quantité « modérée » de vin et surtout de vin rouge (riche en E-resvératrol et autres polyphénols). Certains auteurs attribuent ces effets au resvératrol (et autres polyphénols), d’autres estiment que l’éthanol est indispensable par son action propre et en facilitant l’absorption intestinale du resvératrol. La démonstration d’une efficacité de l’administration de resveratrol en milieu non alcoolique par voie buccale représenterait un argument de poids pour la première hypothèse. Une autre façon de contribuer au débat consisterait à comparer les effets du vin à ceux du jus de raisin non alcoolisé, étude qui n’a pas été réalisée à ce jour à ma connaissance. Vous avez tout à fait raison de souligner la contribution que ce travail peut apporter au débat sur les « effets bénéfiques » du vin. Ce n’est pas notre objectif, c’est pourquoi nous avons utilisé la voie sous-cutanée pour nous affranchir d’un problème de biodisponibilité orale. Je ne pense pas que l’alcool apporte quelque avantage aux effets du resveratrol. Plus simplement, il semble que l’alcool soit un bon solvant du resveratrol et qu’ainsi il permette une meilleure extraction à partir des grains de raisin. En revanche une augmentation de la résorption intestinale de resveratrol par l’alcool paraît très improbable : elle n’a pas été observée à ma connaissance. Le rôle bénéfique du resveratrol dans la prévention des accidents ischémiques paraît bien établi. Notre étude permet d’inclure le cerveau dans les organes protégés. Cependant, le resveratrol n’a pas été mis en évidence dans le cerveau après ingestion de vin chez le rat. Je serai très prudent dans l’interprétation des études épidémiologiques qui observent une diminution de l’incidence des maladies cardiovasculaires chez des sujets qui consomment du vin de façon « régulière mais modérée ». Il y a certes une corrélation mais la causalité n’est pas établie.
orale. Je ne pense pas que l’alcool apporte quelque avantage aux effets du resveratrol. Plus simplement, il semble que l’alcool soit un bon solvant du resveratrol et qu’ainsi il permette une meilleure extraction à partir des grains de raisin. En revanche une augmentation de la résorption intestinale de resveratrol par l’alcool paraît très improbable : elle n’a pas été observée à ma connaissance. Le rôle bénéfique du resveratrol dans la prévention des accidents ischémiques paraît bien établi. Notre étude permet d’inclure le cerveau dans les organes protégés. Cependant, le resveratrol n’a pas été mis en évidence dans le cerveau après ingestion de vin chez le rat. Je serai très prudent dans l’interprétation des études épidémiologiques qui observent une diminution de l’incidence des maladies cardiovasculaires chez des sujets qui consomment du vin de façon « régulière mais modérée ». Il y a certes une corrélation mais la causalité n’est pas établie. Les conditions économiques, climatiques et sociales de ces sujets sont à l’évidence des facteurs très importants à prendre en compte. Mais d’autres études comparant les effets du vin rouge à ceux d’autres boissons alcoolisées, bière, alcools forts... montrent que l’ingestion de ces derniers est corrélée à une augmentation des maladies cardiovasculaires. Votre proposition de comparer les effets d’un vin à un jus de raisin me paraît tout à fait intéressante. Je suggérerai cependant de doser le resveratrol dans les deux boissons avant l’étude. M. Michel BOUREL Existe-t-il des préparations « médicamenteuses » contenant de l’E-resveratrol ? Quelle est l’origine, dans le cerveau, des mitochondries (méninges, système vasculaire ou encéphale...) ? Quelles correspondances des anomalies biologiques (cytochrome C....) au point de vue histologique (apoptose des mitochondries) ? Je n’ai pas trouvé, au moins en France, de forme commerciale d’E-resveratrol. En revanche, il existe des compléments alimentaires dont ceux à base d’extraits de raisin, qui en contiennent probablement. Les mitochondries que nous utilisons sont extraites d’un homogénat d’encéphale. Nous n’avons pas tenté jusqu’à présent d’isoler des mitochondries de fractions cérébrales, ce qui serait probablement difficile. Les mitochondries ont la particularité de contenir un génome qui leur est propre et une double membrane
cardiovasculaires. Votre proposition de comparer les effets d’un vin à un jus de raisin me paraît tout à fait intéressante. Je suggérerai cependant de doser le resveratrol dans les deux boissons avant l’étude. M. Michel BOUREL Existe-t-il des préparations « médicamenteuses » contenant de l’E-resveratrol ? Quelle est l’origine, dans le cerveau, des mitochondries (méninges, système vasculaire ou encéphale...) ? Quelles correspondances des anomalies biologiques (cytochrome C....) au point de vue histologique (apoptose des mitochondries) ? Je n’ai pas trouvé, au moins en France, de forme commerciale d’E-resveratrol. En revanche, il existe des compléments alimentaires dont ceux à base d’extraits de raisin, qui en contiennent probablement. Les mitochondries que nous utilisons sont extraites d’un homogénat d’encéphale. Nous n’avons pas tenté jusqu’à présent d’isoler des mitochondries de fractions cérébrales, ce qui serait probablement difficile. Les mitochondries ont la particularité de contenir un génome qui leur est propre et une double membrane comme le noyau. Leur origine est bactérienne, elles résultent d’une évolution symbiotique avec des cellules eucaryotes primitives. L’ADN mitochondrial est essentiellement d’origine maternelle. Le détachement du cytochrome c de la membrane interne mitochondriale ne peut à lui seul caractériser le phénomène d’apoptose. On admet généralement que dans le cytosol, le cytochrome c en présence de NADH provoque la synthèse de l’ATP nécessaire à l’exécution de l’apoptose. Nous n’avons pas confirmé l’effet protecteur du resveratrol par une étude histologique. M. Guy DIRHEIMER A-t-on caractérisé le transporteur du resveratrol qui permettrait à ce produit de traverser les membranes externe et interne et d’entrer dans les mitochondries ? Avez-vous dosé le resveratrol dans les mitochondries du cerveau ? La pénétration mitochondriale du resveratrol n’a pas été étudiée. Nous pensons qu’il est transféré par diffusion passive, soit à travers les membranes, soit par l’intermédiaire d’un pore qui reste à préciser. Nous n’avons pas dosé le resveratrol dans les mitochondries de cerveau. D’autres auteurs n’ont pas réussi à le mettre en évidence dans un cerveau de Rat traité au préalable, nous avons donc choisi de rechercher un effet et non pas la substance. M. Pierre DELAVEAU Quelles sont les sources alimentaires de l’E-resveratrol autres que