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plan, puisque, quand les conditions expérimentales sont défavorables, l'anticorps correspondant apparaît seul. Considérées isolément, les expériences d'immunité passive du lapin semblent montrer des différences qualitatives essentielles, irréductibles, entre les divers pneumocoques; mais ces différences se ramènent aisément à des différences quantitatives, à la lumière des données de l'immunité active du lapin (ou passive de la souris) qui apportent la notion de la dominance. CONCLUSIONS Au point de vue antigène, tous les pneumocoques ne sont pas égaux entre eux; c'est ce qui ressort avec évidence de nos recherches. Il en résulte que la préparation d'un sérum antipneumococcique comportera une première série d'opérations qui auront pour but le choix de l'échantillon. Les connaissances que nous venons d'acquérir serviront de base à cette recherche. On éliminera d'abord tous les germes dépourvus de virulence ou doués d'une virulence faible. La richesse en antigènes des échantillons virulents sera étudiée par l'immunisation active du lapin. Alors, mais alors seulement, on pourra procéder à l'hyperimmunisation des grands animaux avec quelque chance de succès. ETUDE EXPERIMENTALE SUR LA SÉROTHERAPIE ANTIGONOCOCCIQUE par FÉLIX TERRIEN, ROBERT DEBRÉ et JEAN PARAF. Pour apprécier la valeur de la sérothérapie antigonococcique, il est nécessaire tout d'abord de déterminer chez l'animal une infection à gonocoques aussi régulière que possible dans ses lésions et son évolution. On examinera ensuite dans quelle mesure l'emploi du sérum spécifique arrête ou modifie cette maladie expérimentale. Des recherches antérieures, poursuivies par deux d'entre nous (1), ont montré que l'injection de gonocoques dans la chambre antérieure de l'oeil du lapin donnait lieu à une ophtalmie bien caractérisée. Nous avons repris l'étude clinique et anatomique de cette ophtalmie gonococcique. L'exposé de nos constatations formera la première partie de ce mémoire. Pour qu'il puisse agir efficacement, le sérum antigonococcique doit être injecté au niveau même du foyer morbide; nous avons donc examiné les effets produits par le sérum antigonococcique, en l'injectant dans la chambre antérieure de l'oeil, au cours de l'infection que nous avions déterminée. L'analyse des effets de cette sérothérapie infra-oculaire constituera la deuxième partie de ce travail. Nous avons employé pour cette étude le sérum préparé à l'Institut Pasteur par
gonocoques aussi régulière que possible dans ses lésions et son évolution. On examinera ensuite dans quelle mesure l'emploi du sérum spécifique arrête ou modifie cette maladie expérimentale. Des recherches antérieures, poursuivies par deux d'entre nous (1), ont montré que l'injection de gonocoques dans la chambre antérieure de l'oeil du lapin donnait lieu à une ophtalmie bien caractérisée. Nous avons repris l'étude clinique et anatomique de cette ophtalmie gonococcique. L'exposé de nos constatations formera la première partie de ce mémoire. Pour qu'il puisse agir efficacement, le sérum antigonococcique doit être injecté au niveau même du foyer morbide; nous avons donc examiné les effets produits par le sérum antigonococcique, en l'injectant dans la chambre antérieure de l'oeil, au cours de l'infection que nous avions déterminée. L'analyse des effets de cette sérothérapie infra-oculaire constituera la deuxième partie de ce travail. Nous avons employé pour cette étude le sérum préparé à l'Institut Pasteur par M. M. Nicolle. M. M. Nicolle nous a encouragés et aidés dans nos recherches. Nous tenons à l'en remercier. (1) ROBERT DEBRÉ et JEAN PARAF, Bases expérimentales de la sérothérapie antigonococcique. Comptes rendus de la Soc. de Biologie, t. LXXV, 1913, p. 512. — Meningite cérébro-spinale aiguë déterminée chez le singe, son traitement par le sérum antigonococcique. Ibid., p. S56. — Immunisation des lapins, Ibid., t. LXXVI, 1914, p. SS. 36 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR I L'animal sur lequel nous avons expérimenté est le lapin. Le choix de la race n'est pas indifférent. Certains sujets appartenant à la race « Argenté de Champagne » ou « Bleu de Beuvraigne » présentaient des lésions oculaires plus graves et d'une guérison plus difficile que le lapin de clapier. Nous nous sommes servis presque exclusivement des deux races de gonocoques, employées par M. Nicolle pour l'immunisation des chevaux. Pareille méthode nous permettait d'avoir une grande fixité dans nos expériences et d'étudier l'action des sérums homologues et hétérologues sur l'infection provoquée expérimentalement. La race la plus fréquemment employée est désignée ainsi : Gono. 9; la seconde race moins employée: Gono. 5; Nous nommerons les sérums correspondants (sérums des chevaux immunisés) sérum Gono. 9 et
singe, son traitement par le sérum antigonococcique. Ibid., p. S56. — Immunisation des lapins, Ibid., t. LXXVI, 1914, p. SS. 36 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR I L'animal sur lequel nous avons expérimenté est le lapin. Le choix de la race n'est pas indifférent. Certains sujets appartenant à la race « Argenté de Champagne » ou « Bleu de Beuvraigne » présentaient des lésions oculaires plus graves et d'une guérison plus difficile que le lapin de clapier. Nous nous sommes servis presque exclusivement des deux races de gonocoques, employées par M. Nicolle pour l'immunisation des chevaux. Pareille méthode nous permettait d'avoir une grande fixité dans nos expériences et d'étudier l'action des sérums homologues et hétérologues sur l'infection provoquée expérimentalement. La race la plus fréquemment employée est désignée ainsi : Gono. 9; la seconde race moins employée: Gono. 5; Nous nommerons les sérums correspondants (sérums des chevaux immunisés) sérum Gono. 9 et sérum Gono. 5. Les gonocoques injectés provenaient de cultures âgées de quarante-huit heures, sur gélose-ascite au tiers. Dans quelques cas exceptionnels, nous avons employé des cultures sur gélose-sang humain (1 à 2 centimètres cubes de sang humain mélangé à 8 à 10 centimètres cubes de gélose, fondue à 45°-50°). Une anse de culture, bien émulsionnée dans 4 centimètres cubes d'eau salée (à 7 pour 1000), constituait le matériel à injecter en quantités définies (avec un peu d'habitude on réalise des émulsions parfaitement comparables). Chez deux animaux nous avons injecté des gonocoques tués par la chaleur (séjour de cinq minutes au bain-marie à 80°). Les lésions et l'évolution morbide ont été les mêmes que chez les animaux injectés avec des gonocoques vivants. Pour pratiquer l'injection dans la chambre antérieure, nous procédions de la façon suivante: Après anesthésie locale, au moyen de l'instillation dans le cul-de-sac conjonctival de quelques gouttes de la solution stérilisée de chlorhydrate de cocaïne à 5 p. 100, l'animal est immobilisé dans un appareil de contention et les culs-de-sac sont lavés avec la solution de cyanure de Hg à 0,10 centimètre p. 1000. Le globe est fixé tout contre le limbe, tandis qu'une aiguille fine en platine iridiée
anse de culture, bien émulsionnée dans 4 centimètres cubes d'eau salée (à 7 pour 1000), constituait le matériel à injecter en quantités définies (avec un peu d'habitude on réalise des émulsions parfaitement comparables). Chez deux animaux nous avons injecté des gonocoques tués par la chaleur (séjour de cinq minutes au bain-marie à 80°). Les lésions et l'évolution morbide ont été les mêmes que chez les animaux injectés avec des gonocoques vivants. Pour pratiquer l'injection dans la chambre antérieure, nous procédions de la façon suivante: Après anesthésie locale, au moyen de l'instillation dans le cul-de-sac conjonctival de quelques gouttes de la solution stérilisée de chlorhydrate de cocaïne à 5 p. 100, l'animal est immobilisé dans un appareil de contention et les culs-de-sac sont lavés avec la solution de cyanure de Hg à 0,10 centimètre p. 1000. Le globe est fixé tout contre le limbe, tandis qu'une aiguille fine en platine iridiée est enfoncée à deux millimètres en avant du limbe scléro-cornéen et parallèlement à la face antérieure de l'iris, près de la périphérie de cette membrane, afin d'éviter la blessure du cristallin. On laisse s'écouler l'humeur aqueuse, puis une seringue (de préférence la seringue de Bärhélemey) chargée de 0 c. c. 4 de l'émulsion microbienne est adaptée à l'aiguille et l'injection est poussée lentement dans la chambre antérieure. L'aiguille est ensuite rapidement retirée et, en raison de l'exiguité de la piqûre et de son trajet oblique dans l'épaisseur de la cornée, c'est à peine si une ou deux petites gouttes du liquide injecté s'échappent au dehors. Chaque série d'expériences comportait en général quatre animaux. Deux d'entre eux étaient ultérieurement traités par le sérum et les deux autres étant gardés comme témoins, nous laissions chez eux la maladie évoluer spontanément. Ce sont les signes présentés par ces animaux témoins — au nombre de 21 — que nous exposerons tout d'abord. II Dans tous les cas, les symptômes ont été sensiblement identiques, sauf dans quatre cas, où les lésions ont été plus légères, et dans trois cas, où elles furent plus graves que ne le comportait l'évolution habituelle : nous décrirons tout d'abord
4 de l'émulsion microbienne est adaptée à l'aiguille et l'injection est poussée lentement dans la chambre antérieure. L'aiguille est ensuite rapidement retirée et, en raison de l'exiguité de la piqûre et de son trajet oblique dans l'épaisseur de la cornée, c'est à peine si une ou deux petites gouttes du liquide injecté s'échappent au dehors. Chaque série d'expériences comportait en général quatre animaux. Deux d'entre eux étaient ultérieurement traités par le sérum et les deux autres étant gardés comme témoins, nous laissions chez eux la maladie évoluer spontanément. Ce sont les signes présentés par ces animaux témoins — au nombre de 21 — que nous exposerons tout d'abord. II Dans tous les cas, les symptômes ont été sensiblement identiques, sauf dans quatre cas, où les lésions ont été plus légères, et dans trois cas, où elles furent plus graves que ne le comportait l'évolution habituelle : nous décrirons tout d'abord les signes observés chez les 14 animaux ayant présenté la forme clinique normale; 10 d'entre eux ont été infectés par une émulsion de la culture Gono. 9 et quatre d'entre eux par une émulsion de la culture Gono. 5. Les symptômes sont ceux d'une irido-cornée plastique, suppurative à forme subaiguë avec tendance à l'hypertonie. Nous étudierons successivement les altérations de l'iris, celles de la chambre antérieure, de la cornée, des vaisseaux ciliaires et de la conjonctive. a) Très rapidement, dans les premières heures qui suivent l'injection, l'iris perd son aspect brillant, sa surface antérieure se trouble en même temps que l'humeur aqueuse. La pupille devient plus petite que du côté sain et aussi moins noire. Elle prend une coloration grisâtre et on voit apparaître sur le bord pupillaire un très léger exsudat occupant tout son pourtour, formant un anneau de 1 à 2 millimètres de large et qui très vite détermine une séclusion pupillaire. Le lendemain de l'injection les symptômes s'accentuent ; le trouble de la chambre antérieure augmente, quelquefois au point de ne pas permettre l'examen de la face antérieure de l'iris, et les exsudats se collectent à la partie inférieure sous forme d'un hypopyon de coloration jaune grisâtre,
avec tendance à l'hypertonie. Nous étudierons successivement les altérations de l'iris, celles de la chambre antérieure, de la cornée, des vaisseaux ciliaires et de la conjonctive. a) Très rapidement, dans les premières heures qui suivent l'injection, l'iris perd son aspect brillant, sa surface antérieure se trouble en même temps que l'humeur aqueuse. La pupille devient plus petite que du côté sain et aussi moins noire. Elle prend une coloration grisâtre et on voit apparaître sur le bord pupillaire un très léger exsudat occupant tout son pourtour, formant un anneau de 1 à 2 millimètres de large et qui très vite détermine une séclusion pupillaire. Le lendemain de l'injection les symptômes s'accentuent ; le trouble de la chambre antérieure augmente, quelquefois au point de ne pas permettre l'examen de la face antérieure de l'iris, et les exsudats se collectent à la partie inférieure sous forme d'un hypopyon de coloration jaune grisâtre, très épais, fibrinoïde, qui se déplace mal sous l'influence des mouvements du globe. D'importance variable, il mesure en moyenne 2 millimètres de hauteur ; souvent il atteint le bord inférieur de la pupille ou même le diamètre transversal de celle-ci. L'iris, quand il est encore visible, est fortement infiltré, épaissi, il montre par place de véritables petits abcès et à sa surface se voient des exsudats purulents, gris jaunâtre, reliés à l'hypopyon par des traînées de même nature. b) La cornée présente le plus souvent de minimes abcès siégeant surtout à l'endroit de la piqûre et résultant sans doute d'une pénétration de l'aiguille entre les lames de tissu. De plus, elle montre une opalescence diffuse et prend une teinte gris bleuâtre qui n'est généralement visible qu'à la période de régression, quand l'hypopyon a diminué et que les exsudats iriens sont en voie de disparition. Cette opalescence cornéenne est la règle. Elle est d'ordinaire peu accentuée, à peine assez marquée pour gêner l'examen de la membrane irienne ; mais en même temps la cornée s'amincit, se distend, prend une forme conique, le globe augmente de volume et le tonus s'élève, l'hypertonie entraîne une distension progressive de l'œil dans tous ses diamètres
il montre par place de véritables petits abcès et à sa surface se voient des exsudats purulents, gris jaunâtre, reliés à l'hypopyon par des traînées de même nature. b) La cornée présente le plus souvent de minimes abcès siégeant surtout à l'endroit de la piqûre et résultant sans doute d'une pénétration de l'aiguille entre les lames de tissu. De plus, elle montre une opalescence diffuse et prend une teinte gris bleuâtre qui n'est généralement visible qu'à la période de régression, quand l'hypopyon a diminué et que les exsudats iriens sont en voie de disparition. Cette opalescence cornéenne est la règle. Elle est d'ordinaire peu accentuée, à peine assez marquée pour gêner l'examen de la membrane irienne ; mais en même temps la cornée s'amincit, se distend, prend une forme conique, le globe augmente de volume et le tonus s'élève, l'hypertonie entraîne une distension progressive de l'œil dans tous ses diamètres ; en même temps que la cornée s'agrandit, le globe devient hydrophtalme. c) La réaction ciliaire et l'injection périkératique sont toujours minimes, en rapport avec l'évolution subaiguë du processus. La conjonctive bulbaire est modérément injectée. Le maximum de l'injection porte naturellement sur la région limbaire, et diminue à mesure qu'on s'en éloigne, pour disparaître à cinq ou dix millimètres du limbe. d) La conjonctive est également un peu injectée, mais là encore, la réaction est d'ordinaire modérée et limitée à la région bulbaire, au pourtour du limbe scléro-cornéen. Quelquefois l'injection est plus accentuée: la conjonctive, assez fortement infiltrée, surplombe légèrement le limbe et empiète sur le pourtour de la cornée qu'elle enchâsse à la manière d'un anneau de 2, 3, 4 et même 6 millimètres de large. L'aspect rappelle celui du pannus de la conjonctivite granuleuse, avec cette différence que la déformation est très régulièrement disposée ici sur toute la périphérie de la cornée et ne s'étend pas davantage en un point qu'en un autre. Cette sorte de pannus annulaire est constante lorsque la réaction irienne est très vive et accompagnée d'exsudats et d'hypertonie accentués. Il est alors tellement marqué qu'il peut faire croire à une véritable hémorragie. Dans un
s'en éloigne, pour disparaître à cinq ou dix millimètres du limbe. d) La conjonctive est également un peu injectée, mais là encore, la réaction est d'ordinaire modérée et limitée à la région bulbaire, au pourtour du limbe scléro-cornéen. Quelquefois l'injection est plus accentuée: la conjonctive, assez fortement infiltrée, surplombe légèrement le limbe et empiète sur le pourtour de la cornée qu'elle enchâsse à la manière d'un anneau de 2, 3, 4 et même 6 millimètres de large. L'aspect rappelle celui du pannus de la conjonctivite granuleuse, avec cette différence que la déformation est très régulièrement disposée ici sur toute la périphérie de la cornée et ne s'étend pas davantage en un point qu'en un autre. Cette sorte de pannus annulaire est constante lorsque la réaction irienne est très vive et accompagnée d'exsudats et d'hypertonie accentués. Il est alors tellement marqué qu'il peut faire croire à une véritable hémorragie. Dans un cas, où l'hypertonie était très élevée, le globe avait un aspect piriforme, la cernée était devenue conique ; seule la partie centrale était demeurée transparente, et tout le reste de la membrane était recouvert par une large bande annulaire de ce tissu vasculaire néoformé. Dans les cas favorables, après une durée de douze à quinze jours, les exsudats se résorbent en partie, l'hypopyon disparaît, mais le champ pupillaire demeure obstrué et le tonus reste élevé, conséquence de l'oblitération des voies d'excrétion par les exsudats. Dans les cas moins favorables, l'hypopyon tarde à se résorber, on assiste à une désorganisation du globe par irido-choroïdite suppurée et l'œil s'atrophie. Telle est la forme clinique habituelle de l'ophtalmie gonococcique expérimentale, déterminée dans les conditions indiquées plus haut. Elle est caractérisée par une irido-choroïdite suppurative d'allure torpide avec phénomènes réactionnels modérés, mais tendance exsudative très marquée, des exsudats obstruant le champ pupillaire, s'amassant à la partie la plus déclive de la chambre antérieure sous forme d'hypopyon et entraînant secondairement l'élévation du tonus et la distension du globe par obstruction des voies de filtration. L'injection conjonctivale et périkératique sont d'ordinaire modérées. La première donne FIG. 1. — Lapin n° 5. Segment antérieur du globe oculaire.
durée de douze à quinze jours, les exsudats se résorbent en partie, l'hypopyon disparaît, mais le champ pupillaire demeure obstrué et le tonus reste élevé, conséquence de l'oblitération des voies d'excrétion par les exsudats. Dans les cas moins favorables, l'hypopyon tarde à se résorber, on assiste à une désorganisation du globe par irido-choroïdite suppurée et l'œil s'atrophie. Telle est la forme clinique habituelle de l'ophtalmie gonococcique expérimentale, déterminée dans les conditions indiquées plus haut. Elle est caractérisée par une irido-choroïdite suppurative d'allure torpide avec phénomènes réactionnels modérés, mais tendance exsudative très marquée, des exsudats obstruant le champ pupillaire, s'amassant à la partie la plus déclive de la chambre antérieure sous forme d'hypopyon et entraînant secondairement l'élévation du tonus et la distension du globe par obstruction des voies de filtration. L'injection conjonctivale et périkératique sont d'ordinaire modérées. La première donne FIG. 1. — Lapin n° 5. Segment antérieur du globe oculaire. Coupe méridienne. Injection de culture de Gono. 9 dans la chambre antérieure. Sixième jour. Gross. : 12 diamètres. Les lésions portent surtout sur la région de l'angle irien, sur l'iris et sur la chambre antérieure, occupée presque en totalité par un hypopyon qui dépasse le bord supérieur de la pupille. Iris infiltré et très vasculaire surtout au niveau de la région de l'angle irien. L'infiltration leucocytaire s'étend de chaque côté du limbe scléro-cornéen et les vaisseaux périlimbaires sont très dilatés, conséquence de l'injection périkératique. La rétine est décollée au niveau de l'or-serrata. Le cristallin est normal et la cornée, demeurée transparente, l'est également. Ici dans les formes sévères à la formation d'un pannus annulaire. Dans quelques cas exceptionnels (4 sur 21), les symptômes furent plus légers (trois animaux infectés avec une émulsion de la culture Gono. 9 et un animal infecté avec une émulsion de la culture Gono. 5). Les animaux ne présentaient qu'une injection périkératique très minime, limitée à la région périlimbaire, une légère décoloration de la face antérieure de l'iris, avec contraction de la pupille et aspect un peu louche de celle-ci ; quelquefois même quelques exsudats se collectaient les jours suivants à la partie la plus déclive
Iris infiltré et très vasculaire surtout au niveau de la région de l'angle irien. L'infiltration leucocytaire s'étend de chaque côté du limbe scléro-cornéen et les vaisseaux périlimbaires sont très dilatés, conséquence de l'injection périkératique. La rétine est décollée au niveau de l'or-serrata. Le cristallin est normal et la cornée, demeurée transparente, l'est également. Ici dans les formes sévères à la formation d'un pannus annulaire. Dans quelques cas exceptionnels (4 sur 21), les symptômes furent plus légers (trois animaux infectés avec une émulsion de la culture Gono. 9 et un animal infecté avec une émulsion de la culture Gono. 5). Les animaux ne présentaient qu'une injection périkératique très minime, limitée à la région périlimbaire, une légère décoloration de la face antérieure de l'iris, avec contraction de la pupille et aspect un peu louche de celle-ci ; quelquefois même quelques exsudats se collectaient les jours suivants à la partie la plus déclive de la chambre antérieure et formaient là un hypopyon très limité et rapidement disparu. L'infection, dans ces formes très légères, peut se borner à ces seuls symptômes réactionnels très atténués. Très vite la membrane irienne reprend son brillant, la réaction péri-cornéenne diminue et disparaît et la pupille redevient d'un beau noir, montrant sur tout son pourtour un fin liséré grisâtre qui persiste et témoigne de l'inflammation antérieure. Dans des circonstances plus rares encore (3 cas sur 21) la maladie, loin d'être aussi légère, se présente sous un aspect particulièrement grave. Très vite, dès le lendemain de l'injection, on constate une vascularisation péricornéenne très accusée, s'étendant à 3 ou 4 millimètres du limbe sclérocornéen. La cornée et la chambre antérieure sont troubles, quelquefois même au point de ne laisser voir qu'avec beaucoup de difficultés la face antérieure de l'iris et la pupille. Ces dernières se montrent également très troubles et parsemées de petits foyers purulents, quelquefois déjà collectés à la partie inférieure de la chambre antérieure sous forme d'un hypopyon abondant, et souvent reliés à ce dernier par des traînées purulentes. Les jours suivants, l'hypopyon augmente encore et remplit le tiers, la moitié ou même les deux tiers de la chambre,