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se pose tout d'abord de savoir si, en l'état actuel de nos connaissances, il est permis de parler d'immunité contre la tuberculose. L'homme, qui nous préoccupe spécialement ici, n'est jamais, à quelque race qu'il appartienne, réfractaire à la tuberculose. Dans aucun pays, sous aucun climat, il ne jouit d'une immunité naturelle. On a même constaté que, toutes les fois que la tuberculose a été introduite dans un pays où elle n'existait pas auparavant, par exemple chez les indigènes des îles de l'Océanie, ou parmi les peuplés nègres de l'Afrique équatoriale, elle s'est immédiatement répandue avec un caractère de gravité beaucoup plus grande que celui qu'elle affecte ordinairement dans les régions plus civilisées où elle est endémique depuis des siècles. Le phénomène inverse s'observe avec la même constance : plus la tuberculose est répandue dans un pays, plus ses manifestations chroniques sont fréquentes et plus ses formes aiguës sont exceptionnelles. On sait qu'en effet celles-ci ne frappent que les sujets vierges de toute infection antérieure, même légère ; tandis que ceux dont l'organisme a dès l'enfance, discrètement pris contact avec le bacille, acquièrent manifestement une aptitude spéciale à se débarrasser par voie d'élimination cellulaire — soit par excrétion hépatico-intestinale (CALMETTE et Guérin), soit sous forme d'abcès (phénomène de Koch) — des bacilles tuberculeux de réinfections. Cet état particulier de résistance aux réinfections est la résultante d'une sorte de réaction organique d'immunité active, qu'il peut être désirable de provoquer artificiellement dans certaines circonstances. C'est précisément le but des tentatives de vaccination par bacilles, soit vivants et virulents, soit atténués ou modifiés, que de nombreux expérimentateurs réalisent depuis quelques années sur les animaux sans oser encore affirmer que l'application en est possible à l'espèce humaine (1). Vaccination par bacilles tuberculeux virulents ou atténués Le premier essai d'immunisation par bacilles vivants paraît avoir été effectué dès 1886 par CAVAGNIS au moyen d'injections de doses progressivement croissantes de crachats tuberculeux additionnés d'eau phéniquée. Un peu plus tard, en 1889, GRANCHER et LEDOUX-LEBARD cherchent à vacciner le lapin contre la tuberculose aviaire par le même procédé des doses croissantes, mais les résultats sont à peu près
Guérin), soit sous forme d'abcès (phénomène de Koch) — des bacilles tuberculeux de réinfections. Cet état particulier de résistance aux réinfections est la résultante d'une sorte de réaction organique d'immunité active, qu'il peut être désirable de provoquer artificiellement dans certaines circonstances. C'est précisément le but des tentatives de vaccination par bacilles, soit vivants et virulents, soit atténués ou modifiés, que de nombreux expérimentateurs réalisent depuis quelques années sur les animaux sans oser encore affirmer que l'application en est possible à l'espèce humaine (1). Vaccination par bacilles tuberculeux virulents ou atténués Le premier essai d'immunisation par bacilles vivants paraît avoir été effectué dès 1886 par CAVAGNIS au moyen d'injections de doses progressivement croissantes de crachats tuberculeux additionnés d'eau phéniquée. Un peu plus tard, en 1889, GRANCHER et LEDOUX-LEBARD cherchent à vacciner le lapin contre la tuberculose aviaire par le même procédé des doses croissantes, mais les résultats sont à peu près nuls. Alors GRANCHER et HIPP. MARTIN (1890) pensent en obtenir de meilleurs en inoculant, d'abord par voie intraveineuse, des cultures dont la vitalité est très affaiblie par vieillissement dans les milieux artificiels, puis ensuite des cultures de plus en plus jeunes et virulentes. Les lapins ainsi traités résistent mieux que les témoins, mais on n'obtient qu'une survie de peu de durée. D'autres auteurs, parmi lesquels RICHET et HÉRICOURT (1890), DIXON (1889), TRUDEAU (1892), de SCHWEINITZ (1894), font ultérieurement — du reste sans plus de succès — des tentatives analogues en employant, comme vaccins, soit des bacilles d'origine humaine tués par la chaleur, soit des cultures d'origine aviaire et humaine successivement. Méthode de Jennérisation des bovidés, de Behring La période vraiment intéressante et féconde des expériences de vaccination sur les grands animaux commence avec BEHRING qui, en 1902, fait connaître la méthode qu'il a d'ailleurs improprement désignée sous le nom de Jennérisation des Bovidés. Celle-ci consiste à inoculer à deux reprises aux jeunes veaux, par voie intraveineuse, avec un intervalle de six semaines à trois mois entre chaque injection, une petite quantité (4 milligr. d'abord, puis 20 milligr., poids à l'état sec) d'une culture de bacilles tuberculeux d'origine humaine, entretenue depuis
les témoins, mais on n'obtient qu'une survie de peu de durée. D'autres auteurs, parmi lesquels RICHET et HÉRICOURT (1890), DIXON (1889), TRUDEAU (1892), de SCHWEINITZ (1894), font ultérieurement — du reste sans plus de succès — des tentatives analogues en employant, comme vaccins, soit des bacilles d'origine humaine tués par la chaleur, soit des cultures d'origine aviaire et humaine successivement. Méthode de Jennérisation des bovidés, de Behring La période vraiment intéressante et féconde des expériences de vaccination sur les grands animaux commence avec BEHRING qui, en 1902, fait connaître la méthode qu'il a d'ailleurs improprement désignée sous le nom de Jennérisation des Bovidés. Celle-ci consiste à inoculer à deux reprises aux jeunes veaux, par voie intraveineuse, avec un intervalle de six semaines à trois mois entre chaque injection, une petite quantité (4 milligr. d'abord, puis 20 milligr., poids à l'état sec) d'une culture de bacilles tuberculeux d'origine humaine, entretenue depuis de longues années au laboratoire, puis desséchée dans le vide, et dont la virulence est extrêmement réduite pour le cobaye. Depuis lors, cette méthode a fait l'objet de nombreuses expériences et d'importantes applications sur le bétail, particulièrement de la part d'HUTYRA, de THOMASSEN, de EBER, de l'Office impérial de santé de Berlin, de ROSSIGNOL et VALLÉE en France, de S. BELFANTI et STAZZI en Italie, de DEGIVE, STUBBE, LIÉNAUX et MULLIE en Belgique, etc. Il est parfaitement établi que le bovin vaccin de BEHRING confère aux bovidés une résistance appréciable aux divers modes d'infection naturelle ou artificielle ; mais cette résistance, de brève durée puisqu'elle n'excède guère douze à quatorze mois, manifestée — tant qu'elle persiste — par l'absence plus ou moins complète de lésions tuberculeuses, ne va pas jusqu'à permettre à l'organisme de résorber les bacilles virulents d'épreuve, ni même ceux introduits comme vaccins. Les uns et les autres sont retenus, au moins en partie, pendant des mois, dans les ganglions (trachéo-bronchiques et médiastinaux principalement) et restent là, prêts à signaler plus ou moins bruyamment leur présence par des désordres anatomiques, lorsque la résistance artificiellement conférée par l'injection vaccinale est sur le point de fléchir. L'imperfection des résultats obtenus
de Berlin, de ROSSIGNOL et VALLÉE en France, de S. BELFANTI et STAZZI en Italie, de DEGIVE, STUBBE, LIÉNAUX et MULLIE en Belgique, etc. Il est parfaitement établi que le bovin vaccin de BEHRING confère aux bovidés une résistance appréciable aux divers modes d'infection naturelle ou artificielle ; mais cette résistance, de brève durée puisqu'elle n'excède guère douze à quatorze mois, manifestée — tant qu'elle persiste — par l'absence plus ou moins complète de lésions tuberculeuses, ne va pas jusqu'à permettre à l'organisme de résorber les bacilles virulents d'épreuve, ni même ceux introduits comme vaccins. Les uns et les autres sont retenus, au moins en partie, pendant des mois, dans les ganglions (trachéo-bronchiques et médiastinaux principalement) et restent là, prêts à signaler plus ou moins bruyamment leur présence par des désordres anatomiques, lorsque la résistance artificiellement conférée par l'injection vaccinale est sur le point de fléchir. L'imperfection des résultats obtenus par la méthode de BEHRING a déterminé beaucoup d'expérimentateurs à chercher des modifications susceptibles d'en accroître l'efficacité ou d'en restindre les inconvénients. « Tauruman » de Koch et Schütz KOCH et SCHÜTZ, HUTYRA, WEBER et TITZE, établirent d'abord que la résistance conférée aux bovidés est plus grande si, au lieu de leur injecter dans les veines des bacilles humains desséchés, on leur inocule d'emblée les mêmes bacilles frais, également par voie intraveineuse et à plus forte dose (10 à 30 milligr.) : c'est le Tauruman de KOCH. Mais l'emploi d'un tel procédé présente des dangers encore plus grands que celui de la méthode primitive de BEHRING, et il réalise encore plus sûrement l'infection bacillaire persistente des ganglions lymphatiques des sujets ainsi traités. WEBER et TITZE, SCHUTZ et HOLLAND ont reconnu qu'un mois après l'inoculation du Tauruman, tous les organes des vaccinés sont virulents pour le cobaye. Autres méthodes de vaccination BAUMGARTEN, puis LIGNIÈRES, ont proposé de substituer la voie sous-cutanée à la voie intraveineuse pour les vaccinations, afin de localiser la souillure des tissus par les bacilles virulents. Mais il semble bien que les résultats soient alors plus défectueux. VALLÉE, sur le conseil de Roux, fit l'essai d'un bacille d'origine
de leur injecter dans les veines des bacilles humains desséchés, on leur inocule d'emblée les mêmes bacilles frais, également par voie intraveineuse et à plus forte dose (10 à 30 milligr.) : c'est le Tauruman de KOCH. Mais l'emploi d'un tel procédé présente des dangers encore plus grands que celui de la méthode primitive de BEHRING, et il réalise encore plus sûrement l'infection bacillaire persistente des ganglions lymphatiques des sujets ainsi traités. WEBER et TITZE, SCHUTZ et HOLLAND ont reconnu qu'un mois après l'inoculation du Tauruman, tous les organes des vaccinés sont virulents pour le cobaye. Autres méthodes de vaccination BAUMGARTEN, puis LIGNIÈRES, ont proposé de substituer la voie sous-cutanée à la voie intraveineuse pour les vaccinations, afin de localiser la souillure des tissus par les bacilles virulents. Mais il semble bien que les résultats soient alors plus défectueux. VALLÉE, sur le conseil de Roux, fit l'essai d'un bacille d'origine équine isolé par BORREL, très peu virulent pour le cobaye, et dont la résorption, à la suite d'injections intraveineuses ou sous-cutanées, paraissait « relativement aisée et rapide » ; mais les bovidés vaccinés avec ce microbe n'acquéraient ni plus ni moins de résistance que ceux qui avaient reçu le « bovin vaccin » de BEHRING et leurs ganglions retenaient également les bacilles virulents d'épreuve. Il en fut exactement de même pour les animaux vaccinés par S. ARLOING au moyen de ses cultures homogènes de bacilles humains, entraînés à pousser à la température de 44° et virulents pour le bœuf. Dans le but de rendre les vaccinations encore plus inoffensives, THEOBALD SMITH s'est adressé de préférence à des races de bacilles bovins très atténuées par vieillissement ou par chauffage à 60°. De son côté, E. LEVY proposait l'emploi de cultures f macérées dans la glycérine ou dans des solutions concentrées de galactose. Il ne semble pas qu'aucune de ces méthodes ait fourni des résultats très encourageants, non plus que celles qui visèrent à substituer aux microbes vivants des bacilles tués par la chaleur ou traités à froid par les réactifs dissolvants des cires et des graisses (VALLÉE) OU par diverses substances
bovin vaccin » de BEHRING et leurs ganglions retenaient également les bacilles virulents d'épreuve. Il en fut exactement de même pour les animaux vaccinés par S. ARLOING au moyen de ses cultures homogènes de bacilles humains, entraînés à pousser à la température de 44° et virulents pour le bœuf. Dans le but de rendre les vaccinations encore plus inoffensives, THEOBALD SMITH s'est adressé de préférence à des races de bacilles bovins très atténuées par vieillissement ou par chauffage à 60°. De son côté, E. LEVY proposait l'emploi de cultures f macérées dans la glycérine ou dans des solutions concentrées de galactose. Il ne semble pas qu'aucune de ces méthodes ait fourni des résultats très encourageants, non plus que celles qui visèrent à substituer aux microbes vivants des bacilles tués par la chaleur ou traités à froid par les réactifs dissolvants des cires et des graisses (VALLÉE) OU par diverses substances chimiques telles que l'éther sulfurique, l'hydrate de chloral, l'iode, les hypochlorites (Moussu et GOUPIL), le fluorure de sodium (RAPPIN), ou encore par certaines radiations du spectre. On sait aujourd'hui que les bacilles morts et que ceux dont le protoplasme a subi des altérations profondes n'ont qu'un pouvoir vaccinant très faible ou nul : ils ne sont donc pas utilisables pratiquement. À la suite des publications de FRIEDMANN, de MÖLLER, de KLIMMER, on a fondé un moment quelques espoirs sur l'emploi des bacilles humains ou bovins modifiés par passages successifs dans l'organisme d'animaux à sang froid (tortue, crocodile, orvet, carpe, salamandre). Mais les faits ne tardèrent pas à montrer, d'une part que les bacilles bovins ou humains ne se multiplient pas dans l'organisme des animaux à sang froid et que, lorsqu'ils en sont extraits, leur virulence reste la même ; d'autre part, que les bacilles tuberculeux particuliers à ces animaux sont dépourvus de toute propriété vaccinante pour les mammifères. La nécessité s'impose donc de revenir aux variétés de bacilles aussi voisines que possible de celles qui parasitent l'espèce humaine ou l'espèce bovine, et de ne leur faire subir que le minimum de modifications susceptibles d'atténuer leur virulence. C'est ce que tendent
ou nul : ils ne sont donc pas utilisables pratiquement. À la suite des publications de FRIEDMANN, de MÖLLER, de KLIMMER, on a fondé un moment quelques espoirs sur l'emploi des bacilles humains ou bovins modifiés par passages successifs dans l'organisme d'animaux à sang froid (tortue, crocodile, orvet, carpe, salamandre). Mais les faits ne tardèrent pas à montrer, d'une part que les bacilles bovins ou humains ne se multiplient pas dans l'organisme des animaux à sang froid et que, lorsqu'ils en sont extraits, leur virulence reste la même ; d'autre part, que les bacilles tuberculeux particuliers à ces animaux sont dépourvus de toute propriété vaccinante pour les mammifères. La nécessité s'impose donc de revenir aux variétés de bacilles aussi voisines que possible de celles qui parasitent l'espèce humaine ou l'espèce bovine, et de ne leur faire subir que le minimum de modifications susceptibles d'atténuer leur virulence. C'est ce que tendent de faire FRITZ MEYER, LEVYET HARNESS, WOLFF ISNER, en «sensibilisant» selon la technique imaginée par BESREDKA, les bacilles tuberculeux bovins ou humains au moyen de sérums riches en «anticorps». C'est aussi l'objectif que poursuivent J. BARTEL, LIVIERATO, TRUDEAU et KRAUSE, en essayant d'injecter aux animaux des bacilles déjà phagocytés et restés plus ou moins longtemps en contact in vitro avec du tissu ganglionnaire. Vaccination par bacilles vivants modifiés par culture sur bile Nous-même avec C. GUÉRIN, après de multiples et encourageantes expériences de vaccination par les voies digestives (qui sont pour nous les voies normales de l'infection tuberculeuse), employons aujourd'hui, dans le même but, des bacilles bovins virulents, modifiés par cultures successives sur pommes de terre cuites dans la bile de bœuf glycérinée à 5 o/o. Injectés à la dose de 5 à 100 milligrammes dans la veine jugulaire des bovidés, ces bacilles ne déterminent de lésions tuberculeuses ni dans les ganglions ni dans aucun autre organe. Les doses fortes provoquent seulement une maladie fébrile d'allure typhique, identifiable à la typho-bacillose humaine, si bien étudiée par LANDOUZY et ses élèves, et qui se termine presque toujours par une guérison complète. Avec ce microbe vivant, dont la membrane d'enveloppe ciro-graisseuse se
restés plus ou moins longtemps en contact in vitro avec du tissu ganglionnaire. Vaccination par bacilles vivants modifiés par culture sur bile Nous-même avec C. GUÉRIN, après de multiples et encourageantes expériences de vaccination par les voies digestives (qui sont pour nous les voies normales de l'infection tuberculeuse), employons aujourd'hui, dans le même but, des bacilles bovins virulents, modifiés par cultures successives sur pommes de terre cuites dans la bile de bœuf glycérinée à 5 o/o. Injectés à la dose de 5 à 100 milligrammes dans la veine jugulaire des bovidés, ces bacilles ne déterminent de lésions tuberculeuses ni dans les ganglions ni dans aucun autre organe. Les doses fortes provoquent seulement une maladie fébrile d'allure typhique, identifiable à la typho-bacillose humaine, si bien étudiée par LANDOUZY et ses élèves, et qui se termine presque toujours par une guérison complète. Avec ce microbe vivant, dont la membrane d'enveloppe ciro-graisseuse se trouve modifiée par la végétation sur le milieu très alcalin et très phosphoré que constitue la bile, on peut sans difficultés entraîner les animaux à en recevoir des doses énormes dans les veines, jusqu'à 200 milligrammes en une seule injection. Malgré cette tolérance extraordinaire, les bovidés ainsi hypervaccinés retiennent longtemps dans leurs ganglions lymphatiques quelques-uns de ces bacilles; mais, fait très intéressant, ils acquièrent la faculté d'en éliminer une grande partie en nature avec leurs excréments, et si l'on vient ensuite à leur injecter dans les veines des bacilles virulents d'épreuve, on constate que ces derniers sont à leur tour expulsés par la même voie intestinale. D'autres expériences nous ont montré que les bovidés réagissant à la tuberculose, porteurs de lésions occultes compatibles avec les apparences de la santé, possèdent eux aussi cette faculté curieuse d'émettre des bacilles dans leurs excréments et que celle-ci paraît bien être liée à la résistance de ces animaux aux réinfections expérimentales. Mécanisme de la résistance aux réinfections tuberculeuses En réalité, toutes les méthodes de vaccination étudiées jusqu'à présent, soit sur les animaux de laboratoire, soit sur les bovidés dans les élevages, arrivent au même résultat. Elles ne réussissent pas à guérir les animaux déjà
dans leurs ganglions lymphatiques quelques-uns de ces bacilles; mais, fait très intéressant, ils acquièrent la faculté d'en éliminer une grande partie en nature avec leurs excréments, et si l'on vient ensuite à leur injecter dans les veines des bacilles virulents d'épreuve, on constate que ces derniers sont à leur tour expulsés par la même voie intestinale. D'autres expériences nous ont montré que les bovidés réagissant à la tuberculose, porteurs de lésions occultes compatibles avec les apparences de la santé, possèdent eux aussi cette faculté curieuse d'émettre des bacilles dans leurs excréments et que celle-ci paraît bien être liée à la résistance de ces animaux aux réinfections expérimentales. Mécanisme de la résistance aux réinfections tuberculeuses En réalité, toutes les méthodes de vaccination étudiées jusqu'à présent, soit sur les animaux de laboratoire, soit sur les bovidés dans les élevages, arrivent au même résultat. Elles ne réussissent pas à guérir les animaux déjà contaminés. Elles ne réussissent pas davantage à les rendre réfractaires à l'infection bacillaire, c'est-à-dire inaptes à héberger le bacille tuberculeux. Mais quelques-unes d'entre elles peuvent, soit favoriser la transformation d'une tuberculose grave en une maladie chronique à évolution lente, soit conférer à l'organisme, encore indemne ou déjà infecté, une aptitude particulière à empêcher les bacilles tuberculeux de vivre en symbiose avec les cellules lymphatiques, donc de créer des lésions folliculaires. Tant que cette aptitude persiste, les bacilles restent latents ou sont éliminés peu à peu, comme des corps étrangers inoffensifs, par les voies d'excrétion normale des déchets cellulaires (bile et intestin). Il ne s'agit donc point là d'une véritable immunité, car il n'y a ni résorption intégrale du virus, ni formation de substances bactéricides ou antitoxiques dans les humeurs du sujet vacciné; mais il n'est pas douteux que les inoculations vaccinales, et par le même mécanisme que celles-ci, déterminent un état particulier de résistance vis-à-vis des bacilles tuberculeux qui ont déjà créé des foyers de vie symbiotique avec les cellules des différents organes, c'est-à-dire des tubercules, et qu'elles provoquent une intolérance manifeste vis-à-vis des bacilles tuberculeux de réinfections. Ce phénomène d'intolérance que KOCH avait observé chez les cobayes lors de
particulière à empêcher les bacilles tuberculeux de vivre en symbiose avec les cellules lymphatiques, donc de créer des lésions folliculaires. Tant que cette aptitude persiste, les bacilles restent latents ou sont éliminés peu à peu, comme des corps étrangers inoffensifs, par les voies d'excrétion normale des déchets cellulaires (bile et intestin). Il ne s'agit donc point là d'une véritable immunité, car il n'y a ni résorption intégrale du virus, ni formation de substances bactéricides ou antitoxiques dans les humeurs du sujet vacciné; mais il n'est pas douteux que les inoculations vaccinales, et par le même mécanisme que celles-ci, déterminent un état particulier de résistance vis-à-vis des bacilles tuberculeux qui ont déjà créé des foyers de vie symbiotique avec les cellules des différents organes, c'est-à-dire des tubercules, et qu'elles provoquent une intolérance manifeste vis-à-vis des bacilles tuberculeux de réinfections. Ce phénomène d'intolérance que KOCH avait observé chez les cobayes lors de ses premiers travaux sur la tuberculose, et qui est bien connu des bactériologistes sous la dénomination de phénomène de KOCH, existe chez tous les sujets, hommes ou animaux, qui ont éprouvé une première inoculation ou une infection de faible intensité. Il est très facile de le reproduire expérimentalement chez les grands animaux, et les expériences de S. ARLOING, de RÖMER et JOSEPH, de J. COURMONT et LESIEUR, de CALMETTE et G. GUÉRIN, de F. ARLOING et A. DUFOURT, de G. FINZI, ont abondamment démontré que les réinoculations de bacilles effectuées par les voies cutanée, sous-cutanée, intraveineuse, ou que les réinfections par les voies digestives chez les animaux déjà infectés de tuberculose, ne réussissent point à créer de nouvelles lésions évolutives, mais provoquent au contraire des réactions plus ou moins violentes allant jusqu'à la formation très rapide d'abcès, ou tendant à l'élimination par l'intestin des bacilles de réinfection, sans que pourtant les désordres déjà produits dans l'organisme des mêmes sujets par l'infection préexistante soient favorablement influencés. Il est aisé de comprendre pourquoi ces lésions, témoins de l'infection primitive, ne participent pas au même processus d'intolérance et d'expulsion : c'est qu'elles sont constituées non plus par des bacilles passivement véhiculés par des