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et de la forme d'une noix. Dans la région périnéale, à la place de la vulve, existe un sillon blanchâtre, terminé inférieurement par un bouquet de poils cachant l'angle vulvaire inférieur normalement. Nous croyons d'abord à une imperforation de la vulve. Comme l'intervention est urgente, nous pratiquons, après lavage de la région, une incision sur le sillon vulvaire, mais à la place du vagin nous rencontrons l'urètre. Celui-ci finit en doigt de gant, à environ 3 ou 4 centimètres au-dessous de l'angle vulvaire inférieur. Après dissection de l'organe, nous le réséquons à quelques centimètres de son extrémité, et aussitôt le petit animal urine abondamment et par jets saccadés. Pour éviter les accidents d'infiltration urinaire, nous suturons l'urètre à l'angle supérieur de l'incision, après avoir repéré le canal à l'aide d'une aiguille hypodermique à bout sectionné, afin d'éviter une oblitération opératoire de ce canal. À partir de ce moment, l'animal est éveillé, grandit rapidement, tandis que la plaie se cicatrise normalement, ne laissant qu'une petite ouverture uréthrale d'où sort l'urine, par jets de deux à trois mètres, qui surprennent désagréablement ceux qui approchent. À trois mois, le veau, de 12,5 kilos, est livré à la boucherie. Le seul changement que nous constatons à ce moment est une augmentation sensible du volume des testicules, tandis que les bourses sont encore inexistantes et les cordons imperceptibles. À l'autopsie, faite sommairement à l'abattoir, nous trouvons deux testicules, richement vascularisés, enroulés de la vaginale et continués par un petit et court pédicule ne ressemblant que très vaguement à un cordon normal. La vessie était prolongée par un urètre mâle paraissant normal jusqu'à sa terminaison en doigt de gant au-dessous du sillon vulvaire. L'examen des organes génitaux féminels a été rendu difficile par les manipulations du boucher. Toutefois, nous avons nettement constaté la présence d'ovaires miniatures, de la grosseur d'un pois environ, reliés par un fin ligament (trompe ?) à une masse anormale, soudée à la vessie et dans laquelle il a été impossible d'identifier morphologiquement des représentants des voies génitales. En somme, il s'agit d'un cas, signalé comme très rare, d'hermaphrodisme complexe bilatéral, dans lequel
constatons à ce moment est une augmentation sensible du volume des testicules, tandis que les bourses sont encore inexistantes et les cordons imperceptibles. À l'autopsie, faite sommairement à l'abattoir, nous trouvons deux testicules, richement vascularisés, enroulés de la vaginale et continués par un petit et court pédicule ne ressemblant que très vaguement à un cordon normal. La vessie était prolongée par un urètre mâle paraissant normal jusqu'à sa terminaison en doigt de gant au-dessous du sillon vulvaire. L'examen des organes génitaux féminels a été rendu difficile par les manipulations du boucher. Toutefois, nous avons nettement constaté la présence d'ovaires miniatures, de la grosseur d'un pois environ, reliés par un fin ligament (trompe ?) à une masse anormale, soudée à la vessie et dans laquelle il a été impossible d'identifier morphologiquement des représentants des voies génitales. En somme, il s'agit d'un cas, signalé comme très rare, d'hermaphrodisme complexe bilatéral, dans lequel les voies génitales étaient, comme c'est la règle, presque complètement atrophiées. PATHOLOGIE EXPÉRIMENTALE Le Cancer expérimental Revue générale, Par M. MARCEL SENDRAIL, interne des hôpitaux. Dès qu'on eût renoncé à se satisfaire des seules constatations morphologiques et histogénétiques, et qu'on eût pris souci d'expliquer le cancer, on désira aussi de le reproduire. Si le problème du cancer expérimental, en effet, sollicite à tel point les chercheurs, c'est qu'il est lié étroitement à celui des origines du cancer. Il n'est donc pas superflu de rappeler ici très sommairement les diverses conceptions qui, depuis un demi-siècle, ont prétendu résoudre celui-ci. La multiplicité même des hypothèses trahit la caducité de chacune. On peut, sans trop d'artifice, les distribuer, avec Roussy et WOLFF, en trois groupes : 1° Les théories embryonnaires selon lesquelles les groupes cellulaires isolés, soit accidentellement, soit surtout parce qu'au cours de la division des feuillets ils ont échappé à l'ordination régulière, acquièrent une sorte d'autonomie et, privés du contrôle qu'exercent normalement dans un même tissu les corrélations inhibitrices des différents éléments les uns sur les autres, prolifèrent indéfiniment (inclusions embryonnaires de COHNHEIM, séclusion cellulaire de HIBBERT). 2° Les théories cellulaires qui mettent à l'origine du processus tumoral une modification spécifique
le reproduire. Si le problème du cancer expérimental, en effet, sollicite à tel point les chercheurs, c'est qu'il est lié étroitement à celui des origines du cancer. Il n'est donc pas superflu de rappeler ici très sommairement les diverses conceptions qui, depuis un demi-siècle, ont prétendu résoudre celui-ci. La multiplicité même des hypothèses trahit la caducité de chacune. On peut, sans trop d'artifice, les distribuer, avec Roussy et WOLFF, en trois groupes : 1° Les théories embryonnaires selon lesquelles les groupes cellulaires isolés, soit accidentellement, soit surtout parce qu'au cours de la division des feuillets ils ont échappé à l'ordination régulière, acquièrent une sorte d'autonomie et, privés du contrôle qu'exercent normalement dans un même tissu les corrélations inhibitrices des différents éléments les uns sur les autres, prolifèrent indéfiniment (inclusions embryonnaires de COHNHEIM, séclusion cellulaire de HIBBERT). 2° Les théories cellulaires qui mettent à l'origine du processus tumoral une modification spécifique dans la structure de la cellule ou son rythme fonctionnel. Cette modification est attribuée : tantôt à un trouble évolutif (évolution régressive : anaplasie de HANSEMANN; évolution déviée : BARD); tantôt à une atteinte pathologique, l'hyperplasie inflammatoire constituant un état précancéreux (théorie irritative de VIRCHOW, MÉNÉTRIER) ; tantôt encore à une altération du métabolisme physico- chimique cellulaire (déséquilibre colloïdal : Aug. LUMIÈRE; troubles des échanges; perturbations diastasiques). 3° Les théories qui affirment la nature infectieuse du cancer, que les agents figurés décrits soient directement mis en cause ou qu'ils soient considérés (BORREL) comme de simples vecteurs du virus spécifique. Bactéries, levures, champignons, protozoaires, sporozoaires, on ne pourrait dénombrer tous les germes ou parasites qui furent rencontrés dans les tissus néoplasiques et n'étaient pour la plupart que de vulgaires saprophytes. Citons seulement les plus récents : le microcoque de NUZUM, le microbe de GLOVER et le virus de GYE et BARNARD. Ces diverses conceptions eurent tout au moins le mérite d'orienter les recherches expérimentales : nous allons voir qu'on peut rattacher à l'une ou l'autre d'entre elles chacune des tentatives de production artificielle du cancer, dont le succès, du reste, ne suffit pas toujours à justifier la théorie correspondante. Nous étudierons
une altération du métabolisme physico- chimique cellulaire (déséquilibre colloïdal : Aug. LUMIÈRE; troubles des échanges; perturbations diastasiques). 3° Les théories qui affirment la nature infectieuse du cancer, que les agents figurés décrits soient directement mis en cause ou qu'ils soient considérés (BORREL) comme de simples vecteurs du virus spécifique. Bactéries, levures, champignons, protozoaires, sporozoaires, on ne pourrait dénombrer tous les germes ou parasites qui furent rencontrés dans les tissus néoplasiques et n'étaient pour la plupart que de vulgaires saprophytes. Citons seulement les plus récents : le microcoque de NUZUM, le microbe de GLOVER et le virus de GYE et BARNARD. Ces diverses conceptions eurent tout au moins le mérite d'orienter les recherches expérimentales : nous allons voir qu'on peut rattacher à l'une ou l'autre d'entre elles chacune des tentatives de production artificielle du cancer, dont le succès, du reste, ne suffit pas toujours à justifier la théorie correspondante. Nous étudierons d'abord les méthodes employées; en second lieu les résultats obtenus (1). I. — Méthodes de production expérimentale du cancer La méthode la plus connue, la plus ancienne, la plus utilisée est celle des greffes cancéreuses. Pratiquées d'abord de l'homme à l'animal (Bernard PEYRILHE, 1773; FOLIN, 1850; DAGONET; LEWIN), elles le furent sans succès ou avec un succès très contestable; ces recherches méconnaissaient, en effet, une loi qui s'applique à toute greffe tissulaire et selon laquelle les greffes ne sont viables que sur individus de même espèce que ceux chez lesquels elles sont prélevées. Pratiquées d'homme à homme et, suivant les cas, hértoïques ou inavouables, elles demeurent exceptionnelles. D'animal à animal de même espèce, leur intérêt est plus grand. C'est MORAND qui, en 1894, réussit à poursuivre des transplantations d'épithéliome cylindrique en série sur plusieurs générations de souris; un sarcome kystique "à petites cellules rondes" fut transmis pareillement au rat blanc par LOEB; JENSEN, BORREL, BASHFORD et MURRAY, EHRLICH et APOLANT amplifièrent ces recherches. Quels que soient l'animal et la tumeur, l'évolution du fragment transplanté est identique : après une brève phase de nécrose, comme on en observe au niveau de tout corps étranger, les tissus de l'hôte fournissent au greffon
furent sans succès ou avec un succès très contestable; ces recherches méconnaissaient, en effet, une loi qui s'applique à toute greffe tissulaire et selon laquelle les greffes ne sont viables que sur individus de même espèce que ceux chez lesquels elles sont prélevées. Pratiquées d'homme à homme et, suivant les cas, hértoïques ou inavouables, elles demeurent exceptionnelles. D'animal à animal de même espèce, leur intérêt est plus grand. C'est MORAND qui, en 1894, réussit à poursuivre des transplantations d'épithéliome cylindrique en série sur plusieurs générations de souris; un sarcome kystique "à petites cellules rondes" fut transmis pareillement au rat blanc par LOEB; JENSEN, BORREL, BASHFORD et MURRAY, EHRLICH et APOLANT amplifièrent ces recherches. Quels que soient l'animal et la tumeur, l'évolution du fragment transplanté est identique : après une brève phase de nécrose, comme on en observe au niveau de tout corps étranger, les tissus de l'hôte fournissent au greffon un nouveau stroma nourricier. Mais toujours, hors les cas exceptionnels de modification structurale métaplasique (MÉNÉTRIER), les tumeurs greffées conservent leur type initial et, même après 8 ou 15 ans de transplantations ininterrompues, la plus rigoureuse fixité histologique. Elles sont donc en tous points comparables aux métastases qui ne représentent, elles aussi, que la simple reproduction d'une tumeur mère, mais sur le même individu. Ce dernier fait diminue singulièrement la valeur de telles expérimentations : « L'étude de la résistance de l'organisme à l'implantation d'une tumeur, dit CARREL, ne nous renseigne nullement sur le mécanisme de sa résistance à la formation de cette tumeur. » L'animal greffé sert d'hôte à la néoformation étrangère; il n'est « qu'un tube de culture » (WOOD) pour des éléments qui ont subi au sein d'autres organismes la dégénérescence maligne; ce n'est pas aux dépens de ses propres tissus que s'effectue la cancérisation; ce ne sont pas ses cellules qui présentent la métamorphose en cellules cancéreuses. C'est pourquoi la carcinologie expérimentale fait surtout appel, depuis quelques années, à d'autres méthodes; suivant les préoccupations pathogéniques de leurs auteurs, ces méthodes peuvent être groupées en trois séries. A. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « EMBRYONNAIRES ». Certains
aussi, que la simple reproduction d'une tumeur mère, mais sur le même individu. Ce dernier fait diminue singulièrement la valeur de telles expérimentations : « L'étude de la résistance de l'organisme à l'implantation d'une tumeur, dit CARREL, ne nous renseigne nullement sur le mécanisme de sa résistance à la formation de cette tumeur. » L'animal greffé sert d'hôte à la néoformation étrangère; il n'est « qu'un tube de culture » (WOOD) pour des éléments qui ont subi au sein d'autres organismes la dégénérescence maligne; ce n'est pas aux dépens de ses propres tissus que s'effectue la cancérisation; ce ne sont pas ses cellules qui présentent la métamorphose en cellules cancéreuses. C'est pourquoi la carcinologie expérimentale fait surtout appel, depuis quelques années, à d'autres méthodes; suivant les préoccupations pathogéniques de leurs auteurs, ces méthodes peuvent être groupées en trois séries. A. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « EMBRYONNAIRES ». Certains ont tenté de provoquer le cancer en réalisant des inclusions embryonnaires artificielles; mais, même soumises à un stimulus physique comme les rayons de Röentgen à faible dose ou le Scharlach R, les greffes embryonnaires proliféraient médiocrement, leur résorption était très prompte. ASKANAZY est le seul, croyons-nous, qui en ait constaté l'évolution néoplasique. B. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « PARASITAIRES ». Les succès expérimentaux de FIBIGER et de Rous ont paru, d'autre part, corroborer la thèse de la nature infectieuse ou parasitaire des tumeurs malignes. FIBIGER remarqua au niveau de néoformations spontanées du rat, la présence d'un petit nématode, Spiroptera clemensii, dont il put reconstituer le cycle et découvrir les habitats successifs. L'hôte intermédiaire est une blatte, Periplaneta americana, qui loge les larves du spiroptère dans les muscles de son prothorax. En nourrissant des rats de pie avec des blattes infestées on détermine au bout de deux mois parfois, mais toujours avant dix mois, l'apparition d'un épithéliome malpighien des parois gastriques, qui donne très souvent lieu à des métastases pulmonaires. Tel est le cancer spiroptérien. BULLOCK et CURTIS utilisèrent, pour leur part, Cysticerca fasciolaris dont les larves hantent l'intestin des chats : en faisant ingérer les œufs à des
l'évolution néoplasique. B. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « PARASITAIRES ». Les succès expérimentaux de FIBIGER et de Rous ont paru, d'autre part, corroborer la thèse de la nature infectieuse ou parasitaire des tumeurs malignes. FIBIGER remarqua au niveau de néoformations spontanées du rat, la présence d'un petit nématode, Spiroptera clemensii, dont il put reconstituer le cycle et découvrir les habitats successifs. L'hôte intermédiaire est une blatte, Periplaneta americana, qui loge les larves du spiroptère dans les muscles de son prothorax. En nourrissant des rats de pie avec des blattes infestées on détermine au bout de deux mois parfois, mais toujours avant dix mois, l'apparition d'un épithéliome malpighien des parois gastriques, qui donne très souvent lieu à des métastases pulmonaires. Tel est le cancer spiroptérien. BULLOCK et CURTIS utilisèrent, pour leur part, Cysticerca fasciolaris dont les larves hantent l'intestin des chats : en faisant ingérer les œufs à des rats, on obtient un sarcome fusocellulaire du foie, toujours centré par le cysticerque. Il convient de donner une place spéciale au sarcome des poules, étudié depuis 1909 par Peyton Rous. La tumeur spontanée est un sarcome fibroblastique ou un ostéochondrosarcome qui apparaît au niveau des muscles pectoraux, croît avec une extrême rapidité, dissémine des métastases dans tous les viscères, tue la bête en quelques semaines. Sur des poules de race spéciale dite PlymouthRock, on peut greffer aisément la tumeur, mais on peut aussi la reproduire en inoculant dans les parois thoraciques ou la crête ou les bajoues un broyat desséché ou un filtrat sur bougies Chamberland. Du reste l'injection de sérum ou de sang total d'animaux sarcomateux est également efficace (PENTIMALLI). Bien des auteurs refusent, à vrai dire, à la tumeur de Rous, tout caractère néoplasique et la mettent au nombre des pseudo-tumeurs inflammatoires. D'autre part, si spécieuse que soit cette démonstration expérimentale, elle ne suffit peut-être pas à prouver que c'est un ultravirus que nous devons tenir pour le véritable agent causal. Des travaux récents ont permis une toute autre interprétation de ces faits si singuliers. CARREL, en effet, a vu, sous l'influence du principe de Rous, les macrophages
extrême rapidité, dissémine des métastases dans tous les viscères, tue la bête en quelques semaines. Sur des poules de race spéciale dite PlymouthRock, on peut greffer aisément la tumeur, mais on peut aussi la reproduire en inoculant dans les parois thoraciques ou la crête ou les bajoues un broyat desséché ou un filtrat sur bougies Chamberland. Du reste l'injection de sérum ou de sang total d'animaux sarcomateux est également efficace (PENTIMALLI). Bien des auteurs refusent, à vrai dire, à la tumeur de Rous, tout caractère néoplasique et la mettent au nombre des pseudo-tumeurs inflammatoires. D'autre part, si spécieuse que soit cette démonstration expérimentale, elle ne suffit peut-être pas à prouver que c'est un ultravirus que nous devons tenir pour le véritable agent causal. Des travaux récents ont permis une toute autre interprétation de ces faits si singuliers. CARREL, en effet, a vu, sous l'influence du principe de Rous, les macrophages du sang se transformer in vitro en cellules sarcomateuses; ce principe agirait en propageant dans les cultures le trouble cellulaire spécifique; mais, non plus que le principe lytique de D'HÉRELLE, auquel CARREL le compare, il ne serait de nature vivante. La malignité d'une cellule devrait être considérée comme un désordre du métabolisme, indéfiniment transmissible, et que pourraient déterminer les agents cytotropes les plus divers. Nous rappelons ici « le cancer des plantes ». Le crown-gall du ricin, du tabac, du pélargonium et les tumeurs de la betterave, que caractérisent leur tendance extensive et destructive, les colonies à distance qui en dérivent, la cachexie qu'ils provoquent, sont dus à une bactérie décrite par Erwin SMITH sous le nom de bacille tumefaciens (1904). Ces tumeurs sont expérimentalement transmissibles en série par inoculation du germe bactérien; mais sont-elles d'authentiques néoplasies malignes ou de simples hyperplasies inflammatoires ? Les travaux les plus récents (MAGROU) concluent en faveur de leur nature cancéreuse. Il y aurait néanmoins quelque imprudence à généraliser des données qui n'intéressent que la phytopathologie. C. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « CELLULAIRES ». Les partisans des théories cellulaires enfin se sont attachés à provoquer la métamorphose cancéreuse de la cellule, en
du métabolisme, indéfiniment transmissible, et que pourraient déterminer les agents cytotropes les plus divers. Nous rappelons ici « le cancer des plantes ». Le crown-gall du ricin, du tabac, du pélargonium et les tumeurs de la betterave, que caractérisent leur tendance extensive et destructive, les colonies à distance qui en dérivent, la cachexie qu'ils provoquent, sont dus à une bactérie décrite par Erwin SMITH sous le nom de bacille tumefaciens (1904). Ces tumeurs sont expérimentalement transmissibles en série par inoculation du germe bactérien; mais sont-elles d'authentiques néoplasies malignes ou de simples hyperplasies inflammatoires ? Les travaux les plus récents (MAGROU) concluent en faveur de leur nature cancéreuse. Il y aurait néanmoins quelque imprudence à généraliser des données qui n'intéressent que la phytopathologie. C. — MÉTHODES SUGGÉRÉES PAR LES THÉORIES « CELLULAIRES ». Les partisans des théories cellulaires enfin se sont attachés à provoquer la métamorphose cancéreuse de la cellule, en la lésant ou en troublant son activité fonctionnelle, à l'aide de procédés mécaniques, physiques ou chimiques. Agents mécaniques ou physiques. — L'origine traumatique des tumeurs fut, en dépit du sentiment populaire, longtemps contestée et par les biologistes et par les législateurs. On tend aujourd'hui à reconnaître avec quelle fréquence les cancers apparaissent au niveau des cicatrices, surtout des cicatrices de brûlure (CORDONNIER et MULLER). Certains faits cliniques prennent, à cet égard, la valeur de faits expérimentaux : cancer du kangourou des indigènes du Cashmere, cancer des fumeurs, cancer des téguments dorsaux chez les soldats anglais flagellés (HAWKINS), cancer de l'oreille chez les moutons australiens marqués au fer rouge (DODD). BANG a obtenu des épithéliomas chez des souris soumises à des cautérisations étendues. DEELMAN a hâté considérablement le développement des tumeurs de goudron par des scarifications préalables : notons cependant que Roussy, LEROUX et PEYRE n'ont pas confirmé ces derniers faits. Des cancers viscéraux même ont été provoqués par simple action mécanique : c'est en introduisant dans des cholécystes de cobaye des calculs de lithiasiques ou de petites pierres que LEITCH en a réalisé la dégénérescence maligne : ces résultats il est vrai prêtent à discussion (CREIGHTON). L'action de la lumière
cancers apparaissent au niveau des cicatrices, surtout des cicatrices de brûlure (CORDONNIER et MULLER). Certains faits cliniques prennent, à cet égard, la valeur de faits expérimentaux : cancer du kangourou des indigènes du Cashmere, cancer des fumeurs, cancer des téguments dorsaux chez les soldats anglais flagellés (HAWKINS), cancer de l'oreille chez les moutons australiens marqués au fer rouge (DODD). BANG a obtenu des épithéliomas chez des souris soumises à des cautérisations étendues. DEELMAN a hâté considérablement le développement des tumeurs de goudron par des scarifications préalables : notons cependant que Roussy, LEROUX et PEYRE n'ont pas confirmé ces derniers faits. Des cancers viscéraux même ont été provoqués par simple action mécanique : c'est en introduisant dans des cholécystes de cobaye des calculs de lithiasiques ou de petites pierres que LEITCH en a réalisé la dégénérescence maligne : ces résultats il est vrai prêtent à discussion (CREIGHTON). L'action de la lumière semblait déjà attestée par la prédilection des cancroïdes pour la peau hâlée des campagnards et des marins; on sait aussi que les dermatologistes mettent au nombre des états précancéreux le xéroderma pigmentosum, dû à l'exposition des téguments à la partie violette du spectre. Chez la souris, DE COULON a montré l'influence de certaines radiations du spectre visible sur l'apparition des tumeurs. On a tenté enfin de reproduire des épithéliomas Rénalgiens, tels que ceux que l'on voit se multiplier sur les mains des radiologistes. Pierre MARIE, CLUNET et RAULOT LAPOINTE avaient déjà provoqué chez le rat blanc des néoplasies sur radiodermies, mais il s'agissait de tumeurs sarcomateuses. Bruno BLOCH, en revanche, a pu obtenir par l'irradiation des oreilles de lapin, de véritables épithéliomas spinocellulaires expérimentaux. Agents chimiques. — Les premières tentatives sont dues à REINKE, qui détermina par injection d'éther des proliférations atypiques dans le cristallin des salamandres. FISCHER, CLUNET, par injection de Scharlach R ou de Sudan III; YAMAGIWA et OHNO, UMEHARA par injection d'huile de rouge écarlate; SCHMINKE et WALKER par injection de benzol, de scatol ou de pyridine; Yu KATA KON par ingestion de lanoline provoquèrent des formations hyperplasiques de malignité douteuse. Les tumeurs de goudron ont été