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apporter ici quelques faits qui sont tout en 12 170 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR faveur de la vaccination au BCG, en donnant une lecture critique, de 5 observations cliniques d'enfants vaccinés, morts à la suite d'une infection intercurrente deux à douze mois après la vaccination. PREMIER CAS. — Mar. B..., née à terme (3.150 grammes), âgée de deux mois et quatre jours, vaccinée au BCG les premiers jours après sa naissance. Nourrie au sein, elle est atteinte de médiastinite vingt-six jours après la naissance; quinze jours plus tard l'enfant présente des phénomènes de gastroentérite avec escarres. Elle meurt vingt jours plus tard. La nécropsie faite par le Dr Balan ne permet de découvrir aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose dans les ganglions et les autres organes. On trouve seulement des lésions congestives étendues à tout l'intestin grêle et au colon. L'examen histologique des organes nous permet de constater l'absence confidentielle de lésions nécrotiques et de tubercules. Dans la rate et les ganglions l'ulériques il existe des fils de tissu conjonctif. Dans les ganglions, 1/2 des éléments du tissu ganglionnaire sont remplacés par des cellules réticulo-endothéliales DEUXIÈME CAS. — C. C., âgé de deux mois et demi, né à terme 3.700 grammes), alimentation mixte, vacciné au BCG pendant les premiers jours après la naissance; réaction à la tuberculine négative le douzième et le quarantième jour après la naissance. Vers la fin du deuxième mois, l'enfant est atteint d'entérocolite avec pyalamine qui le tue en moins de quinze jours. La nécropsie, faite par le Dr Balan, montre de vastes lésions pustuleuses du système cutané, une légère congestion du foie et de l'intestin grêle, sur la muqueuse duquel on voit des plaques hémorragiques. Les ganglions mésentériques et lachéco-bronchiques sont à peine visibles. A l'examen histologique des coupes nous ne trouvons ni follicules ni tubercules, ni lésions nécrotiques dans les ganglions et dans les autres organes. Forte congestion de la rate sans aucune modification de structure. Sur les coupes du rein, forte congestion des vaisseaux avec rétraction des glomérules et desquamation intense des endothéliums. TROISIÈME CAS. — I. D..., âgé de deux mois et
grammes), alimentation mixte, vacciné au BCG pendant les premiers jours après la naissance; réaction à la tuberculine négative le douzième et le quarantième jour après la naissance. Vers la fin du deuxième mois, l'enfant est atteint d'entérocolite avec pyalamine qui le tue en moins de quinze jours. La nécropsie, faite par le Dr Balan, montre de vastes lésions pustuleuses du système cutané, une légère congestion du foie et de l'intestin grêle, sur la muqueuse duquel on voit des plaques hémorragiques. Les ganglions mésentériques et lachéco-bronchiques sont à peine visibles. A l'examen histologique des coupes nous ne trouvons ni follicules ni tubercules, ni lésions nécrotiques dans les ganglions et dans les autres organes. Forte congestion de la rate sans aucune modification de structure. Sur les coupes du rein, forte congestion des vaisseaux avec rétraction des glomérules et desquamation intense des endothéliums. TROISIÈME CAS. — I. D..., âgé de deux mois et demi : né à terme de mère syphilitique; vacciné au BCG; le poids de l'enfant à sa naissance ne dépassait pas 3.600 grammes. L'enfant, très débile, avait subi un traitement au nèdrosalvarsan malgré FIG. 4. — Détails du follicule n° 3 de la figure 1. une réaction B. W. négative. Après le traitement, il a continué à perdre du poids, et meurt de dénutrition compliquée de staphylococcie. A l'autopsie on ne trouve aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose dans les ganglions ni dans les autres organes; poumons fortement congestionnés avec foyers de broncho-pneumonie. L'examen histologique des organes et du système ganglionnaire en particulier nous permet de constater chez cet enfant : 1° Le passage du BCG dans les ganglions mésentériques et vers la guérison, lieux mois après la vaccination des lésions évoluant, tout à fait semblables à celles, également en voie de guérison, constatées par Coulaud chez le lapin; 2° La localisation stricte de ces lésions dans les ganglions mésentériques; 3° L'absence de lésions tuberculeuses chez les cobayes innoculés, soit avec le produit de broyage des ganglions mésentériques, soit avec celui des viscères thoraco-abdominaux (rate, rein, foie, poumon, ganglions trachéobronchiques) provenant de l'enfant! 3, La masse centrale de résidus bacillaires
Après le traitement, il a continué à perdre du poids, et meurt de dénutrition compliquée de staphylococcie. A l'autopsie on ne trouve aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose dans les ganglions ni dans les autres organes; poumons fortement congestionnés avec foyers de broncho-pneumonie. L'examen histologique des organes et du système ganglionnaire en particulier nous permet de constater chez cet enfant : 1° Le passage du BCG dans les ganglions mésentériques et vers la guérison, lieux mois après la vaccination des lésions évoluant, tout à fait semblables à celles, également en voie de guérison, constatées par Coulaud chez le lapin; 2° La localisation stricte de ces lésions dans les ganglions mésentériques; 3° L'absence de lésions tuberculeuses chez les cobayes innoculés, soit avec le produit de broyage des ganglions mésentériques, soit avec celui des viscères thoraco-abdominaux (rate, rein, foie, poumon, ganglions trachéobronchiques) provenant de l'enfant! 3, La masse centrale de résidus bacillaires est résorbée: la capsule conjonctive est encore plus épaisse. Sclérose presque complète, résidu cicatriciel. qui contient encore des débris acido-résistants entourés par une zone de polynucléaires et de très rares grands mononucléaires. À la périphérie de cette zone un anneau de tissu conjonctif fibreux sépare le follicule du reste de l'organe (voir fig. 2). La figure 3 représente le même follicule vu avec l'objectif 1 immersion. Elle montre un réseau de fibrilles conjonctives autour d'une masse de bacilles qui gardent à peine des traces d'acido-résistance. Le grand nombre de polynucléaires qui entourent cette masse, la prolifération conjonctive et les modifications de la texture microbienne sont les témoins d'une résorption active préparant la guérison de ces lésions qu'on peut constater également, dans le follicule n° 2 de la figure 1. Ce dernier follicule, constitué par un nombre réduit de polynucléaires et un grand nombre de macrophages provenant des cellules fixes du tissu réticuloendothélial, présente un commencement d'organisation du processus inflammatoire entouré d'un anneau de tissu conjonctif fibreux : Le follicule n° 3 de la figure 1, dont nous donnons un agrandissement (fig. 4) montre l'évolution nette vers les fibroblastes des éléments du follicule dont le processus de sclérose est terminé. Ganglions
l'organe (voir fig. 2). La figure 3 représente le même follicule vu avec l'objectif 1 immersion. Elle montre un réseau de fibrilles conjonctives autour d'une masse de bacilles qui gardent à peine des traces d'acido-résistance. Le grand nombre de polynucléaires qui entourent cette masse, la prolifération conjonctive et les modifications de la texture microbienne sont les témoins d'une résorption active préparant la guérison de ces lésions qu'on peut constater également, dans le follicule n° 2 de la figure 1. Ce dernier follicule, constitué par un nombre réduit de polynucléaires et un grand nombre de macrophages provenant des cellules fixes du tissu réticuloendothélial, présente un commencement d'organisation du processus inflammatoire entouré d'un anneau de tissu conjonctif fibreux : Le follicule n° 3 de la figure 1, dont nous donnons un agrandissement (fig. 4) montre l'évolution nette vers les fibroblastes des éléments du follicule dont le processus de sclérose est terminé. Ganglions trachéo-bronchiques : sur les coupes on ne voit ni follicules ni tubercules; l'aspect cytologique du ganglion est marqué par une prolifération du tissu réticulo-endothélial qui remplace en grande partie les amas de petites cellules rondes à noyau fortement coloré. On ne constate pas de lésions dans la rate ni dans le foie et le rein. Les poumons, fortement congestionnés, sont le siège d'une infiltration interstitielle de polynucléaires sans aucune formation folliculaire, tuberculeuse ou nécrotique. Inoculation au cobaye : le produit de broyage des ganglions mésentériques porteurs des lésions décrites ci-dessus, inoculé dans le péritoine d'un cobaye, n'a provoqué aucun symptôme de maladie jusqu'au trentième jour. À cette date le cobaye, mort à la suite d'une pneumococcie, a été autopsié : on n'a constaté aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose, ni dans les ganglions ni dans les autres organes. Nous tenons à remercier ici M. le Professeur Ionescu-Mihăilesti qui a bien voulu microphotographier nos coupes et nous donner son précieux avis. DEUXIÈME CAS. — Val. Matei, âgé de huit mois, provenant d'un milieu tuberculeux; vacciné au BCG. Deux de ses frères étaient morts de méningite, l'un à l'âge de dix mois, l'autre à l'âge de douze mois. La mère de l'enfant
le foie et le rein. Les poumons, fortement congestionnés, sont le siège d'une infiltration interstitielle de polynucléaires sans aucune formation folliculaire, tuberculeuse ou nécrotique. Inoculation au cobaye : le produit de broyage des ganglions mésentériques porteurs des lésions décrites ci-dessus, inoculé dans le péritoine d'un cobaye, n'a provoqué aucun symptôme de maladie jusqu'au trentième jour. À cette date le cobaye, mort à la suite d'une pneumococcie, a été autopsié : on n'a constaté aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose, ni dans les ganglions ni dans les autres organes. Nous tenons à remercier ici M. le Professeur Ionescu-Mihăilesti qui a bien voulu microphotographier nos coupes et nous donner son précieux avis. DEUXIÈME CAS. — Val. Matei, âgé de huit mois, provenant d'un milieu tuberculeux; vacciné au BCG. Deux de ses frères étaient morts de méningite, l'un à l'âge de dix mois, l'autre à l'âge de douze mois. La mère de l'enfant affirme que l'enfant s'est très bien porté pendant les huit premiers mois : Quatre jours avant son entrée à l'hôpital, il présente brusquement des phénomènes cliniques de méningite qu'on constate d'ailleurs dès l'admission. La ponction lombaire ramène un exsudat purulent constitué par des polynucléaires chargés de coccobacilles de Pfeiffer. Lesensemencements sur gelose-sang nous donnent une culture pure de coccobacille de Pfeiffer. Malgré le traitement institué : ponctions évacuant, drainage et lavage de la cavité arachnoïdienne au sérum physiologique, etc., la mort survient cinq jours après. Autopsie : éruption pétichelle livide du système cutané; poumons complètement libres, sans adhérences; aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose. Système ganglionnaire d'aspect normal, sans traces de lésions nécrotiques. Rate et foie normaux. Reins : substance corticale pâle et épaissie ; la capsule se détache facilement. Tube digestif : pas de lésions macroscopiques. Les méninges, fortement congestionnées et oedémaliées, ont perdu leur transparence; les vaisseaux, gorgés de sang, sont couverts de traînées purulentes de couleur verdâtre. La base du cerveau baigne dans du pus. On fait un prélèvement de tous les organes (frottis et fragments), fixation au formol, inclusion à la paraffine, coloration à l'hématoxyline-éosine et au Ziehl-Neelsen. L'examen histologique des frottis et des coupes ne
sur gelose-sang nous donnent une culture pure de coccobacille de Pfeiffer. Malgré le traitement institué : ponctions évacuant, drainage et lavage de la cavité arachnoïdienne au sérum physiologique, etc., la mort survient cinq jours après. Autopsie : éruption pétichelle livide du système cutané; poumons complètement libres, sans adhérences; aucune lésion macroscopique suspecte de tuberculose. Système ganglionnaire d'aspect normal, sans traces de lésions nécrotiques. Rate et foie normaux. Reins : substance corticale pâle et épaissie ; la capsule se détache facilement. Tube digestif : pas de lésions macroscopiques. Les méninges, fortement congestionnées et oedémaliées, ont perdu leur transparence; les vaisseaux, gorgés de sang, sont couverts de traînées purulentes de couleur verdâtre. La base du cerveau baigne dans du pus. On fait un prélèvement de tous les organes (frottis et fragments), fixation au formol, inclusion à la paraffine, coloration à l'hématoxyline-éosine et au Ziehl-Neelsen. L'examen histologique des frottis et des coupes ne décèle aucune lésion tuberculeuse, aucune trace d'acido-résistants. Les ganglions ont fait en particulier l'objet d'une étude très minutieuse. Une prolifération conjonctive dans les espaces de Kiernan du foie constitue la seule particularité. Les lésions anatomo-pathologiques, limitées aux méninges, entièrement infiltrées de polynucléaires bourrés de germes, donnent l'aspect d'un vaste phlegmon. L'absence complète de lésions tuberculeuses huit mois après la vaccination au BCG d'une part, l'autre part la mort provoquée par une méningite à coccobacille de Pfeiffer, qui faute de ponction lombaire, aurait pu passer pour une méningite tuberculeuse, constituent l'intérêt de cette observation. DEUXIÈME CAS. — L'enfant : I. Seri, âgé de douze mois, nourri au sein, normalement développé jusqu'à neuf mois, avec de petites variations; réaction à la tuberculine négative. À la suite d'une varicelle et de la coqueluche, l'enfant, jusqu'ici en bonne santé, est pris brusquement de troubles intestinaux avec fièvre. Le cinquantième jour de la maladie, l'enfant est pris de convulsions avec vomissements; la mort survient vingt-quatre heures après. L'examen des urines avait révélé l'existence d'une néphrite suraiguë avec quantité de cylindres granuleux. L'autopsie, faite par le Dr Balan, ne décèle de lésions tuberculeuses macroscopiques ni dans les ganglions ni dans les autres organes. Les poumons congestionnés
L'absence complète de lésions tuberculeuses huit mois après la vaccination au BCG d'une part, l'autre part la mort provoquée par une méningite à coccobacille de Pfeiffer, qui faute de ponction lombaire, aurait pu passer pour une méningite tuberculeuse, constituent l'intérêt de cette observation. DEUXIÈME CAS. — L'enfant : I. Seri, âgé de douze mois, nourri au sein, normalement développé jusqu'à neuf mois, avec de petites variations; réaction à la tuberculine négative. À la suite d'une varicelle et de la coqueluche, l'enfant, jusqu'ici en bonne santé, est pris brusquement de troubles intestinaux avec fièvre. Le cinquantième jour de la maladie, l'enfant est pris de convulsions avec vomissements; la mort survient vingt-quatre heures après. L'examen des urines avait révélé l'existence d'une néphrite suraiguë avec quantité de cylindres granuleux. L'autopsie, faite par le Dr Balan, ne décèle de lésions tuberculeuses macroscopiques ni dans les ganglions ni dans les autres organes. Les poumons congestionnés sont le siège d'un oedème aigu provoqué par les lésions graves de néphrite qu'on constate à l'examen macroscopique des reins. Nous avons procédé à l'examen histologique des coupes des différents organes. Elles ne montrent aucune lésion suspecte de tuberculose. Les lésions très intenses de néphrite suraiguë, constatées également à l'examen microscopique, ont provoqué la mort par urémie avec convulsions, méningisme et oedème pulmonaire. OCCLUSIONS. L'étude anatomo-pathologique des fragments d'organes récoltés à l'autopsie de 5 enfants vaccinés au BCG et morts du deuxième au douzième mois après la vaccination ne décèle de lésions folliculaires que dans les premiers soixante à soixante-dix jours (1 cas sur 5); après la vaccination, ces lésions sont localisées dans les ganglions mésentériques. Or, à cette période (voir cas 3), on assiste à la guérison de ces follicules, dont l'aspect, tout à fait différent de celui de la granulation grise, est caractérisé par une forte réaction de polynucléaires et d'éléments appartenant au tissu réticulo-endothélial. La transformation fibreuse de ces follicules est achevée avant le soixante-quinzième jour après la vaccination. L'inoculation au cobaye du produit de broyage des ganglions atteste l'absence complète de virulence de ces lésions; on ne découvre ni tubercules, ni lésions nécrotiques de tuberculose du
microscopique, ont provoqué la mort par urémie avec convulsions, méningisme et oedème pulmonaire. OCCLUSIONS. L'étude anatomo-pathologique des fragments d'organes récoltés à l'autopsie de 5 enfants vaccinés au BCG et morts du deuxième au douzième mois après la vaccination ne décèle de lésions folliculaires que dans les premiers soixante à soixante-dix jours (1 cas sur 5); après la vaccination, ces lésions sont localisées dans les ganglions mésentériques. Or, à cette période (voir cas 3), on assiste à la guérison de ces follicules, dont l'aspect, tout à fait différent de celui de la granulation grise, est caractérisé par une forte réaction de polynucléaires et d'éléments appartenant au tissu réticulo-endothélial. La transformation fibreuse de ces follicules est achevée avant le soixante-quinzième jour après la vaccination. L'inoculation au cobaye du produit de broyage des ganglions atteste l'absence complète de virulence de ces lésions; on ne découvre ni tubercules, ni lésions nécrotiques de tuberculose du deuxième au douzième mois après la vaccination. La prolifération conjonctive, constatée dans les ganglions et dans d'autres organes dans les quatre autres cas, pourrait être le témoin de lésions folliculaires guéries. Ces faits apportent une contribution importante à nos connaissances sur l'innocuité de BCG et attirent l'attention sur les erreurs qui peuvent survenir faute d'un examen minutieux et complet des données cliniques et statistiques. L'IMMUNISATION ANTI-DIPHTÉRIQUE PAR L'ANATOXINE A L'HÔPITAL DES ENFANTS MALADES ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT D'UN CENTRE DE PROPHYLAXIE ANTIDIPHTÉRIQUE par MM. P. LEREBOULLET et J.-J. GOURNAY. Depuis fort longtemps, et il en était déjà ainsi lorsque le professeur Marfan, puis le Dr Aviragnet dirigeaient le service dont l'un de nous a été titulaire de 1921 à 1928, la prophylaxie de la diphtérie fut à l'Hôpital des Enfants-Malades au premier plan des préoccupations. Les frères et sœurs, les voisins des entrants étaient examinés, leurs gorges étaient ensemencées et ils recevaient, selon la technique préconisée par M. Lefebvre, chaque fois qu'il était nécessaire, du sérum préventif. Les résultats, bien qu'excellents, étaient éphémères et il n'était pas rare de voir des enfants entrer à plusieurs reprises dans le service pour des localisations diphtériques du pharynx ou du larynx. Aussitôt dès que
qui peuvent survenir faute d'un examen minutieux et complet des données cliniques et statistiques. L'IMMUNISATION ANTI-DIPHTÉRIQUE PAR L'ANATOXINE A L'HÔPITAL DES ENFANTS MALADES ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT D'UN CENTRE DE PROPHYLAXIE ANTIDIPHTÉRIQUE par MM. P. LEREBOULLET et J.-J. GOURNAY. Depuis fort longtemps, et il en était déjà ainsi lorsque le professeur Marfan, puis le Dr Aviragnet dirigeaient le service dont l'un de nous a été titulaire de 1921 à 1928, la prophylaxie de la diphtérie fut à l'Hôpital des Enfants-Malades au premier plan des préoccupations. Les frères et sœurs, les voisins des entrants étaient examinés, leurs gorges étaient ensemencées et ils recevaient, selon la technique préconisée par M. Lefebvre, chaque fois qu'il était nécessaire, du sérum préventif. Les résultats, bien qu'excellents, étaient éphémères et il n'était pas rare de voir des enfants entrer à plusieurs reprises dans le service pour des localisations diphtériques du pharynx ou du larynx. Aussitôt dès que furent publiés les premiers résultats obtenus par l'anatoxine de Ramon, l'étude de ce vaccin fut poussée activement au Pavillon de la diphtérie. Certes, on y connaissait alors les recherches fort intéressantes de Behring, de Pauker et Zingher, de J. Renault et P. P. Lévy, de Rohmer et Lévy. Mais aucune de ces méthodes n semblait pouvoir entrer facilement dans le domaine de l'application pratique. Elles restaient encore trop dans le domaine de l'expérimental et n'offraient pas les qualités d'innocuité, de sécurité qui permirent d'utiliser d'emblée et chez de nombreux sujets l'anatoxine. Grâce à l'obligeance de MM. Martin, Ramon et Loiseau, nous fûmes très rapidement pourvus de la quantité d'anatoxine nécessaire pour effectuer nos recherches, parallèlement à celles de MM. Dané, Loiseau, Lalfaille, Roubinovitch, Zoeller. Peu après les premières publications de ces auteurs, nous apportions avec Joannon les résultats obtenus chez de petits malades de l'Hôpital d'Antony. Cet hôpital situé à la campagne ne reçoit que des enfants plâtrés et atteints de tuberculose ostéuse. Leur éloignement d'un centre hospitalier permettait d'éviter les causes d'erreurs dues à des phénomènes d'immunisation spontanée occulte, mis en évidence quelque temps auparavant dans les salles de l'Hôpital des Enfants-Malades (Lereboullet et Joannon) : 13 enfants réceptifs
de ces méthodes n semblait pouvoir entrer facilement dans le domaine de l'application pratique. Elles restaient encore trop dans le domaine de l'expérimental et n'offraient pas les qualités d'innocuité, de sécurité qui permirent d'utiliser d'emblée et chez de nombreux sujets l'anatoxine. Grâce à l'obligeance de MM. Martin, Ramon et Loiseau, nous fûmes très rapidement pourvus de la quantité d'anatoxine nécessaire pour effectuer nos recherches, parallèlement à celles de MM. Dané, Loiseau, Lalfaille, Roubinovitch, Zoeller. Peu après les premières publications de ces auteurs, nous apportions avec Joannon les résultats obtenus chez de petits malades de l'Hôpital d'Antony. Cet hôpital situé à la campagne ne reçoit que des enfants plâtrés et atteints de tuberculose ostéuse. Leur éloignement d'un centre hospitalier permettait d'éviter les causes d'erreurs dues à des phénomènes d'immunisation spontanée occulte, mis en évidence quelque temps auparavant dans les salles de l'Hôpital des Enfants-Malades (Lereboullet et Joannon) : 13 enfants réceptifs furent vaccinés, à l'aide de 2 injections d'anatoxine de 1/2 et 1 centime cube à trois semaines d'intervalle; quarante-six jours après la première injection, 12 ont un Schick négatif. Le treizième est négatif soixante-sept jours après la première injection. Dans le même temps, 11 enfants du même établissement, tous réceptifs n'ont pas été vaccinés afin de servir de témoins : tous leurs Schick sont restés positifs. En somme « l'état réfractaire exprimé par un Schick négatif s'est développé en deux mois chez 100 p. 100 des sujets injectés et ne s'est pas développé dans le même laps de temps chez 100 p. 100 des sujets non infectés ». Les sujets témoins faisaient éliminer l'hypothèse d'une immunisation spontanée et bien qu'il se fût agi d'enfants atteints de tuberculose ostéoarticulaire, les auteurs n'observaient aucun accident sérieux. De légères réactions thermiques, seules furent notées. En avril 1925, les mêmes enfants vaccinés furent examinés à nouveau et la réaction de Schick put être pratiquée. Tous les résultats furent négatifs et l'immunité conférée par le vaccin semblait se maintenir solidement. En 1926, nous publiâmes avec Boulanger-Pilet une statistique portant sur 1.939 enfants vaccinés. Les uns l'avaient été à l'Hôpital des Enfants-Malades, c'étaient des frères et