jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
phase de latence durant environ 90 jours ; b) une phase de multiplication logarithmique de 60 à 110 jours ; c) une phase finale en plateau. Chez la souris immuno-déprimée, les phénomènes b sont identiques à ceux survenant chez la souris normale jusqu'à la fin de la phase logarithmique. Celle-ci, chez la souris normale, se termine brusquement avec l'apparition d'un aspect histologique correspondant à l'établissement des mécanismes de défense de l'immunité immunologique et, dès ce moment, il n'y a plus d'augmentation du nombre de bacilles. Chez la souris immuno-déprimée, après la phase logarithmique, la multiplication bacillaire peut continuer bien qu'à un rythme plus lent tandis que des lésions de type lépromateux se développent localement et dans les autres régions glabres. Pendant les 15 dernières années, la valeur du modèle "souris" a été établie, en ce qui concerne la clarification de plusieurs points importants : a) Temps de reproduction de "M. leprae". On a calculé qu'il est de 13 jours pendant la phase logarithmique. Ce temps peut être comparé avec le temps de reproduction d'autres bactéries (observé en milieu de culture) qui est d'environ 20 h pour M. tuberculosis et d'environ 20 mn pour E. coli. b) Identification d'isolements incertains de "M. leprae" et détermination de leur viabilité. Le développement et les aspects histologiques observés dans le coussinet plantaire de la souris sont des critères très importants pour identifier une souche de mycobactéries comme étant M. leprae. La plupart des mycobactéries ne se développent pas dans le coussinet plantaire de la souris ; celles qui le font montrent une courbe de croissance et des modifications histologiques associées différentes de celles appartenant à M. leprae. La méthode du coussinet plantaire de la souris a été utilisée pour l'identification d'isolements de M. leprae provenant d'écoulements nasaux et d'arthropodes nourris sur des malades lépreux, lors de tentatives de culture de M. leprae, et afin de contrôler la viabilité de M. leprae dans ces produits. c) Corrélation entre l'aspect morphologique et le pouvoir infectant. On a trouvé qu'il existait une corrélation entre la proportion de bacilles prenant uniformément la coloration dans les produits lépreux et
"M. leprae" et détermination de leur viabilité. Le développement et les aspects histologiques observés dans le coussinet plantaire de la souris sont des critères très importants pour identifier une souche de mycobactéries comme étant M. leprae. La plupart des mycobactéries ne se développent pas dans le coussinet plantaire de la souris ; celles qui le font montrent une courbe de croissance et des modifications histologiques associées différentes de celles appartenant à M. leprae. La méthode du coussinet plantaire de la souris a été utilisée pour l'identification d'isolements de M. leprae provenant d'écoulements nasaux et d'arthropodes nourris sur des malades lépreux, lors de tentatives de culture de M. leprae, et afin de contrôler la viabilité de M. leprae dans ces produits. c) Corrélation entre l'aspect morphologique et le pouvoir infectant. On a trouvé qu'il existait une corrélation entre la proportion de bacilles prenant uniformément la coloration dans les produits lépreux et le degré de leur pouvoir infectant lors de l'inoculation à la souris. Cette proportion est habituellement désignée sous le terme d'indice morphologique (MI, Ridley) ou d'indice d'homogénéité ("solid ratio", Shepard). d) Sélection des nouveaux médicaments. Nous disposons de deux méthodes, la méthode continue et la méthode cinétique. Cette dernière permet de savoir si un médicament est bactéricide, bactériostatique ou s'il provoque un phénomène de "bactériopause". L'administration de médicaments à des posologies progressives permet la détermination de la dose minimale efficace et de la concentration minimale inhibitrice. e) Surveillance des essais thérapeutiques. La souris d'expérience est suffisamment sensible pour permettre de détecter une chute de 99 p. 100 du taux de bacilles viables par rapport au chiffre mesuré avant traitement, alors qu'en se basant sur la baisse du taux de bacilles prenant uniformément la coloration, on ne peut déceler qu'une baisse de 90 p. 100 du chiffre initial. Le contrôle des essais thérapeutiques par la méthode de l'inoculation au coussinet plantaire de la souris fournit donc des résultats plus rigoureux que la simple appréciation obtenue par la mesure du taux de bacilles prenant uniformément la coloration (index morphologique). Avec des doses standard de dapsone, le pouvoir infectant mesuré par la méthode
de savoir si un médicament est bactéricide, bactériostatique ou s'il provoque un phénomène de "bactériopause". L'administration de médicaments à des posologies progressives permet la détermination de la dose minimale efficace et de la concentration minimale inhibitrice. e) Surveillance des essais thérapeutiques. La souris d'expérience est suffisamment sensible pour permettre de détecter une chute de 99 p. 100 du taux de bacilles viables par rapport au chiffre mesuré avant traitement, alors qu'en se basant sur la baisse du taux de bacilles prenant uniformément la coloration, on ne peut déceler qu'une baisse de 90 p. 100 du chiffre initial. Le contrôle des essais thérapeutiques par la méthode de l'inoculation au coussinet plantaire de la souris fournit donc des résultats plus rigoureux que la simple appréciation obtenue par la mesure du taux de bacilles prenant uniformément la coloration (index morphologique). Avec des doses standard de dapsone, le pouvoir infectant mesuré par la méthode d'inoculation dans le coussinet plantaire de la souris, atteint des niveaux indécelables en 3 ou 4 mois. f) Démonstration d'une résistance aux médicaments. Aucune autre méthode ne permet de savoir si les bacilles d'un sujet sont ou non résistants aux médicaments. g) Pathogénie des lésions lépreuses. Les modèles "souris", pendant la durée de vie de ces animaux, montrent d'importantes caractéristiques qui peuvent aider à la compréhension de la pathogénie des lésions chez l'homme. Les principaux faits mis en évidence sont la diffusion hématogène à partir du site d'inoculation, la multiplication de M. leprae en des lieux d'élection qui sont le derme du coussinet plantaire, les oreilles, la queue, le nez, les testicules et les nerfs dermiques et périphériques. * LE TATOU "ARMADILLO" En 1971, KIRCHHEIMER et STORRS (11) ont fait connaître qu'ils avaient obtenu expérimentalement une infection diffuse par M. leprae du tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus). Cet animal est un édenté commun en Amérique du Sud, en Amérique centrale et dans les régions méridionales des Etats-Unis, mais qui n'est retrouvé nulle part ailleurs dans le monde. Il a certains caractères biologiques qui sont particulièrement intéressants pour les recherches sur la lèpre à savoir : a) une température corporelle
la durée de vie de ces animaux, montrent d'importantes caractéristiques qui peuvent aider à la compréhension de la pathogénie des lésions chez l'homme. Les principaux faits mis en évidence sont la diffusion hématogène à partir du site d'inoculation, la multiplication de M. leprae en des lieux d'élection qui sont le derme du coussinet plantaire, les oreilles, la queue, le nez, les testicules et les nerfs dermiques et périphériques. * LE TATOU "ARMADILLO" En 1971, KIRCHHEIMER et STORRS (11) ont fait connaître qu'ils avaient obtenu expérimentalement une infection diffuse par M. leprae du tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus). Cet animal est un édenté commun en Amérique du Sud, en Amérique centrale et dans les régions méridionales des Etats-Unis, mais qui n'est retrouvé nulle part ailleurs dans le monde. Il a certains caractères biologiques qui sont particulièrement intéressants pour les recherches sur la lèpre à savoir : a) une température corporelle basse (32°, 35 °C) ; b) une longue durée de vie (12-15 ans) et c) la production régulière de 1 portée de quadruplés monozygotes. Malheureusement, les tatous ne se reproduisent pas en captivité et tous les animaux utilisés doivent être capturés dans la nature. Après un délai voisin d'un an, quelques 40 p. 100 des armadillos inoculés avec M. leprae présentent une grave infection systémique accompagnée des caractères histologiques et bactériologiques de la lèpre lépromateuse humaine. Les quantités de M. leprae qui peuvent être obtenues à partir de ces animaux infectés sont très importantes et on a publié la récolte de 1,5 mg de poids sec de M. leprae sec par gramme de poids frais de tissus de tatou. En 1974, CONVIT et PINARDI (2) ont réussi à transmettre la lèpre au tatou à 8 bandes (D. sabanicola). Récemment, STORRS et coll. (28) ont publié leur succès dans l'inoculation du bacille lépreux au tatou à 7 bandes (D. hybridus). Actuellement, des colonies de 100 tatous ou davantage sont entretenues au Gulf South Research Institute, New Iberia, La. U.S.A., à l'U.S. Public Health Service Hospital, Carville, La., U.S.A. et à l'Institut de Dermatologie de Caracas, Vénézuela. De plus petites colonies existent
quelques 40 p. 100 des armadillos inoculés avec M. leprae présentent une grave infection systémique accompagnée des caractères histologiques et bactériologiques de la lèpre lépromateuse humaine. Les quantités de M. leprae qui peuvent être obtenues à partir de ces animaux infectés sont très importantes et on a publié la récolte de 1,5 mg de poids sec de M. leprae sec par gramme de poids frais de tissus de tatou. En 1974, CONVIT et PINARDI (2) ont réussi à transmettre la lèpre au tatou à 8 bandes (D. sabanicola). Récemment, STORRS et coll. (28) ont publié leur succès dans l'inoculation du bacille lépreux au tatou à 7 bandes (D. hybridus). Actuellement, des colonies de 100 tatous ou davantage sont entretenues au Gulf South Research Institute, New Iberia, La. U.S.A., à l'U.S. Public Health Service Hospital, Carville, La., U.S.A. et à l'Institut de Dermatologie de Caracas, Vénézuela. De plus petites colonies existent au Center for Disease Control, Atlanta, Georgia, U.S.A. et au Medical Research Council, Londres. G.B. Enfin, des colonies de tatous sont en cours d'installation dans d'autres centres (Paraguay, Guyane française). B. Chimiothérapie de la lèpre La dapsone (4-4' -diaminodiphénylsulfone) a été pendant plus de 30 ans et est encore le principal médicament anti-lépreux. Sa tolérance est généralement bonne, elle a peu d'effets secondaires et elle est bon marché, le traitement d'un cas pendant un an ne coûtant que quelques dollars. Un des inconvénients de la dapsone est la lenteur de son action qui a été bien reconnue dès le début de son utilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on a estimé par la méthode du coussinet plantaire de la souris que durant les 3 ou 4 premiers mois de traitement des lèpres lépromateuses par la dapsone à doses normales, 99 p. 100 des bacilles lépreux viables d'un malade sont tués. Nous ne disposons pas de méthode pour contrôler une diminution ultérieure du nombre de bacilles viables. Même chez les malades lépromateux qui ont répondu favorablement à la dapsone, des rechutes surviennent. On a démontré au cours des 10 à 15 dernières années que certains cas de rechutes sont dus
principal médicament anti-lépreux. Sa tolérance est généralement bonne, elle a peu d'effets secondaires et elle est bon marché, le traitement d'un cas pendant un an ne coûtant que quelques dollars. Un des inconvénients de la dapsone est la lenteur de son action qui a été bien reconnue dès le début de son utilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on a estimé par la méthode du coussinet plantaire de la souris que durant les 3 ou 4 premiers mois de traitement des lèpres lépromateuses par la dapsone à doses normales, 99 p. 100 des bacilles lépreux viables d'un malade sont tués. Nous ne disposons pas de méthode pour contrôler une diminution ultérieure du nombre de bacilles viables. Même chez les malades lépromateux qui ont répondu favorablement à la dapsone, des rechutes surviennent. On a démontré au cours des 10 à 15 dernières années que certains cas de rechutes sont dus à une résistance secondaire à la dapsone. Cette éventualité a été observée avec une fréquence allant de 2 p. 100 en Malaisie, à 3 p. 100 par an en Ethiopie. La résistance à la dapsone semble se développer principalement comme conséquence d'un traitement appliqué à doses faibles ou irrégulièrement. Le délai s'écoulant entre le début du traitement et l'apparition de la résistance secondaire à la dapsone s'étend sur 5 à 20 ans, tandis que, dans la tuberculose, la résistance secondaire peut apparaître en moins d'une année. Ces rechutes nécessitent le recours à une chimiothérapie de remplacement. Très récemment, on a montré que les rechutes dans les lèpres lépromateuses traitées pendant plus de 10 ans par l'administration contrôlée de dapsone et ayant bien répondu à la dapsone peuvent être dues à la survie d'un petit nombre de M. leprae parfaitement sensibles à la dapsone (bacilles persistants) et probablement situés dans certains endroits privilégiés du corps humain. D'autres médicaments anti-lépreux ont été récemment proposés. Le plus efficace, la rifampicine, est rapidement bactéricide contre M. leprae (de même que contre M. tuberculosis). On ne peut découvrir de M. leprae viables dans les biopsies cutanées faites après les 3 ou 4 jours suivant une
délai s'écoulant entre le début du traitement et l'apparition de la résistance secondaire à la dapsone s'étend sur 5 à 20 ans, tandis que, dans la tuberculose, la résistance secondaire peut apparaître en moins d'une année. Ces rechutes nécessitent le recours à une chimiothérapie de remplacement. Très récemment, on a montré que les rechutes dans les lèpres lépromateuses traitées pendant plus de 10 ans par l'administration contrôlée de dapsone et ayant bien répondu à la dapsone peuvent être dues à la survie d'un petit nombre de M. leprae parfaitement sensibles à la dapsone (bacilles persistants) et probablement situés dans certains endroits privilégiés du corps humain. D'autres médicaments anti-lépreux ont été récemment proposés. Le plus efficace, la rifampicine, est rapidement bactéricide contre M. leprae (de même que contre M. tuberculosis). On ne peut découvrir de M. leprae viables dans les biopsies cutanées faites après les 3 ou 4 jours suivant une seule dose de 1.200 ou 1.500 mg ou un traitement de 3 ou 4 jours à la dose quotidienne de 600 mg. Cet effet bactéricide rapide sur M. leprae est un bon argument pour l'emploi de la rifampicine. Toutefois, il s'agit d'un médicament cher et les essais de posologie intermittente pour réduire le coût du traitement se sont heurtés à des effets toxiques, parfois sévères, résultant de la production d'anticorps dirigés contre ce médicament. L'acédapsone (diacétyldapsone, DADDS). dérivé insoluble de la dapsone, ainsi que la clofazimine, colorant phénazinique rouge se sont montrés, comme la dapsone et la rifampicine, actifs contre M. leprae, à la fois chez la souris et lors d'essais cliniques contrôlés, mais ont aussi d'importants inconvénients. D'autres médicaments, peu nombreux, l'éthionamide, la thiacétazone et la streptomycine donnent quelques promesses. C. Immunologie de la lèpre a) LA RÉACTION A LA LÉPROMINE. La lépromine initialement proposée par MITSUDA (1923) et HAYASHI (1933) est une suspension de lépromes pris en totalité, y compris les éléments tissulaires, homogénéisés et autoclavés. Injectés par voie intra-dermique, la lépromine suscite une réaction précoce (FERNANDEZ) survenant après 48 heures et une réaction tardive apparaissant en 4 semaines (MITSUDA). Il existe une bonne corrélation entre la réaction
pour réduire le coût du traitement se sont heurtés à des effets toxiques, parfois sévères, résultant de la production d'anticorps dirigés contre ce médicament. L'acédapsone (diacétyldapsone, DADDS). dérivé insoluble de la dapsone, ainsi que la clofazimine, colorant phénazinique rouge se sont montrés, comme la dapsone et la rifampicine, actifs contre M. leprae, à la fois chez la souris et lors d'essais cliniques contrôlés, mais ont aussi d'importants inconvénients. D'autres médicaments, peu nombreux, l'éthionamide, la thiacétazone et la streptomycine donnent quelques promesses. C. Immunologie de la lèpre a) LA RÉACTION A LA LÉPROMINE. La lépromine initialement proposée par MITSUDA (1923) et HAYASHI (1933) est une suspension de lépromes pris en totalité, y compris les éléments tissulaires, homogénéisés et autoclavés. Injectés par voie intra-dermique, la lépromine suscite une réaction précoce (FERNANDEZ) survenant après 48 heures et une réaction tardive apparaissant en 4 semaines (MITSUDA). Il existe une bonne corrélation entre la réaction tardive à la lépromine et la situation clinicohistologique des malades lépreux sur toute l'étendue du spectre de RIDLEY-JOPLING. Chez les personnes en bonne santé mais vivant en zones d'endémie lépreuse, la réaction tardive à la lépromine est négative pendant les premiers mois suivant la naissance. Ensuite la proportion de réactions positives et le degré de ces réactions augmentent régulièrement avec l'âge de sorte qu'à partir de 15 ans, la plupart des individus ont une réaction très fortement ou fortement positive. D'un autre côté, on trouve chez les populations vivant dans des zones où la lèpre n'est pas endémique une forte proportion (80 p. 100) de réactions de Mitsuda positives. En conséquence, la réaction de Mitsuda bien qu'indicative d'une résistance à M. leprae ne peut être considérée comme dépendant seulement de changements immunologiques spécifiques produits par le germe. b) TRAVAUX RÉCENTS SUR LA RÉPONSE IMMUNITAIRE DANS LA LÈPRE. Depuis 1971, on a appliqué à la lèpre divers tests in vitro tendant à apprécier la réponse immunitaire à médiation cellulaire (I.M.C.). Le test de transformation des lymphocytes (T.T.L.) a été le plus fréquemment employé, en utilisant comme antigène des corps bactériens de M. leprae non autoclavés. Chez les lépreux, on a observé
positives et le degré de ces réactions augmentent régulièrement avec l'âge de sorte qu'à partir de 15 ans, la plupart des individus ont une réaction très fortement ou fortement positive. D'un autre côté, on trouve chez les populations vivant dans des zones où la lèpre n'est pas endémique une forte proportion (80 p. 100) de réactions de Mitsuda positives. En conséquence, la réaction de Mitsuda bien qu'indicative d'une résistance à M. leprae ne peut être considérée comme dépendant seulement de changements immunologiques spécifiques produits par le germe. b) TRAVAUX RÉCENTS SUR LA RÉPONSE IMMUNITAIRE DANS LA LÈPRE. Depuis 1971, on a appliqué à la lèpre divers tests in vitro tendant à apprécier la réponse immunitaire à médiation cellulaire (I.M.C.). Le test de transformation des lymphocytes (T.T.L.) a été le plus fréquemment employé, en utilisant comme antigène des corps bactériens de M. leprae non autoclavés. Chez les lépreux, on a observé une baisse progressive de l'I.M.C., tout au long du spectre de RIDLEY-JOPLING, en partant du pôle tuberculoïde et en allant vers le pôle lépromateux. Tout en tenant compte des réserves qu'il convient de faire sur la spécificité des tests in vitro d'I.M.C. actuellement disponibles, on peut cependant considérer que ces résultats sont un solide argument en faveur de l'opinion suivant laquelle les lésions cliniques et histopathologiques de la lèpre sont déterminées par la capacité de chaque individu à donner une réponse spécifique de type I.M.C. contre M. leprae. On a étudié par les techniques de la double diffusion en gélose les taux de précurseurs sériques chez les lépreux, en utilisant comme antigène M. duvalii, faute de disposer de quantités suffisantes de M. leprae. Ces taux croissent du pôle tuberculoïde au pôle lépromateux du spectre de RIDLEY-JOPLING, en totale opposition avec les niveaux de réponse de l'I.M.C. Ceci soulève la question de savoir si la défaillance de l'I.M.C. dans la lèpre lépromateuse ne serait pas due aux taux élevés d'anticorps circulants. Les résultats ci-dessus exposés ainsi que d'autres travaux conduisent à proposer des explications préliminaires mais encore non confirmées pour deux réactions bien définies survenant au cours de la lèpre, l'érythème
résultats sont un solide argument en faveur de l'opinion suivant laquelle les lésions cliniques et histopathologiques de la lèpre sont déterminées par la capacité de chaque individu à donner une réponse spécifique de type I.M.C. contre M. leprae. On a étudié par les techniques de la double diffusion en gélose les taux de précurseurs sériques chez les lépreux, en utilisant comme antigène M. duvalii, faute de disposer de quantités suffisantes de M. leprae. Ces taux croissent du pôle tuberculoïde au pôle lépromateux du spectre de RIDLEY-JOPLING, en totale opposition avec les niveaux de réponse de l'I.M.C. Ceci soulève la question de savoir si la défaillance de l'I.M.C. dans la lèpre lépromateuse ne serait pas due aux taux élevés d'anticorps circulants. Les résultats ci-dessus exposés ainsi que d'autres travaux conduisent à proposer des explications préliminaires mais encore non confirmées pour deux réactions bien définies survenant au cours de la lèpre, l'érythème noueux lépreux (E.N.L.) et les réactions d'inversion ("reversal reactions"). L'E.N.L. ne survient que chez des malades très bacillifères (LL et BL) particulièrement quand ils sont sous traitement. Les données actuellement disponibles font penser que dans l'E.N.L. des complexes immuns, résultant de l'existence simultanée de nombreux bacilles et d'anticorps circulants de titre élevé, sont à l'origine des lésions histologiques qui apparaissent très semblables à celles du phénomène d'Arthus et des symptômes cliniques dont beaucoup ressemblent à ceux de la maladie du sérum. Les réactions d'inversion peuvent survenir chez les lépreux ne présentant pas une forme polaire. Elles sont caractérisées cliniquement par une évolution vers la forme tuberculoïde du spectre. Dans ce cas, il semble qu'une augmentation rapide de la réponse en I.M.C. à l'égard de M. leprae soit, par les réactions histologiques qu'elle entraîne, la cause des lésions des nerfs et d'autres tissus. C) LES TESTS in vitro D'I.M.C. CHEZ LES SUJETS EN CONTACT AVEC DES LÉPREUX. GODAL et coll. (5, 7), à Addis-Abeba en 1972, ont Pour la première fois appliqué les tests in vitro d'I.M.C. à des sujets sains ayant eu préalablement des contacts d'importance variable ou aucun contact avec des lépreux. Dans des études ultérieures, ils Purent montrer