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insuffisant et une masse grasse réduite. Dans ces conditions, il peut alors exister une inhibition de l’axe hypothalamohypophysaire et gonadique. Chez les enfants diabétiques et pour prévenir les risques d’hypoglycémie au cours du sport, il faut renforcer la formation quant aux apports nutritionnels, aux contrôles biologiques avant, après l’activité physique et à la réduction des doses d’insuline avant voire après l’effort. M. Géraud LASFARGUES L’équilibre nutritionnel joue-t-il un rôle notable dans la prévention des accidents musculaires favorisés par la pratique de certains sports (rugby-football...) ? L’équilibre nutritionnel adapté intervient effectivement dans la réduction des risques d’accidents musculaires ou tendineux voire osseux chez l’enfant. Cet effet est significatif tant chez les gymnastes chez lesquels les blessures sont fréquentes en raison du nombre élevé d’heures d’entraînement et aussi d’apports nutritionnels insuffisants, que chez ceux pratiquant des sports où les contacts physiques sont brutaux comme le rugby : ici une préparation physique mieux conduite et un échauffement prolongé participent, avec le régime, à la réduction des lésions musculaires. M. Pierre GODEAU Y a-t-il une différence dans les besoins calciques entre les sports qui comportent un appui au sol et ceux qui n’en comportent pas, tels la natation ? Les apports conseillés en calcium ont été réévalués à 1 200 mg/jour chez les enfants et adolescents en 2001. Il a été clairement démontré que l’activité physique aide à la fixation du calcium, le bras dominant pour le tennis, les membres inférieurs en gymnastique ; en revanche, je n’ai pas de données personnelles ou de publication récente comparant, pour des heures d'entraînement égales, des nageurs ou des gymnastes. On peut néanmoins avancer que les appuis au sol répétés facilitent l’accrétion de calcium aux membres inférieurs. M. Jean-Luc de GENNES Pouvez-vous détailler ce que vous avez trouvé chez les jeunes sportifs dans les contrôles biologiques pratiqués ? Chez les enfants sportifs intensifs que nous surveillons, les bilans biologiques permettent de mettre en évidence, de façon fréquente, des anomalies biologiques. Celles-ci intéressent le fer, le zinc pour les oligoéléments, les vitamines anti-oxydantes et la vitamine D. En outre, à l’occasion de ces bilans, il nous arrive de
ont été réévalués à 1 200 mg/jour chez les enfants et adolescents en 2001. Il a été clairement démontré que l’activité physique aide à la fixation du calcium, le bras dominant pour le tennis, les membres inférieurs en gymnastique ; en revanche, je n’ai pas de données personnelles ou de publication récente comparant, pour des heures d'entraînement égales, des nageurs ou des gymnastes. On peut néanmoins avancer que les appuis au sol répétés facilitent l’accrétion de calcium aux membres inférieurs. M. Jean-Luc de GENNES Pouvez-vous détailler ce que vous avez trouvé chez les jeunes sportifs dans les contrôles biologiques pratiqués ? Chez les enfants sportifs intensifs que nous surveillons, les bilans biologiques permettent de mettre en évidence, de façon fréquente, des anomalies biologiques. Celles-ci intéressent le fer, le zinc pour les oligoéléments, les vitamines anti-oxydantes et la vitamine D. En outre, à l’occasion de ces bilans, il nous arrive de déceler une hypercholestérolémie méconnue. M. Roger NORDMANN Au cours de l’activité sportive, beaucoup de jeunes ont une consommation très importante — parfois proche d'une dépendance — de coca-cola® (ou autre boisson de composition voisine) supposée représenter une excellente source de glucides rapides et de stimulants. Cette pratique est-elle justifiée à vos yeux ? Nous recommandons aux enfants, au cours de l’effort, une grande attention quant à leur hydratation ; nous conseillons également l’adjonction de glucides quand les efforts dépassent 30 minutes. La règle est de proposer une boisson isotonique au plasma, de ce fait, les « cola », qui ont une osmolarité élevée, ne font pas partie de nos recommandations. M. Maurice GUÉNIOT Vous avez évoqué la possibilité que l’exercice sportif favorise, chez ces enfants, l’apparition de la carence de certains oligo-éléments dont le zinc et le sélénium, par ailleurs plutôt rares. Avez-vous des résultats personnels mesurant la fréquence et l’importance de telles carences ? Les carences en oligoéléments existent chez les enfants sportifs intensifs. Celles-ci intéressent avant tout le fer. Nous avons également rencontré des déficits biologiques en zinc et plus rarement, en sélénium. Ceux-ci ont également été rapportés dans la littérature. Néanmoins, il faut s’interroger pour le zinc
vos yeux ? Nous recommandons aux enfants, au cours de l’effort, une grande attention quant à leur hydratation ; nous conseillons également l’adjonction de glucides quand les efforts dépassent 30 minutes. La règle est de proposer une boisson isotonique au plasma, de ce fait, les « cola », qui ont une osmolarité élevée, ne font pas partie de nos recommandations. M. Maurice GUÉNIOT Vous avez évoqué la possibilité que l’exercice sportif favorise, chez ces enfants, l’apparition de la carence de certains oligo-éléments dont le zinc et le sélénium, par ailleurs plutôt rares. Avez-vous des résultats personnels mesurant la fréquence et l’importance de telles carences ? Les carences en oligoéléments existent chez les enfants sportifs intensifs. Celles-ci intéressent avant tout le fer. Nous avons également rencontré des déficits biologiques en zinc et plus rarement, en sélénium. Ceux-ci ont également été rapportés dans la littérature. Néanmoins, il faut s’interroger pour le zinc sur la pertinence des dosages plasmatiques ; il serait probablement souhaitable de mesurer aussi l’activité des métallo-enzymes zinc dépendant. M. Luc MONTAGNIER L’effort musculaire intense des sportifs de haut niveau entraîne un stress oxydant important. Vous avez, à juste titre, souligné l’importance d'un complément nutritionnel en antioxydants. S’il n’y a pas compensation complète de ce stress, l’enfant sportif risque de payer plus tard, à l’âge adulte, les efforts à long terme de ce stress (cancer, vieillissement accéléré). Avez-vous ou envisagez-vous de faire un suivi médical à long terme de ces enfants et, si oui, quels en sont les résultats ? Nous suivons effectivement à l’Institut Régional de Médecine du Sport de Basse Normandie les règles d’un suivi clinique deux à trois fois par an et de contrôles biologiques au moins une fois par an ; notre souhait est d’organiser après l’âge de 18 ans un relais avec surveillance du même type par nos collègues médecins d’adultes. Nos travaux expérimentaux ont consisté à évaluer à l’étage cellulaire l’effet protecteur, face à une irradiation ultraviolette, de trois acteurs majeurs de la défense antioxydante endogène, les dérivés thiols, le zinc et le sélénium. Nous avons pu ainsi montrer que les UVA1 ont une
pas compensation complète de ce stress, l’enfant sportif risque de payer plus tard, à l’âge adulte, les efforts à long terme de ce stress (cancer, vieillissement accéléré). Avez-vous ou envisagez-vous de faire un suivi médical à long terme de ces enfants et, si oui, quels en sont les résultats ? Nous suivons effectivement à l’Institut Régional de Médecine du Sport de Basse Normandie les règles d’un suivi clinique deux à trois fois par an et de contrôles biologiques au moins une fois par an ; notre souhait est d’organiser après l’âge de 18 ans un relais avec surveillance du même type par nos collègues médecins d’adultes. Nos travaux expérimentaux ont consisté à évaluer à l’étage cellulaire l’effet protecteur, face à une irradiation ultraviolette, de trois acteurs majeurs de la défense antioxydante endogène, les dérivés thiols, le zinc et le sélénium. Nous avons pu ainsi montrer que les UVA1 ont une part prépondérante dans la cytotoxicité des UVA et qu’ils exercent celle-ci par la génération d'ERO ; les dérivés thiols et le sélénium protègent de l’effet cytotoxique des UVA1 avec un effet synergique et un mécanisme d’action passant par la synthèse de la glutathion peroxydase, enzyme-clé dans la détoxication de la cellule en ERO ; le zinc protège de la cytotoxicité tant des UVA que des UVB et il protège contre les dommages induits à l’ADN par les UVB ; les UVA1 causent des dommages importants à l’ADN et ceux-ci peuvent être prévenus par l’apport de zinc, de sélénium ou de dérivés thiols à la cellule. Les dégâts UV-induits de l’ADN ayant un rôle majeur dans la photo-carcinogènesse, nos résultats encouragent à poursuivre les recherches sur une photoprotection reposant sur l’amélioration de l’efficience de la défense antioxydante endogène. Les études épidémiologiques ont montré que les produits photoprotecteurs topiques (filtres et/ou écrans solaires) préviennent mal la survenue des cancers cutanés, ce qui ouvre la voie à de nouvelles stratégies de photoprotection pour limiter l’évolution exponentielle du nombre de cancers cutanés. Mots-clés : Tumeur de la peau. Antioxydant, usage thérapeutique. Stress oxydant. Rayonnement ultraviolet, effets indésirables. SUMMARY There is considerable evidence that ultraviolet
cellule en ERO ; le zinc protège de la cytotoxicité tant des UVA que des UVB et il protège contre les dommages induits à l’ADN par les UVB ; les UVA1 causent des dommages importants à l’ADN et ceux-ci peuvent être prévenus par l’apport de zinc, de sélénium ou de dérivés thiols à la cellule. Les dégâts UV-induits de l’ADN ayant un rôle majeur dans la photo-carcinogènesse, nos résultats encouragent à poursuivre les recherches sur une photoprotection reposant sur l’amélioration de l’efficience de la défense antioxydante endogène. Les études épidémiologiques ont montré que les produits photoprotecteurs topiques (filtres et/ou écrans solaires) préviennent mal la survenue des cancers cutanés, ce qui ouvre la voie à de nouvelles stratégies de photoprotection pour limiter l’évolution exponentielle du nombre de cancers cutanés. Mots-clés : Tumeur de la peau. Antioxydant, usage thérapeutique. Stress oxydant. Rayonnement ultraviolet, effets indésirables. SUMMARY There is considerable evidence that ultraviolet radiation (UV) from sunlight is implicated in skin carcinogenesis. So the risks of cutaneous cancer have increased during the last decade due to increase of sun exposure. For a long time, ultraviolet B radiation (UVB : 290-320 nm) has been considered to be the more efficient wavelength in eliciting carcinogenesis in human skin. It is today clear that UVA (320-400 nm), especially UVA1 (340-400 nm) also participates to photocarcinogenesis. One of the molecular mechanisms in the biological effects of UV is the induction of reactive oxygen species (ROS) directly or through endogenous photosensitization reactions. UVA radiation mainly acts via this production of ROS and the subsequent oxidative stress seems to play a crucial role in the deleterious effects of UVA. Fortunately, the skin possesses a wide range of interlinked antioxidant defence mechanisms to protect itself from damage by UV-induced ROS. However, the capacity of these Systems is not unlimited; they can be overwhelmed by excessive exposure to UV and then ROS can reach damaging levels. An interesting strategy to provide photoprotection would be to support or enhance one or more of these endogenous Systems. In our experiments, we have evaluated the protective effect of glutathion, sélénium and zinc, three compounds
in human skin. It is today clear that UVA (320-400 nm), especially UVA1 (340-400 nm) also participates to photocarcinogenesis. One of the molecular mechanisms in the biological effects of UV is the induction of reactive oxygen species (ROS) directly or through endogenous photosensitization reactions. UVA radiation mainly acts via this production of ROS and the subsequent oxidative stress seems to play a crucial role in the deleterious effects of UVA. Fortunately, the skin possesses a wide range of interlinked antioxidant defence mechanisms to protect itself from damage by UV-induced ROS. However, the capacity of these Systems is not unlimited; they can be overwhelmed by excessive exposure to UV and then ROS can reach damaging levels. An interesting strategy to provide photoprotection would be to support or enhance one or more of these endogenous Systems. In our experiments, we have evaluated the protective effect of glutathion, sélénium and zinc, three compounds playing a pivotal role in the cellular defence against oxidative damage. We have irradiated both by UVA1 and UVB cultures of human normal skin fibroblasts or of spontaneously immortalized human keratinocyte cell line HaCaT. Before irradiation, treated cells were submitted to zinc deprivation by a diffusible zinc chelator, N,N,N’N’-tetrakis (2-pyridylmethyl) ethylenediamine (TPEN) or supplied with zinc chloride, thiols (N-acetyl-cysteine; N-acetylhomocysteine-thiolactone, L2-oxothiozolidine-4-carboxylate) sélénium as sodium selenite. The cell viability was measured using the adhesion-proliferation method or a tetrazolium colorimetric assay. The damages induced to cellular membrane were appreciated by determination of thiobarbituric reactants (TBARS) by a fluorometric micromethod. Cellular DNA damage was examined by strand break determination carried out using the method described by Birnboim and Jevcak and by the Cornet assay. Our results show that: UVA1 have a main part in cytotoxic effect of UVA and this effect is linked to ROS; thiols and sélénium protect cells against UVA radiation with a synergistic interaction and this protection acts though an increase in glutathione peroxidase activity; zinc protects against cytotoxicity of UVA and UVB and against UVB induced DNA damages; above all, DNA damages induced by UVA or UVB are significantly prevented by thiol molecules, sélénium and zinc. As DNA damages
ethylenediamine (TPEN) or supplied with zinc chloride, thiols (N-acetyl-cysteine; N-acetylhomocysteine-thiolactone, L2-oxothiozolidine-4-carboxylate) sélénium as sodium selenite. The cell viability was measured using the adhesion-proliferation method or a tetrazolium colorimetric assay. The damages induced to cellular membrane were appreciated by determination of thiobarbituric reactants (TBARS) by a fluorometric micromethod. Cellular DNA damage was examined by strand break determination carried out using the method described by Birnboim and Jevcak and by the Cornet assay. Our results show that: UVA1 have a main part in cytotoxic effect of UVA and this effect is linked to ROS; thiols and sélénium protect cells against UVA radiation with a synergistic interaction and this protection acts though an increase in glutathione peroxidase activity; zinc protects against cytotoxicity of UVA and UVB and against UVB induced DNA damages; above all, DNA damages induced by UVA or UVB are significantly prevented by thiol molecules, sélénium and zinc. As DNA damages have a major place in photocarcinogenesis, our results point out the potential interest of a photoprotection based on the support of endogenous antioxidant System. The research of new ways for photoprotection is indeed a necessity because sunscreens did not give convincing evidences of efficacy in preventing skin cancers. Key-words (Index Medicus): Skin neoplasms. Antioxidants, therapeutic use. Oxidative stress. Ultraviolet rays, adverse effects. Les UVB sont ainsi 1 000 fois moins génrateurs d’érythème que les UVB, en revanche leur efficacité pour induire des carcinomes expérimentaux chez la souris n’est que 100 fois moindre [3], Compte tenu de la quantité relative d’UVB et d’UVA reçue au cours d’une journée, on peut ainsi admettre qu’en exposition naturelle les UVA participent seulement pour 10 à 15 % au déclenchement de l’érythème mais que cette participation pourrait atteindre 35 % pour l’induction des carcinomes cutanés [2], Le modèle expérimental du xiphophorus hybride a en outre montré un rôle important voire prépondérant des UVA1 dans l’apparition des mélanomes [4], Les mécanismes moléculaires à l’origine des effets cellulaires des UV sont enfin mieux appréhendés. Outre une action directe sur certains chromophores cellulaires, principalement l'ADN, les UV génèrent des espèces réactives de l’oxygène (ERO) et induisent par là
Medicus): Skin neoplasms. Antioxidants, therapeutic use. Oxidative stress. Ultraviolet rays, adverse effects. Les UVB sont ainsi 1 000 fois moins génrateurs d’érythème que les UVB, en revanche leur efficacité pour induire des carcinomes expérimentaux chez la souris n’est que 100 fois moindre [3], Compte tenu de la quantité relative d’UVB et d’UVA reçue au cours d’une journée, on peut ainsi admettre qu’en exposition naturelle les UVA participent seulement pour 10 à 15 % au déclenchement de l’érythème mais que cette participation pourrait atteindre 35 % pour l’induction des carcinomes cutanés [2], Le modèle expérimental du xiphophorus hybride a en outre montré un rôle important voire prépondérant des UVA1 dans l’apparition des mélanomes [4], Les mécanismes moléculaires à l’origine des effets cellulaires des UV sont enfin mieux appréhendés. Outre une action directe sur certains chromophores cellulaires, principalement l'ADN, les UV génèrent des espèces réactives de l’oxygène (ERO) et induisent par là même un intense stress oxydatif dans la cellule [5]. Les ERO sont de puissants agresseurs des structures biologiques. Dans la cellule elles causent des altérations de l’ADN, des membranes cellulaires et des protéines. Ces altérations perturbent gravement les fonctions cellulaires et les ERO sont considérées comme fortement impliquées dans la cancérogenèse [6], Les cellules sont équipées d'une défense antioxydante complexe pour s’opposer au stress oxydatif. La capacité de ces systèmes n’est cependant pas illimitée ; elle est dépassée par une surproduction d’ERO telle que celle déclenchée par une exposition excessive aux UV. Il est dès lors logique d’envisager une stratégie de photoprotection basée sur l’amélioration de l’efficacité de la défense antioxydante intracellulaire, plus particulièrement pour prévenir la survenue des cancers cutanés. Nos travaux expérimentaux ont consisté à évaluer au sein de la cellule l’effet protecteur de trois acteurs majeurs de la défense antioxydante endogène, les dérivés thiols, le zinc et le sélénium, contre les dommages oxydatifs générés par l’exposition UV. Pour cela, nous avons irradié des cultures de cellules cutanées, analysé l’effet cytotoxique et les altérations des membranes cellulaires et de l'ADN occasionnés par ces irradiations, recherché les conséquences d’une déplétion du milieu de survie des cellules en zinc et
cancérogenèse [6], Les cellules sont équipées d'une défense antioxydante complexe pour s’opposer au stress oxydatif. La capacité de ces systèmes n’est cependant pas illimitée ; elle est dépassée par une surproduction d’ERO telle que celle déclenchée par une exposition excessive aux UV. Il est dès lors logique d’envisager une stratégie de photoprotection basée sur l’amélioration de l’efficacité de la défense antioxydante intracellulaire, plus particulièrement pour prévenir la survenue des cancers cutanés. Nos travaux expérimentaux ont consisté à évaluer au sein de la cellule l’effet protecteur de trois acteurs majeurs de la défense antioxydante endogène, les dérivés thiols, le zinc et le sélénium, contre les dommages oxydatifs générés par l’exposition UV. Pour cela, nous avons irradié des cultures de cellules cutanées, analysé l’effet cytotoxique et les altérations des membranes cellulaires et de l'ADN occasionnés par ces irradiations, recherché les conséquences d’une déplétion du milieu de survie des cellules en zinc et à l’inverse évalué la protection éventuelle procurée par un apport supplémentaire au milieu de survie de zinc, de sélénium ou de dérivés thiols. MATÉRIEL ET MÉTHODES Culture cellulaire Les cellules cutanées en culture constituent un modèle simple pour analyser les mécanismes moléculaires et cellulaires liés à l’interaction entre les UV et un organisme vivant. Ont ainsi été utilisés selon les expériences : des fibroblastes cutanés humains en culture issus d’excédents de peau provenant de donneurs sains adultes ayant subi une plastie mammaire ; des cellules HaCat, kératinocytes issus d’un implant de peau humaine adulte spontanément immortalisée in vitro. Les cellules sont cultivées sur milieu RPMI-1640 contenant NaHCO3 et additionné de 10% de sérum de veau fœtal (ATG-C biotechnologie — Noisy-le-Grand France). Le milieu est changé 48 heures avant les irradiations. Selon les expériences, les milieux ont été additionnés de zinc, de sélénium ou de composés thiols ou à l’inverse les cellules ont été dépourvues en zinc par l’utilisation d'un chélateur diffusible du zinc, le NNN’ N’-tetrakis(2-pyridylmethyl) éthylène diamine (TPEN). Nous avons analysé la viabilité cellulaire, les dommages à l’ADN, la péroxydation lipidique pour les cellules non irradiées et non supplémentées (ni dépourvues), les cellules non irradiées mais supplémentées (ou déplétées),
et un organisme vivant. Ont ainsi été utilisés selon les expériences : des fibroblastes cutanés humains en culture issus d’excédents de peau provenant de donneurs sains adultes ayant subi une plastie mammaire ; des cellules HaCat, kératinocytes issus d’un implant de peau humaine adulte spontanément immortalisée in vitro. Les cellules sont cultivées sur milieu RPMI-1640 contenant NaHCO3 et additionné de 10% de sérum de veau fœtal (ATG-C biotechnologie — Noisy-le-Grand France). Le milieu est changé 48 heures avant les irradiations. Selon les expériences, les milieux ont été additionnés de zinc, de sélénium ou de composés thiols ou à l’inverse les cellules ont été dépourvues en zinc par l’utilisation d'un chélateur diffusible du zinc, le NNN’ N’-tetrakis(2-pyridylmethyl) éthylène diamine (TPEN). Nous avons analysé la viabilité cellulaire, les dommages à l’ADN, la péroxydation lipidique pour les cellules non irradiées et non supplémentées (ni dépourvues), les cellules non irradiées mais supplémentées (ou déplétées), les cellules irradiées et supplémentées (ou dépourvues). Les résultats de ces différentes analyses ont été comparés et soumis à une analyse statistique. Irradiations Les irradiations en spectre solaire total ont été réalisées au moyen d’un simulateur solaire Dermolum (Muller GmbH Elektronik — Optik — Allemagne). Le spectre d’émission de cet appareillage est adapté par l’adjonction de filtres de manière à reproduire fidèlement le spectre lumineux naturel. Pour les irradiations UVA, une lampe haute pression (Tecimax — Verre et Quartz — Dixwell France ou UVAsun Mutzhas — Allemagne) émettant électivement dans l’UVAl (340 à 450 nm avec une émission maximale à 365 nm) a été utilisée. Enfin les irradiations UVB ont été faites avec un appareil Biotronic (Vilbert Lourmat — France) équipé de tubes fluorescents de 40 watts émettant entre 280 et 320 nm avec un pic d’émission à 312 nm. Les doses lumineuses reçues par les cellules ont été mesurées à chaque expérience avec un photomètre calibré. Techniques d’analyse Mesures de viabilité des cellules La viabilité cellulaire a été évaluée : par la méthode colorimétrique au tétrazolinum (dit méthode au MTT) décrite par Mossman [7] ; par la mesure de la capacité d’adhérence-prolifération. Le nombre de cellules adhérentes est déterminé