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mais secondairement. L'ère des recherches véritablement démonstratives sur l'action antiprotéolytique du sérum sanguin, s'ouvre en réalité avec les travaux de MARTIN HAHN (1896) en Allemagne, de LUCIEN CAMUS et GLEY (1897) en France. Avec eux l'action antilabique, antipeptique et antitryptique du sérum sanguin est incontestablement mise en évidence; les données nouvelles qu'ils apportent sont confirmées la même année (1897) par PUGLIESE et COGGI (1897). Depuis, un grand nombre de chercheurs se sont occupés d'éclaircir le mécanisme de l'action antiprotéolytique du sérum et de saisir la portée de cette réaction humorale pour la défense de l'organisme. Dans ce but, on s'est aidé de tests et de méthodes variés; la question de technique n'entre pas dans le cadre de cette revue et je ne ferai pas la synthèse des procédés dont on se sert pour la mesure de l'action antiprotéolytique des humeurs; on lira avec profit une courte note que vient de publier ACHALME (1929) sur ce sujet. Après les recherches de M. HAHN, CAMUS, GLEY, je citerai, sans y insister, les expériences de BRIOT (1907), de MORGENROTH (1907), FULD et SPIRO (1908) sur l'action antiprésuratrice du sérum, celles d'ACHALME (1909) sur son pouvoir antipancréatique, celles de CHARRIN et LEVADITI (1912) sur la valeur de l'action antifermant du sang comme procédé de défense de l'être vivant contre ses propres sécrétions digestives. A ces travaux s'ajoutent ceux de LANDSTEINER (1919), DEAN (1926), MESNIL, (1927), ASCOLI et BEZZOLA (1928), PERI (1929), DELEZENNE (1930), MALFITANO (1931), MESNIL et MOUTON (1932), MOLI, (1933), etc. Les principales découvertes que ces multiples mémoires nous ont fait connaître, peuvent être résumées dans les propositions suivantes : 1° Le sérum sanguin des mammifères possède une action antiprotéolytique. 2° L'action antiprotéolytique du sérum sanguin des mammifères s exerce contre toutes les diastases protéolytiques : pepsine, trypsine, actinodiastase (MESNIL), protéases microbiennes (MALFITANO), amibo-diastase, protéase des infusoires (MESNIL et MOUTON). 3° Le pouvoir antifermant du sang peut être renforcé par l'injection d'antigènes appropriés (HILDEBRANDT, ACHALME, MORGENROTH, BRIOT, etc). 4° L'action antiprotéolytique n'est pas l'exclusif apanage du sérum sanguin des mammifères; cette propriété est également dévolue au sérum des vertébrés inférieurs. 5° D'une façon
la valeur de l'action antifermant du sang comme procédé de défense de l'être vivant contre ses propres sécrétions digestives. A ces travaux s'ajoutent ceux de LANDSTEINER (1919), DEAN (1926), MESNIL, (1927), ASCOLI et BEZZOLA (1928), PERI (1929), DELEZENNE (1930), MALFITANO (1931), MESNIL et MOUTON (1932), MOLI, (1933), etc. Les principales découvertes que ces multiples mémoires nous ont fait connaître, peuvent être résumées dans les propositions suivantes : 1° Le sérum sanguin des mammifères possède une action antiprotéolytique. 2° L'action antiprotéolytique du sérum sanguin des mammifères s exerce contre toutes les diastases protéolytiques : pepsine, trypsine, actinodiastase (MESNIL), protéases microbiennes (MALFITANO), amibo-diastase, protéase des infusoires (MESNIL et MOUTON). 3° Le pouvoir antifermant du sang peut être renforcé par l'injection d'antigènes appropriés (HILDEBRANDT, ACHALME, MORGENROTH, BRIOT, etc). 4° L'action antiprotéolytique n'est pas l'exclusif apanage du sérum sanguin des mammifères; cette propriété est également dévolue au sérum des vertébrés inférieurs. 5° D'une façon beaucoup plus générale, on peut dire qu'elle apparaît constamment, quoique à des degrés variables, dans les liquides (sang, lymphe, liquide cœlomique des invertébrés), dans lesquels sont baignés les tissus des êtres vivants organisés. En dernière analyse : On peut même soutenir que l'action antiprotéolytique est une propriété intégrante de tout protoplasma vivant. Cette dernière proposition découle nettement des recherches de plusieurs savants sur le pouvoir antifermant du sérum des oiseaux, de celles de SELLIER (1909) sur le sérum des poissons, de SELLIER et de MESNIL sur le sérum des céphalopodes, des crustacés et des mollusques; de FERMI et PERNOSSI, de WELSCH (1910), FERMI, sur le pouvoir antitryptique des extraits d'organes. Je signale en passant que le liquide céphalo-rachidien paraît faire exception à la règle que pose le premier alinéa de la proposition 5. D'après E. MULLER (1908) et DOCIEZ (1908) le liquide cérébro-spinal ne contiendrait pas de substances antienzymatiques. Mais, comme nous savons, A. PETTIT et GIRARD l'ont démontré, que le liquide céphalo-rachidien est une sécrétion glandulaire, l'exception n'est qu'apparente. Encore qu'elle soit évidente dans le sérum de tous les vertébrés, la propriété antiprotéolytique est d'intensité variable selon l'espèce zoologique à laquelle on s'adresse [BRIOT, MESNIL, DELEZENNE, FINZI (1934) etc.].
protoplasma vivant. Cette dernière proposition découle nettement des recherches de plusieurs savants sur le pouvoir antifermant du sérum des oiseaux, de celles de SELLIER (1909) sur le sérum des poissons, de SELLIER et de MESNIL sur le sérum des céphalopodes, des crustacés et des mollusques; de FERMI et PERNOSSI, de WELSCH (1910), FERMI, sur le pouvoir antitryptique des extraits d'organes. Je signale en passant que le liquide céphalo-rachidien paraît faire exception à la règle que pose le premier alinéa de la proposition 5. D'après E. MULLER (1908) et DOCIEZ (1908) le liquide cérébro-spinal ne contiendrait pas de substances antienzymatiques. Mais, comme nous savons, A. PETTIT et GIRARD l'ont démontré, que le liquide céphalo-rachidien est une sécrétion glandulaire, l'exception n'est qu'apparente. Encore qu'elle soit évidente dans le sérum de tous les vertébrés, la propriété antiprotéolytique est d'intensité variable selon l'espèce zoologique à laquelle on s'adresse [BRIOT, MESNIL, DELEZENNE, FINZI (1934) etc.]. Pour le sérum d'une espèce zoologique déterminée ou mieux encore d'un individu de cette espèce, elle sera différente avec la diastase en contact. Par exemple le sérum de mouton dont l'action antitryptique est très marquée, possède une action antilabique beaucoup moindre; l'inverse se produit avec le sérum de cheval. Quand on s'adresse à des diastases dont les propriétés sans être identiques sont très rapprochées, on peut admettre que le classement par ordre d'activité croissante ou décroissante des différents sérums de mammifères, opéré d'après une diastase déterminée s'applique aux diastases du même groupe. Ceci peut être admis pour les différentes protéases : trypsine, leucoprotéases, actinodiastase. Exemples : dans son étude sur l’actinodiastase, MESNIL a vu que le sérum de mouton et celui de chèvre étaient très antagonistes pour ce ferment; les sérums de lapin, rat, chien, l’étaient moins; celui d'oie était plus faible encore. Plus récemment, FINZI en faisant usage d’une trypsine active du commerce, classe d’après leur activité décroissante les sérums étudiés dans l’ordre suivant : mouton, chèvre, cobaye, homme, singes inférieurs, bœuf, chien, chat, cheval, lapin, oie, pigeon, poule. Ces conclusions de FINZI, conformes aux résultats antérieurement obtenus par DELEZENNE (sur la kinase) sont à rapprocher de celles de
on s'adresse à des diastases dont les propriétés sans être identiques sont très rapprochées, on peut admettre que le classement par ordre d'activité croissante ou décroissante des différents sérums de mammifères, opéré d'après une diastase déterminée s'applique aux diastases du même groupe. Ceci peut être admis pour les différentes protéases : trypsine, leucoprotéases, actinodiastase. Exemples : dans son étude sur l’actinodiastase, MESNIL a vu que le sérum de mouton et celui de chèvre étaient très antagonistes pour ce ferment; les sérums de lapin, rat, chien, l’étaient moins; celui d'oie était plus faible encore. Plus récemment, FINZI en faisant usage d’une trypsine active du commerce, classe d’après leur activité décroissante les sérums étudiés dans l’ordre suivant : mouton, chèvre, cobaye, homme, singes inférieurs, bœuf, chien, chat, cheval, lapin, oie, pigeon, poule. Ces conclusions de FINZI, conformes aux résultats antérieurement obtenus par DELEZENNE (sur la kinase) sont à rapprocher de celles de MESNIL. Dans ces deux cas, il s’agit pourtant de protéases n’ayant entre elles d’autre lien que celui d’une fonction physiologique analogue. II L’indice antitryptique; ses variations. L’action antitryptique du sérum n’est pas spécifique D’une manière habituelle, quand on recherche l’action antiprotéolytique du sérum, c’est la trypsine qui est prise comme test d’épreuve. Selon la plus ou moins grande activité du sérum étudié, on dira que son « indice antitryptique » est inférieur, égal ou supérieur à la normale. Qu’est-ce donc que l’indice antitryptique ? On désigne ainsi l’expression numérique de la valeur antagoniste de l’unité de mesure (arbitrairement choisie) d’un sérum déterminé pour une solution (concentration ad libitum) de trypsine. Ainsi, quand o cm3 1 de sérum peut neutraliser o cm3 4 de trypsine on écrit que l’indice antitryptique est égal à 1 : 4 ou plus simplement qu’il est égal à .4. En majorité, les expérimentateurs comptent par gouttes au lieu de compter par centimètres cubes. Cette technique présente des avantages, mais encore faut-il se servir de compte-gouttes calibrés. Il ne faut pas s’en laisser imposer par l’apparence de rigueur mathématique revêtue par la forme écrite de « l’indice antitryptique ». Telle que cette valeur est déterminée, avec les
test d’épreuve. Selon la plus ou moins grande activité du sérum étudié, on dira que son « indice antitryptique » est inférieur, égal ou supérieur à la normale. Qu’est-ce donc que l’indice antitryptique ? On désigne ainsi l’expression numérique de la valeur antagoniste de l’unité de mesure (arbitrairement choisie) d’un sérum déterminé pour une solution (concentration ad libitum) de trypsine. Ainsi, quand o cm3 1 de sérum peut neutraliser o cm3 4 de trypsine on écrit que l’indice antitryptique est égal à 1 : 4 ou plus simplement qu’il est égal à .4. En majorité, les expérimentateurs comptent par gouttes au lieu de compter par centimètres cubes. Cette technique présente des avantages, mais encore faut-il se servir de compte-gouttes calibrés. Il ne faut pas s’en laisser imposer par l’apparence de rigueur mathématique revêtue par la forme écrite de « l’indice antitryptique ». Telle que cette valeur est déterminée, avec les méthodes en usage, elle n’est tout au plus qu’une représentation graphique commode, mais tout à fait quelconque, de la puissance antiprotéolytique d’un sérum. Des expériences diverses, exécutées par le même expérimentateur, ne sont comparables entre elles dans l’ordre général des choses — que lorsqu’elles ont été faites en même temps, avec la même solution de trypsine, avec la même portion d’albumine coagulée (s’il s’agit de sérum ou d’ovalbumine coagulés). Il faut bien se rappeler — c’est une notion courante dans les laboratoires de physiologie, elle est beaucoup moins connue en clinique — que l’indice antitryptique vaut, non pas pour un échantillon donné de trypsine, mais uniquement pour la solution actuelle de cette trypsine. Les déterminations faites à intervalles éloignés, avec une trypsine de même origine ne pourront être mises en parallèle que si toutes les solutions tryptiques ont été ramenées au préalable à une même grandeur digestive. Bien avant l’introduction en médecine de la notion d’indice antitryptique, les physiologistes avaient constaté les modifications de la puissance antiprotéolytique du sérum chez l’homme et l’animal. Chez une espèce déterminée, à plus forte raison chez un individu désigné, le pouvoir antiprotéolytique est à peu près constant. D’une façon générale il croît avec l’âge.
avec la même solution de trypsine, avec la même portion d’albumine coagulée (s’il s’agit de sérum ou d’ovalbumine coagulés). Il faut bien se rappeler — c’est une notion courante dans les laboratoires de physiologie, elle est beaucoup moins connue en clinique — que l’indice antitryptique vaut, non pas pour un échantillon donné de trypsine, mais uniquement pour la solution actuelle de cette trypsine. Les déterminations faites à intervalles éloignés, avec une trypsine de même origine ne pourront être mises en parallèle que si toutes les solutions tryptiques ont été ramenées au préalable à une même grandeur digestive. Bien avant l’introduction en médecine de la notion d’indice antitryptique, les physiologistes avaient constaté les modifications de la puissance antiprotéolytique du sérum chez l’homme et l’animal. Chez une espèce déterminée, à plus forte raison chez un individu désigné, le pouvoir antiprotéolytique est à peu près constant. D’une façon générale il croît avec l’âge. FINZI a noté que l’indice antitryptique est de 2 à 2 1/2 pour le veau, il est de 3 à 4 pour le boeuf ; chez l’agneau sa valeur est de 3, elle se représente par 4 et 4,5 pour le mouton adulte. Les observations de BECKER corroborent les recherches de FINZI et de beaucoup d’autres; BECKER a démontré ce fait intéressant : le sérum de nouveau-né possède un indice antitryptique inférieur à celui du sérum de la mère, la différence serait même souvent très importante. L’indice antitryptique du sérum varie suivant l’état de la nutrition, FURST prétend qu'elle est augmentée pendant le jeûne (chez le cobaye) ; par contre GLAESSNER trouve également supérieure à la normale pendant la période de digestion; mais MARCUS ne partage pas cette opinion, pour celui-ci le pouvoir antitryptique diminue (chez l’homme) après le repas ; pour COBLINER, il augmente (chez l’enfant). L’étude de ce point controversé a été récemment reprise par E. ZUNZ ; les résultats de cet auteur sont « divergents » ; la question reste donc ouverte. Dans les conditions pathologiques, expérimentalement définies, l’étude du pouvoir antitryptique du sérum a été poussée très loin. BRAUNSTEIN, BRAUNSTEIN et KEPINOW ont vu l’indice antitryptique
de FINZI et de beaucoup d’autres; BECKER a démontré ce fait intéressant : le sérum de nouveau-né possède un indice antitryptique inférieur à celui du sérum de la mère, la différence serait même souvent très importante. L’indice antitryptique du sérum varie suivant l’état de la nutrition, FURST prétend qu'elle est augmentée pendant le jeûne (chez le cobaye) ; par contre GLAESSNER trouve également supérieure à la normale pendant la période de digestion; mais MARCUS ne partage pas cette opinion, pour celui-ci le pouvoir antitryptique diminue (chez l’homme) après le repas ; pour COBLINER, il augmente (chez l’enfant). L’étude de ce point controversé a été récemment reprise par E. ZUNZ ; les résultats de cet auteur sont « divergents » ; la question reste donc ouverte. Dans les conditions pathologiques, expérimentalement définies, l’étude du pouvoir antitryptique du sérum a été poussée très loin. BRAUNSTEIN, BRAUNSTEIN et KEPINOW ont vu l’indice antitryptique augmenter au cours d’intoxication par le phosphore, la phloridzine, la phénacétine; KURT MEYER signale le même fait au cours du traitement thyroïdien ; OPIE, BARKER et DOCHEZ concluent également à l’augmentation du pouvoir antitryptique chez des chiens intoxiqués par le chloroforme et le phosphore ; HIRATA voit pareille modification se produire dans l’intoxication par le mercure (HgCP), les sels d’uranium et de chrome ; LAUNOY L. observe cette augmentation dans le sérum de lapins intoxiqués par la ricine ; enfin KRAUSE et KLUG apportent des résultats identiques aux précédents, pour des sérums de chevaux immunisés contre la toxine diphtérique. Dès le début des recherches sur le pouvoir antiprotéolytique des humeurs, les physiologistes se sont posé la question de savoir si l’action antitryptique du sérum était spécifique pour la trypsine de l’animal fournisseur du sérum. On conçoit l’importance de la question. Résolue par l’affirmative, elle clôturait les discussions sur la genèse du pouvoir antiprotéolytique ; il fallait alors admettre — tout au moins tenir comme très vraisemblable — l’intervention active de la sécrétion pancréatique, dont le ferment protéolytique agissait comme antigène. Déjà on pouvait ainsi conclure — à priori — en raisonnant par analogie ; le raisonnement étant appuyé sur les
produire dans l’intoxication par le mercure (HgCP), les sels d’uranium et de chrome ; LAUNOY L. observe cette augmentation dans le sérum de lapins intoxiqués par la ricine ; enfin KRAUSE et KLUG apportent des résultats identiques aux précédents, pour des sérums de chevaux immunisés contre la toxine diphtérique. Dès le début des recherches sur le pouvoir antiprotéolytique des humeurs, les physiologistes se sont posé la question de savoir si l’action antitryptique du sérum était spécifique pour la trypsine de l’animal fournisseur du sérum. On conçoit l’importance de la question. Résolue par l’affirmative, elle clôturait les discussions sur la genèse du pouvoir antiprotéolytique ; il fallait alors admettre — tout au moins tenir comme très vraisemblable — l’intervention active de la sécrétion pancréatique, dont le ferment protéolytique agissait comme antigène. Déjà on pouvait ainsi conclure — à priori — en raisonnant par analogie ; le raisonnement étant appuyé sur les expériences de MORGENROTH et de GESSARD. MORGENROTH avait en effet démontré que l’antiprésure contenue dans le sérum d’animaux injectés d’une présure d’origine animale était spécifique pour celle-ci ; l’action antiprésurante normale de ce sérum n’était pas augmentée pour une présure d’origine végétale. Avec les antityrosinases artificielles, GESSARD avait obtenu des résultats conformes à ceux de MORGENROTH pour la préasure. Malheureusement, et cela en opposition avec les conclusions hâtives de LANDSTEINER, de GLÄSSNER, de CATHCART (en une certaine mesure), les recherches bien conditionnées aboutissent à une conclusion inverse de celle entrevue par le seul raisonnement a priori ; le pouvoir antitryptique du sérum ne jouit d'aucune spécificité. Les travaux de DELEZENNE, ceux tout récents de KURT MEYER ont établi d'une façon péremptoire la démonstration de la non-spécificité de l'antitrypsine du sérum. Aux résultats précédents, on peut ajouter ceux de JOCHMANN et KANTOROVICZ qui provoquent l'augmentation du pouvoir antitryptique par injection de protéase leucocytaire et ceux d'OPIE et BARKER qui signalent qu'à la protéase leucocytaire fournie par les leucocytes de différentes espèces de mammifères on peut opposer l'antiprotéase (du sérum) tirée d'autres espèces. L'hypothèse finaliste de la spécificité de l'antitrypsine du sérum était attrayante ; l'expérimentation la démontre erronée. Et cela nous
résultats conformes à ceux de MORGENROTH pour la préasure. Malheureusement, et cela en opposition avec les conclusions hâtives de LANDSTEINER, de GLÄSSNER, de CATHCART (en une certaine mesure), les recherches bien conditionnées aboutissent à une conclusion inverse de celle entrevue par le seul raisonnement a priori ; le pouvoir antitryptique du sérum ne jouit d'aucune spécificité. Les travaux de DELEZENNE, ceux tout récents de KURT MEYER ont établi d'une façon péremptoire la démonstration de la non-spécificité de l'antitrypsine du sérum. Aux résultats précédents, on peut ajouter ceux de JOCHMANN et KANTOROVICZ qui provoquent l'augmentation du pouvoir antitryptique par injection de protéase leucocytaire et ceux d'OPIE et BARKER qui signalent qu'à la protéase leucocytaire fournie par les leucocytes de différentes espèces de mammifères on peut opposer l'antiprotéase (du sérum) tirée d'autres espèces. L'hypothèse finaliste de la spécificité de l'antitrypsine du sérum était attrayante ; l'expérimentation la démontre erronée. Et cela nous permet déjà de conclure, qu'il paraît impossible d'homologuer les substances antiprotéolytiques contenues dans le sérum avec les anticorps artificiellement préparés selon les méthodes usuelles. III Caractères de l'action antiprotéolytique du sérum L'antiprotéase Opinions sur sa nature chimique RÖDEN élucide, avons-nous dit, les principaux caractères de l'action antidiastasique du sérum. Il a noté l'action destructrice de la température (thermolabilité), la non-dialysabilité de la substance antiprécurseur, sa précipitation par l'alcool, le sulfate d'ammonium. Peu de choses ont été ajoutées à ces quatre attributs essentiels du pouvoir antifermant du sang ; on les a cependant précisés. Nous savons que le chauffage à 55°-56° affaiblit l'action antiprotéolytique mais ne la fait pas disparaître ; une température plus élevée, dont le degré varie selon les chercheurs : 65° (HAHN) ; 65°-70° (ACHALME, DELEZENNE) ; 70° (CHIAROLANZA) ; 75° (OPIE et BARKER) détruisent l'antiprotéase. Ajoutons toutefois que DÖBLIN s'est récemment élevé contre l'action destructrice de la chaleur sur le pouvoir antifermant du sang, étudié sur la trypsine ; pour DÖBLIN l'antitrypsine serait thermostable. Nous savons également que la dessiccation à basse température ne détruit pas l'antiprotéase et que sa solution est stable à la température ordinaire. La persistance de l'action antitryptique d'un sérum dialysé a été
a noté l'action destructrice de la température (thermolabilité), la non-dialysabilité de la substance antiprécurseur, sa précipitation par l'alcool, le sulfate d'ammonium. Peu de choses ont été ajoutées à ces quatre attributs essentiels du pouvoir antifermant du sang ; on les a cependant précisés. Nous savons que le chauffage à 55°-56° affaiblit l'action antiprotéolytique mais ne la fait pas disparaître ; une température plus élevée, dont le degré varie selon les chercheurs : 65° (HAHN) ; 65°-70° (ACHALME, DELEZENNE) ; 70° (CHIAROLANZA) ; 75° (OPIE et BARKER) détruisent l'antiprotéase. Ajoutons toutefois que DÖBLIN s'est récemment élevé contre l'action destructrice de la chaleur sur le pouvoir antifermant du sang, étudié sur la trypsine ; pour DÖBLIN l'antitrypsine serait thermostable. Nous savons également que la dessiccation à basse température ne détruit pas l'antiprotéase et que sa solution est stable à la température ordinaire. La persistance de l'action antitryptique d'un sérum dialysé a été également reconnue par tous les expérimentateurs; cependant quand la dialyse est faite sur sac de collodion il convient de ne pas la prolonger ; en effet, d'après E. ZUNZ, du sérum de chien dilué à 10 % avec de l'eau physiologique et dialysé contre ce liquide, à la glacière, perd après cinq jours de dialyse tout pouvoir empêchant contre l'entérokinase et la trypsine active ; ZUNZ explique ce fait par l'adsorption des substances empêchant par la paroi dialysante ; le sac de dialyse agit alors à la façon de certaines substances pulvérulentes, dont le noir animal (HEDIN l.c.) est un exemple. D'après RONDONI l'antitrypsine du sérum humain est détruite par une faible acidification, une faible alcalinisation et par les savons. L'action neutralisante de l'acide acétique dilué (2 %) a été démontrée par HEDIN. Je viens d'employer, un peu malgré moi et par la force de l'habitude, l'expression d'antitrypsine. Dans le langage physiologique on dit couramment—selon le test employé — que le sérum contient une « antitrypsine », une « antikinase », un « antilapsine », etc. Depuis quelques années, on le sait, l'idée s'est imposée aux expérimentateurs, surtout à ceux que préoccupent les questions d'immunité, qu'à toute propriété du sérum