jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
par les UV, largement démontrée tant chez la souris que chez l’homme, en empêchant le rejet des cellules mutées paraît avoir un rôle central dans la promotion et la progression tumorales. La photo-immunosuppression est un phénomène particulièrement complexe. Les UVB semblent avoir un rôle prédominant, probablement par une action directe sur deux chromophores initiateurs, l’acide urocanique et l’ADN. Cependant, les UVA participent par une stimulation de la production de cytokines immunosuppressives telle l’interleukine 10 (IL-10) sous l’effet des ERO. Ces notions laissent percevoir la place que peuvent avoir les ERO produites lors de l’exposition UV dans la photocarcinogénèse et l’intérêt de contrôler cette surproduction d’ERO avant qu’elle n’ait des conséquences cellulaires irréversibles. Comment protéger contre les cancers photo-induits La stratégie la plus simple de photoprotection est d’empêcher la pénétration du rayonnement jusqu’aux cibles vitales de la cellule de manière passive par les vêtements ou les produits antisolaires. Les photoprotecteurs externes sous formes de filtres ou d’écrans solaires sont très efficaces pour protéger contre les effets aigus du soleil. Leur potentiel protecteur contre les cancers est en revanche plus ambigu. Plusieurs études épidémiologiques ont en effet montré une augmentation du risque aussi bien des carcinomes que des mélanomes chez les utilisateurs habituels de crème solaire. Les études les plus récentes conduites avec des produits de couverture spectrale étendue des UVB aux UVA ne sont pas définitivement convaincantes. Certes un photoprotecteur externe UVA-UVB prévient la survenue de nouveaux naevus chez l’enfant, mais l’utilisation d’un photoprotecteur à large spectre ne prévient que la survenue des carcinomes spinocellulaires et non celle des carcinomes basocellulaires. Une autre stratégie est de bloquer un mécanisme moléculaire déclenché dans la peau par l’exposition UV. Compte-tenu de ce qui a été dit ci-dessus sur le rôle des ERO dans les dommages occasionnés par les UV à la peau, l’apport exogène d’antioxydants est pertinente. De nombreuses études ont analysé la protection offerte contre les UV par l’alphatocophérol, la vitamine C ou le bétacarotène. Si des résultats intéressants ont été obtenus in vitro sur culture cellulaire et chez l'animal par application topique, l’utilisation de ces molécules en monothérapie chez l’homme s’est
habituels de crème solaire. Les études les plus récentes conduites avec des produits de couverture spectrale étendue des UVB aux UVA ne sont pas définitivement convaincantes. Certes un photoprotecteur externe UVA-UVB prévient la survenue de nouveaux naevus chez l’enfant, mais l’utilisation d’un photoprotecteur à large spectre ne prévient que la survenue des carcinomes spinocellulaires et non celle des carcinomes basocellulaires. Une autre stratégie est de bloquer un mécanisme moléculaire déclenché dans la peau par l’exposition UV. Compte-tenu de ce qui a été dit ci-dessus sur le rôle des ERO dans les dommages occasionnés par les UV à la peau, l’apport exogène d’antioxydants est pertinente. De nombreuses études ont analysé la protection offerte contre les UV par l’alphatocophérol, la vitamine C ou le bétacarotène. Si des résultats intéressants ont été obtenus in vitro sur culture cellulaire et chez l'animal par application topique, l’utilisation de ces molécules en monothérapie chez l’homme s’est en revanche avérée décevante contre l’érythème solaire comme contre la photo-immunosuppression. De la même manière, le bétacarotène n’a pas d’effet préventif sur la survenue des cancers cutanés. Son apport nutritif supplémentaire paraît même négatif dans certaines études. Ces résultats décevants pourraient être expliqués par la non-prise en compte, lors d’une monothérapie, de la synergie d’action des antioxydants. Les études récentes d’association vitamine E et vitamine C ou vitamine C et bétacarotène montrent d’ailleurs une protection significative contre l’érythème solaire. La protection antiradicalaire « diététique » par les acides gras polyinsaturés ou les régimes riches en flavonoïdes doit être mieux évaluée. En l’état actuel, le champ reste donc libre pour évaluer de nouvelles voies de photoprotection contre les cancers cutanés. Photoprotection par l’amélioration de la défense antioxydante endogène Nous avons pris l’option de nous intéresser au système antioxydant endogène de la cellule. L’apport supplémentaire de molécules adéquates, en induisant certains de ces systèmes, peut laisser espérer une amélioration des performances de la défense antioxydante en la rendant apte à contrôler une production excessive des ERO. Rôle du glutathion, du sélénium et du zinc dans la défense antioxydante Nous nous sommes intéressés au glutathion et à deux oligo-éléments, le zinc et le
monothérapie, de la synergie d’action des antioxydants. Les études récentes d’association vitamine E et vitamine C ou vitamine C et bétacarotène montrent d’ailleurs une protection significative contre l’érythème solaire. La protection antiradicalaire « diététique » par les acides gras polyinsaturés ou les régimes riches en flavonoïdes doit être mieux évaluée. En l’état actuel, le champ reste donc libre pour évaluer de nouvelles voies de photoprotection contre les cancers cutanés. Photoprotection par l’amélioration de la défense antioxydante endogène Nous avons pris l’option de nous intéresser au système antioxydant endogène de la cellule. L’apport supplémentaire de molécules adéquates, en induisant certains de ces systèmes, peut laisser espérer une amélioration des performances de la défense antioxydante en la rendant apte à contrôler une production excessive des ERO. Rôle du glutathion, du sélénium et du zinc dans la défense antioxydante Nous nous sommes intéressés au glutathion et à deux oligo-éléments, le zinc et le sélénium, dont le rôle antioxydant est étroitement lié au métabolisme du glutathion. Le glutathion Il est le plus important thiol libre non protéique dans les cellules des mammifères. Sa synthèse nécessite 3 acides aminés (le L-glutamate, la glycine et la L-cystéine), les deux premiers étant généralement en quantité substantielle dans les cellules, le facteur limitant de cette synthèse est la cystéine. Le glutathion est un piégeur d’ERO efficace, notamment contre le radical hydroxyle et l’oxygène singulet. C’est aussi le cofacteur enzymatique des glutathioneperoxydases sélénodépendantes (GPX). Ces enzymes sont formées de 4 sous-unités contenant chacune un atome de sélénium sous forme de sélénocystéine, qui constitue le site actif de l’enzyme. Elles décomposent les hydroxyperoxydes organiques et le peroxyde d’hydrogène en eau en utilisant le glutathion comme principale source d’hydrogène. Enfin, le glutathion peut régénérer d’autres antioxydants comme l’alpha-tocophérol et l’ascorbate. L’apport de glutathion ou de son précurseur, la cystéine, n’est pas justifié car ces molécules ne pénètrent pas dans la cellule. Ce handicap peut être surmonté par l’utilisation de dérivés de la cystéine à bonne pénétration intracellulaire. Il a été ainsi montré que la N-acétyl-cystéine (NAC) pouvait augmenter la biosynthèse du glutathion en augmentant le taux de cystéine intracellulaire. La NAC
les cellules, le facteur limitant de cette synthèse est la cystéine. Le glutathion est un piégeur d’ERO efficace, notamment contre le radical hydroxyle et l’oxygène singulet. C’est aussi le cofacteur enzymatique des glutathioneperoxydases sélénodépendantes (GPX). Ces enzymes sont formées de 4 sous-unités contenant chacune un atome de sélénium sous forme de sélénocystéine, qui constitue le site actif de l’enzyme. Elles décomposent les hydroxyperoxydes organiques et le peroxyde d’hydrogène en eau en utilisant le glutathion comme principale source d’hydrogène. Enfin, le glutathion peut régénérer d’autres antioxydants comme l’alpha-tocophérol et l’ascorbate. L’apport de glutathion ou de son précurseur, la cystéine, n’est pas justifié car ces molécules ne pénètrent pas dans la cellule. Ce handicap peut être surmonté par l’utilisation de dérivés de la cystéine à bonne pénétration intracellulaire. Il a été ainsi montré que la N-acétyl-cystéine (NAC) pouvait augmenter la biosynthèse du glutathion en augmentant le taux de cystéine intracellulaire. La NAC a par ailleurs une action antioxydante propre par épuration des radicaux libres et de l’oxygène singulet. Le sélénium Son rôle antioxydant passe par les GPX. Le sélénium est indispensable à la synthèse et à l’activité de ces enzymes. Ainsi chez la souris, un régime carencé en sélénium diminue le taux épidermique de GPX et favorise le développement de cancers cutanés induits par une irradiation ultraviolette. Chez l’homme, un lien a été montré entre un taux plasmatique bas en sélénium et le développement de cancers cutanés; une valeur prédictive du status sérique en sélénium pour la survenue ultérieure d’un carcinome spinocellulaire a aussi été mise en évidence. L’évaluation de l’effet photoprotecteur d’un apport en sélénium apparaît particulièrement pertinente. Le zinc Cet oligoélément est lié à un grand nombre de molécules biologiques influant sur leur conformation, leur stabilité et leur activité. Il a de multiples implications dans le métabolisme cellulaire. Un nombre considérable de travaux ont étudié les effets du zinc sur la régulation du potentiel redox cellulaire et les mécanismes de ceux-ci. Dans de nombreux systèmes, le zinc est décrit comme étant un antioxydant et ses propriétés antioxydantes peuvent être reliées à de multiples mécanismes d’action. Le plus couramment évoqué est
épidermique de GPX et favorise le développement de cancers cutanés induits par une irradiation ultraviolette. Chez l’homme, un lien a été montré entre un taux plasmatique bas en sélénium et le développement de cancers cutanés; une valeur prédictive du status sérique en sélénium pour la survenue ultérieure d’un carcinome spinocellulaire a aussi été mise en évidence. L’évaluation de l’effet photoprotecteur d’un apport en sélénium apparaît particulièrement pertinente. Le zinc Cet oligoélément est lié à un grand nombre de molécules biologiques influant sur leur conformation, leur stabilité et leur activité. Il a de multiples implications dans le métabolisme cellulaire. Un nombre considérable de travaux ont étudié les effets du zinc sur la régulation du potentiel redox cellulaire et les mécanismes de ceux-ci. Dans de nombreux systèmes, le zinc est décrit comme étant un antioxydant et ses propriétés antioxydantes peuvent être reliées à de multiples mécanismes d’action. Le plus couramment évoqué est une interférence avec le métabolisme d’autres métaux (fer ou cuivre) capables de catalyser des réactions d’oxydation; par exemple le zinc protège les groupements thiols contre l’oxydation catalysée par le fer en se liant aux fonctions SH avec une affinité supérieure à celle du fer. Par ailleurs, grâce à son rôle structurant, le zinc stabiliserait la superoxyde dismutase à cuivre-zinc facilitant son action. Enfin, ce rôle structurant maintiendrait la structure tridimensionnelle de nombreux facteurs de transcription, favorisant leur liaison à l’ADN. Nos travaux expérimentaux Par nos travaux expérimentaux, nous avons confirmé tout d’abord l’effet cytotoxique dose-dépendant des UVA1. L’irradiation UVA1 induit une forte peroxydation lipidique mise en évidence par une augmentation des TBARs dans le surnageant des cellules non supplémentées. Cette induction de la peroxydation lipidique par les UVA a déjà été mise en évidence dans de nombreuses études, nous montrons ici qu’elle est le fait des UVA1. Les apports supplémentaires au milieu de survie des cellules en zinc, en sélénium ou en composés thiols (NAC, CIT et OTC) protègent très significativement la cellule de l’effet cytotoxique des UVA1. Parmi les dérivés thiols étudiés deux d’entre eux (NAC et CIT) augmentent significativement le taux de glutathion réduit dans la cellule. Ces
structurant, le zinc stabiliserait la superoxyde dismutase à cuivre-zinc facilitant son action. Enfin, ce rôle structurant maintiendrait la structure tridimensionnelle de nombreux facteurs de transcription, favorisant leur liaison à l’ADN. Nos travaux expérimentaux Par nos travaux expérimentaux, nous avons confirmé tout d’abord l’effet cytotoxique dose-dépendant des UVA1. L’irradiation UVA1 induit une forte peroxydation lipidique mise en évidence par une augmentation des TBARs dans le surnageant des cellules non supplémentées. Cette induction de la peroxydation lipidique par les UVA a déjà été mise en évidence dans de nombreuses études, nous montrons ici qu’elle est le fait des UVA1. Les apports supplémentaires au milieu de survie des cellules en zinc, en sélénium ou en composés thiols (NAC, CIT et OTC) protègent très significativement la cellule de l’effet cytotoxique des UVA1. Parmi les dérivés thiols étudiés deux d’entre eux (NAC et CIT) augmentent significativement le taux de glutathion réduit dans la cellule. Ces deux composés ont un effet synergique avec le sélénium et cette association procure une très haute protection contre la cytotoxicité des UVAl. Le troisième composé, l’OTC, a aussi un effet cytoprotecteur contre les UVAl probablement par ses capacités antioxydantes propres car il n’induit pas de synthèse de glutathion; il n’a en revanche pas d’effet synergique avec le sélénium. La déduction logique de ces différents résultats est que les dérivés qui augmentent le contenu intracellulaire en glutathion agissent par une induction de la GPX, enzyme sélénodépendante dont le cofacteur est le glutathion. Cette hypothèse est confirmée par la constatation d’une élévation de la GPX induite par l’apport en sélénium parallèle à l’effet cytoprotecteur. De plus, le sélénium et le zinc protègent les cellules supplémentées contre la peroxydation lipidique induite par les UVAl attestant que l’effet cytoprotecteur contre les UVAl de ces deux oligo-éléments relève d’une amélioration de la détoxication des ERO produits lors de l’irradiation. Le zinc protège aussi de la cytotoxicité induite par les UVB. Ce résultat peut être lié à l’action antioxydante car il est admis qu’à côté de leur action directe sur certaines cibles cellulaires, les UVB induisent une forte production d’ERO [51, 52], Il peut cependant être
en revanche pas d’effet synergique avec le sélénium. La déduction logique de ces différents résultats est que les dérivés qui augmentent le contenu intracellulaire en glutathion agissent par une induction de la GPX, enzyme sélénodépendante dont le cofacteur est le glutathion. Cette hypothèse est confirmée par la constatation d’une élévation de la GPX induite par l’apport en sélénium parallèle à l’effet cytoprotecteur. De plus, le sélénium et le zinc protègent les cellules supplémentées contre la peroxydation lipidique induite par les UVAl attestant que l’effet cytoprotecteur contre les UVAl de ces deux oligo-éléments relève d’une amélioration de la détoxication des ERO produits lors de l’irradiation. Le zinc protège aussi de la cytotoxicité induite par les UVB. Ce résultat peut être lié à l’action antioxydante car il est admis qu’à côté de leur action directe sur certaines cibles cellulaires, les UVB induisent une forte production d’ERO [51, 52], Il peut cependant être lié aux multiples autres actions biologiques du zinc. Nous montrons d’autre part que les UVAl causent des dégâts importants à l’ADN [19, 20], Ces dégâts sont prévenus par l’apport de zinc, de sélénium ou des dérivés thiols aux cellules. Ces résultats, rapprochés des précédents, conduisent à penser que les effets négatifs des UVAl sur l’ADN passent au moins en partie par la production d’ERO et qu’une stimulation de la défense antioxydante endogène est à même de prévenir les conséquences génomiques néfastes de l’exposition UVAl. Par ailleurs le zinc protège aussi de la génotoxicité des UVB [18]. Il est admis que cette génotoxicité des UVB relève de manière prédominante d’un mécanisme d’action direct avec production des CPD et de 6-4 pp. Dès lors, la protection génomique procurée par le zinc semble s’exercer vis-à-vis des différents types de dégâts, directs et indirects, induits à l’ADN par les UV et une telle protection contre les effets délétères des UV de l’ensemble du spectre solaire est particulièrement intéressante à considérer. Quelques autres résultats de la littérature vont dans le sens des nôtres. La protection génomique offerte par la NAC a déjà été soulignée : dans des fibroblastes et des kératinocytes en culture, la NAC
négatifs des UVAl sur l’ADN passent au moins en partie par la production d’ERO et qu’une stimulation de la défense antioxydante endogène est à même de prévenir les conséquences génomiques néfastes de l’exposition UVAl. Par ailleurs le zinc protège aussi de la génotoxicité des UVB [18]. Il est admis que cette génotoxicité des UVB relève de manière prédominante d’un mécanisme d’action direct avec production des CPD et de 6-4 pp. Dès lors, la protection génomique procurée par le zinc semble s’exercer vis-à-vis des différents types de dégâts, directs et indirects, induits à l’ADN par les UV et une telle protection contre les effets délétères des UV de l’ensemble du spectre solaire est particulièrement intéressante à considérer. Quelques autres résultats de la littérature vont dans le sens des nôtres. La protection génomique offerte par la NAC a déjà été soulignée : dans des fibroblastes et des kératinocytes en culture, la NAC supprime l’activation UV-induite de p53 et réduit l’expression des proto-oncogènes c-fos et c-jun [53], 1519 D’autres études ont montré que la NAC prévient l’immunosuppression système quand elle est appliquée localement avant une irradiation UVB [54]. Cette action n’est ni liée à l’isomérisation de l’acide urocanique [55] ni à la production de CPD ou de 6-4 pp sur l’ADN par les UVB [56]. L’action de la NAC relèverait ainsi de capacités d’éliminer les ERO impliquées dans l’immunosuppression UV-induite [57], La NAC pourrait exercer son rôle protecteur à la phase de post-initiation de la photoimmunosuppression par le biais du facteur de transcription NF-kB dont elle peut inhiber l’activation [58], NF-kB est en effet activé par les UVA [59] ; or l’activation de NF-kB a pour conséquences une augmentation de la transcription de nombreux gènes codant par des médiateurs impliqués dans la réponse immune (tel TNF-a, 111,113,116,1112) [60,61], Ces résultats sur la protection contre la photo-immunosuppression et les nôtres sur la protection génomique font apparaître la NAC et plus généralement les composés thiols, aptes à augmenter la concentration intracellulaire en glutathion, comme des candidats prometteurs à une protection contre les cancers cutanés photoinduits. Ils protègent en effet contre les deux mécanismes supposés prédominants
de CPD ou de 6-4 pp sur l’ADN par les UVB [56]. L’action de la NAC relèverait ainsi de capacités d’éliminer les ERO impliquées dans l’immunosuppression UV-induite [57], La NAC pourrait exercer son rôle protecteur à la phase de post-initiation de la photoimmunosuppression par le biais du facteur de transcription NF-kB dont elle peut inhiber l’activation [58], NF-kB est en effet activé par les UVA [59] ; or l’activation de NF-kB a pour conséquences une augmentation de la transcription de nombreux gènes codant par des médiateurs impliqués dans la réponse immune (tel TNF-a, 111,113,116,1112) [60,61], Ces résultats sur la protection contre la photo-immunosuppression et les nôtres sur la protection génomique font apparaître la NAC et plus généralement les composés thiols, aptes à augmenter la concentration intracellulaire en glutathion, comme des candidats prometteurs à une protection contre les cancers cutanés photoinduits. Ils protègent en effet contre les deux mécanismes supposés prédominants dans la photocarcinogenèse, la photo-immunosuppression et les dommages à l’ADN générateurs de mutations. La protection génomique exercée par le sélénium a été mise en évidence d’une part par une inhibition quasi-complète des composés simples brins de l’ADN induits par un stress oxydant chimique (H 2 0 2 ) [62] et, d’autre part, par une inhibition de l’accumulation de photo-produits de l’ADN dans des kératinocytes en culture irradiés par les UVB [63]. Quelques études animales sont aussi intéressantes. Le traitement système de la souris par le sélénium et la sélénocystamine augmente l’activité GPX et réduit la cancérogenèse chimiquement induite chez la souris [64], Nous avons nous-même antérieusement montré que l’application topique d’une eau riche en sélénium était efficace pour prévenir la péroxydation lipidique et l’induction de carcinomes spinocellulaires par des irradiations répétitives chez la souris Hairless [65]. Enfin, chez l’homme, la supplémentation orale en sélénium réduit l’érythème et la formation de cellules apoptotiques après exposition UVB, du moins en combinaison avec les vitamines A et E [66]. Le seul essai de prévention de survenue d’un deuxième cancer cutané par la prise orale de sélénium s’est révélé un échec [67]. Ce résultat n’est pas étonnant car on peut penser que les dégâts
d’autre part, par une inhibition de l’accumulation de photo-produits de l’ADN dans des kératinocytes en culture irradiés par les UVB [63]. Quelques études animales sont aussi intéressantes. Le traitement système de la souris par le sélénium et la sélénocystamine augmente l’activité GPX et réduit la cancérogenèse chimiquement induite chez la souris [64], Nous avons nous-même antérieusement montré que l’application topique d’une eau riche en sélénium était efficace pour prévenir la péroxydation lipidique et l’induction de carcinomes spinocellulaires par des irradiations répétitives chez la souris Hairless [65]. Enfin, chez l’homme, la supplémentation orale en sélénium réduit l’érythème et la formation de cellules apoptotiques après exposition UVB, du moins en combinaison avec les vitamines A et E [66]. Le seul essai de prévention de survenue d’un deuxième cancer cutané par la prise orale de sélénium s’est révélé un échec [67]. Ce résultat n’est pas étonnant car on peut penser que les dégâts cellulaires étaient déjà constitués au moment de l’induction de l’apport alimentaire supplémentaire. Le sélénium ne pouvant être incorporé dans le GPX qu’après la transcription, l’apport de sélénium doit survenir avant l’exposition UV pour laisser le délai nécessaire à l’activation de la synthèse de la GPX [68], Très peu d’équipes se sont intéressées à l’effet photoprotecteur du zinc. Seule une étude [69] a montré sur la souris Hairless que l’application topique de chlorure de zinc à 1 % pouvait réduire le nombre de « sunburn cells » (témoin cellulaire de l’agression de l’ADN) par une irradiation UVB. 1520 Au total, nous avons montré que : les UVA1 ont une part prépondérante dans la cytotoxicité des UVA et qu’ils exercent celle-ci par la génération d’ERO ; que trois acteurs majeurs de la défense antioxydante endogène, le zinc, le sélénium et la glutathion protègent de la cytotoxicité et des dommages à l’ADN induits par l’exposition des cellules aux UVA1 lorsqu’ils sont apportés de manière supplémentaire à la cellule ; — que ces molécules peuvent, dans certaines circonstances, avoir une action synergique augmentant l’effet photoprotecteur. Il est vrai que ces résultats in vitro ne peuvent être de facto transposés à la clinique humaine pour