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56° pendant vingt-sept secondes, au niveau de l’abdomen rasé suivant la technique décrite par Spector et Willoughby (1959). b) Une pleurésie a été induite par injection intrapleurale d’essence de térébenthine, selon le protocole préconisé par Spector et Willoughby (1957). c) Enfin, chez le cobaye, un troisième type d’inflammation aiguë non spécifique a été produit par injection sous-cutanée d’essence de térébenthine (Waksman et Arbouys, 1962). 5° ETUDE HISTOLOGIQUE DES RÉPONSES INFLAMMATOIRES. Nous avons pratiqué, au niveau de la face supérieure de la patte du rat, des injections intradermiques de fibrinogène, d’adjuvant de Freund complet ou incomplet, et nous avons examiné l’aspect histologique des lésions produites à différents stades de leur évolution. D’autre part, nous avons pratiqué les mêmes types d’observations au niveau des brûlures, une heure, vingt-quatre heures et quarante-huit heures après leur installation. 6° PRODUCTION DE L’ÉTAT D’HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE RETARDÉ. Nous avons utilisé : — des rats prétraités à la tuberculine associée à l’adjuvant de Freund. selon la technique de Willoughby et coll. (1964) ; — des cobayes préalablement sensibilisés par le 2-4-dinitrochlorobenzène suivant la méthode de Willoughby et coll. (1965). RÉSULTATS 1° DÉPLÉTION DES POLYNUCLÉAIRES. La neutropénie est totale quatre jours après la fin du traitement au méthotrexate (fig. 1) ; les frottis de moelle osseuse montrent une absence presque complète de polynucléaires et une diminution importante de leurs précurseurs. C’est le moment que nous avons choisi pour étudier les réactions vasculaires et cellulaires de l’inflammation. Le sérum antipolynucléaire provoque également une diminution des polynucléaires, mais son action est plus fugace. 2° RÉPONSE A LA BRÛLURE THERMIQUE. Vingt rats exposés à une brûlure thermique standardisée montrent une augmentation significative de 300 p. 100 du liquide contenu dans la peau. L’importance de l’œdème de la peau a été appréciée par l’augmentation de sa teneur en eau. Un deuxième groupe d’animaux, éprouvés quatre jours après la fin du traitement au méthotrexate, présentent, dans la plupart des cas, une augmentation liquidienne comparable (310 p. 100). Par contre, on observe chez 20 rats traités par le sérum antipolynucléaire, une suppression frappante de la réponse inflammatoire, le contenu liquidien n’étant plus que de
(fig. 1) ; les frottis de moelle osseuse montrent une absence presque complète de polynucléaires et une diminution importante de leurs précurseurs. C’est le moment que nous avons choisi pour étudier les réactions vasculaires et cellulaires de l’inflammation. Le sérum antipolynucléaire provoque également une diminution des polynucléaires, mais son action est plus fugace. 2° RÉPONSE A LA BRÛLURE THERMIQUE. Vingt rats exposés à une brûlure thermique standardisée montrent une augmentation significative de 300 p. 100 du liquide contenu dans la peau. L’importance de l’œdème de la peau a été appréciée par l’augmentation de sa teneur en eau. Un deuxième groupe d’animaux, éprouvés quatre jours après la fin du traitement au méthotrexate, présentent, dans la plupart des cas, une augmentation liquidienne comparable (310 p. 100). Par contre, on observe chez 20 rats traités par le sérum antipolynucléaire, une suppression frappante de la réponse inflammatoire, le contenu liquidien n’étant plus que de 70 p. 100. Afin d’expliquer l’effet anti-inflammatoire du sérum antipolynucléaire, 20 rats reçoivent tout d’abord du méthotrexate, puis 1 ml de sérum antipolynucléaire quinze minutes avant la brûlure. L’examen de la peau montre un contenu liquidien de 52 p. 100 en moyenne. Il semble donc que le sérum antipolynucléaire puisse être actif en l’absence de polynucléaires. L’examen histologique de la peau brûlée, aussi bien des rats normaux que des rats traités au méthotrexate, confirme le développement d’un exsudat important, mais l’aspect cellulaire en est très différent : les rats témoins examinés vingt et une et vingt-quatre heures après la lésion ont une bonne réponse leucocytaire comprenant un grand nombre de polynucléaires et peu de cellules mononucléées. Les rats traités au méthotrexate n’ont à peu près aucun polynucléaire au niveau de la réaction inflammatoire. L’examen du foyer inflammatoire, quarante-huit heures après la brûlure, montre une similitude remarquable entre les deux groupes (témoins et traités par le méthotrexate). L’aspect œdémateux persiste et le stade à cellules mononucléées est identique dans les deux cas. 3° INFLAMMATION INDUITE PAR L’ESSENCE DE TÉRÉBENTHINE. Les exsudats sont prélevés à différents temps. Comme dans l’inflammation produite par la chaleur, on n’a pas observé de différence entre le
être actif en l’absence de polynucléaires. L’examen histologique de la peau brûlée, aussi bien des rats normaux que des rats traités au méthotrexate, confirme le développement d’un exsudat important, mais l’aspect cellulaire en est très différent : les rats témoins examinés vingt et une et vingt-quatre heures après la lésion ont une bonne réponse leucocytaire comprenant un grand nombre de polynucléaires et peu de cellules mononucléées. Les rats traités au méthotrexate n’ont à peu près aucun polynucléaire au niveau de la réaction inflammatoire. L’examen du foyer inflammatoire, quarante-huit heures après la brûlure, montre une similitude remarquable entre les deux groupes (témoins et traités par le méthotrexate). L’aspect œdémateux persiste et le stade à cellules mononucléées est identique dans les deux cas. 3° INFLAMMATION INDUITE PAR L’ESSENCE DE TÉRÉBENTHINE. Les exsudats sont prélevés à différents temps. Comme dans l’inflammation produite par la chaleur, on n’a pas observé de différence entre le groupe témoin et le groupe d’animaux traités par le méthotrexate. Les rats ayant reçu du sérum antipolynucléaire présentent un exsudat inflammatoire moins important ; la réduction est apparente durant les quatre heures du développement de l’exsudat ; elle atteint déjà 50 p. 100 après trente minutes (fig. 2). 4° RÉPONSES HISTOLOGIQUES AUX AGENTS INFLAMMATOIRES. a) Fibrinogène : vingt-quatre à quarante-huit heures après l'injection intradermique d'une solution à 1 p. 100 de fibrinogène : — les animaux témoins présentent un exsudat constitué principalement de cellules mononucléaires, — les rats traités au méthotrexate réagissent le plus souvent de la même façon. b) Adjuvant complet de Freund : vingt-quatre heures après son injection, on observe chez un lot de rats témoins, un exsudat cellulaire massif, contenant des polynucléaires altérés en grand nombre et, en périphérie, un nombre assez important de cellules mononucléaires. Quarante-huit heures après l'injection, l'exsudat change d'aspect ; on trouve essentiellement des cellules mononucléaires avec persistance de l'œdème. Chez les animaux traités au méthotrexate, il y a peu de polynucléaires, malgré la présence de l'œdème vingt-quatre heures après l'injection de l'adjuvant de Freund ; un examen plus détaillé montre que les éléments mononucléaires sont comparables à ceux des témoins et que
HISTOLOGIQUES AUX AGENTS INFLAMMATOIRES. a) Fibrinogène : vingt-quatre à quarante-huit heures après l'injection intradermique d'une solution à 1 p. 100 de fibrinogène : — les animaux témoins présentent un exsudat constitué principalement de cellules mononucléaires, — les rats traités au méthotrexate réagissent le plus souvent de la même façon. b) Adjuvant complet de Freund : vingt-quatre heures après son injection, on observe chez un lot de rats témoins, un exsudat cellulaire massif, contenant des polynucléaires altérés en grand nombre et, en périphérie, un nombre assez important de cellules mononucléaires. Quarante-huit heures après l'injection, l'exsudat change d'aspect ; on trouve essentiellement des cellules mononucléaires avec persistance de l'œdème. Chez les animaux traités au méthotrexate, il y a peu de polynucléaires, malgré la présence de l'œdème vingt-quatre heures après l'injection de l'adjuvant de Freund ; un examen plus détaillé montre que les éléments mononucléaires sont comparables à ceux des témoins et que seuls les polynucléaires altérés manquent. Après quarante-huit heures, les rats ayant reçu du méthotrexate présentent, comme les rats témoins, un exsudat où les cellules mononucléaires prédominent. c) Adjuvant incomplet de Freund. Les réponses sont très similaires. On trouve, après quarante-huit heures, des exsudats riches en cellules mononucléaires dans les deux groupes. 5° DOSAGE DU COMPLÉMENT HÉMOLYTIQUE TOTAL. La teneur en complément hémolytique total chez les rats témoins est de 445 à 450 U. Elle n'est modifiée ni par la production d'une inflammation aiguë (brûlure ou infiltration intrapleurale d'essence de térébenthine), ni par un traitement au méthotrexate. Variation de la teneur en complément par différentes méthodes : a) L'administration de sérum antipolynucléaire, immédiatement avant l'installation d'une brûlure, déprime de façon importante la teneur en complément : 47 p. 100 après soixante-quinze minutes et 100 p. 100 après cent cinq minutes ; cette teneur remonte à 30 p. 100 de la valeur normale après cent trente-cinq minutes. b) L'administration du complexe antigène-anticorps entraîne une chute de la teneur en complément de 30 à 40 p. 100 et la réponse inflammatoire après une brûlure est diminuée de 50 p. 100. c) L'injection de γ-globulines, agglutinées par la chaleur, abaisse le taux de complément
groupes. 5° DOSAGE DU COMPLÉMENT HÉMOLYTIQUE TOTAL. La teneur en complément hémolytique total chez les rats témoins est de 445 à 450 U. Elle n'est modifiée ni par la production d'une inflammation aiguë (brûlure ou infiltration intrapleurale d'essence de térébenthine), ni par un traitement au méthotrexate. Variation de la teneur en complément par différentes méthodes : a) L'administration de sérum antipolynucléaire, immédiatement avant l'installation d'une brûlure, déprime de façon importante la teneur en complément : 47 p. 100 après soixante-quinze minutes et 100 p. 100 après cent cinq minutes ; cette teneur remonte à 30 p. 100 de la valeur normale après cent trente-cinq minutes. b) L'administration du complexe antigène-anticorps entraîne une chute de la teneur en complément de 30 à 40 p. 100 et la réponse inflammatoire après une brûlure est diminuée de 50 p. 100. c) L'injection de γ-globulines, agglutinées par la chaleur, abaisse le taux de complément de 28 p. 100 et la réponse inflammatoire est réduite de 25 p. 100. d) L'injection de carraghénine réduit l'inflammation de 95 à 100 p. 100, mais les effets toxiques de cette substance pourraient en partie expliquer ces observations. e) Le sérum antilymphocytaire produit, chez le rat, une chute immédiate de 75 p. 100 de la teneur en complément, mais elle est de courte durée. En effet, la réponse inflammatoire est diminuée de 80 p. 100 si la brûlure est appliquée aussitôt après l'injection ; deux heures après, l'effet anti-inflammatoire est beaucoup moins marqué, et cinq heures après il n'y a plus d'action anti-inflammatoire notable. f) Le sérum anticomplément produit, chez le cobaye, une réduction de 80 p. 100 de la réponse inflammatoire non spécifique. L'expérience a été réalisée sur 10 animaux. La chute de 70 p. 100 de la teneur en complément est progressive et maximale quatre heures après l'injection. L'ensemble des résultats expérimentaux décrits ci-dessus est rassemblé dans la figure 3. g) Le sérum de « non perméabilité » n'a pratiquement aucune action sur la teneur en complément, lorsqu'il est administré par voie veineuse et n'exerce pas, dans ces conditions, d'action anti-inflammatoire, chez le rat aussi bien que
de 75 p. 100 de la teneur en complément, mais elle est de courte durée. En effet, la réponse inflammatoire est diminuée de 80 p. 100 si la brûlure est appliquée aussitôt après l'injection ; deux heures après, l'effet anti-inflammatoire est beaucoup moins marqué, et cinq heures après il n'y a plus d'action anti-inflammatoire notable. f) Le sérum anticomplément produit, chez le cobaye, une réduction de 80 p. 100 de la réponse inflammatoire non spécifique. L'expérience a été réalisée sur 10 animaux. La chute de 70 p. 100 de la teneur en complément est progressive et maximale quatre heures après l'injection. L'ensemble des résultats expérimentaux décrits ci-dessus est rassemblé dans la figure 3. g) Le sérum de « non perméabilité » n'a pratiquement aucune action sur la teneur en complément, lorsqu'il est administré par voie veineuse et n'exerce pas, dans ces conditions, d'action anti-inflammatoire, chez le rat aussi bien que chez le cobaye. Cependant, au cours de réactions d'hypersensibilité retardée, il peut produire une diminution importante du phénomène inflammatoire. Pour mieux examiner les effets de ce sérum de « non perméabilité », nous avons créé in vivo un état tel que le complément soit déprimé avec ce sérum. Des rats furent sensibilisés à la tuberculine, ce qui conduit à la libération du facteur de perméabilité d'origine ganglionnaire (Willoughby et coll., 1964). L'administration au rat de l'antisérum de ce facteur provoque une chute de 60 p. 100, une heure après l'injection. Si à ce moment-là, les rats sont exposés à une brûlure, la réponse inflammatoire est déprimée de 70 p. 100. FIG. 3. — Etude comparative de la teneur en complément et de la réponse inflammatoire. Chaque colonne représente une moyenne de 10 animaux. HAGG = γ-globulines traitées par la chaleur ; AG-AB = complexe antigène-anticorps ; ALS = sérum antilymphocytaire ; APMNS = sérum antipolynucléaire ; Anti C' = sérum anticomplément. Nos observations montrent qu'une réaction inflammatoire non spécifique peut se dérouler en l'absence de polynucléaires. Ainsi, le sérum antipolynucléaire déprime de façon transitoire le nombre de polynucléaires circulants, diminue d'une manière importante la réponse inflammatoire et entraîne une chute
furent sensibilisés à la tuberculine, ce qui conduit à la libération du facteur de perméabilité d'origine ganglionnaire (Willoughby et coll., 1964). L'administration au rat de l'antisérum de ce facteur provoque une chute de 60 p. 100, une heure après l'injection. Si à ce moment-là, les rats sont exposés à une brûlure, la réponse inflammatoire est déprimée de 70 p. 100. FIG. 3. — Etude comparative de la teneur en complément et de la réponse inflammatoire. Chaque colonne représente une moyenne de 10 animaux. HAGG = γ-globulines traitées par la chaleur ; AG-AB = complexe antigène-anticorps ; ALS = sérum antilymphocytaire ; APMNS = sérum antipolynucléaire ; Anti C' = sérum anticomplément. Nos observations montrent qu'une réaction inflammatoire non spécifique peut se dérouler en l'absence de polynucléaires. Ainsi, le sérum antipolynucléaire déprime de façon transitoire le nombre de polynucléaires circulants, diminue d'une manière importante la réponse inflammatoire et entraîne une chute de la teneur en complément. Par ailleurs, le méthotrexate produit une agranulocytose plus durable, mais ne modifie ni la réponse inflammatoire, ni la teneur en complément. Afin de préciser le rôle du sérum antipolynucléaire dans l'inflammation, nous avons administré, chez des rats rendus préalablement granulopéniques par le méthotrexate, du sérum antipolynucléaire ; nous avons alors constaté que la réponse inflammatoire et la teneur en complément étaient déprimées. Ces derniers effets se montrent identiques à ceux observés lors de l'emploi du sérum antipolynucléaire seul. Ils ne peuvent s'expliquer par la combinaison de l'antisérum avec les polynucléaires et il semble alors plus vraisemblable, soit que cet antisérum est assez peu spécifique pour se combiner avec d'autres déterminants antigéniques, soit qu'il exerce une action anticomplémentaire propre. Parallèlement, des études histologiques montrent que la réaction inflammatoire non spécifique se développe de la même manière chez les animaux témoins et chez les animaux traités par le méthotrexate. Il semble donc que la première phase cellulaire à polynucléaires n'entraîne pas de modifications de la réaction vasculaire et qu'en son absence, la migration des cellules mononucléées n'est pas modifiée. Ces observations, cependant, ne signifient pas que, dans des réactions d'hypersensibilité spécifique de type Arthus, par exemple, les
antipolynucléaire ; nous avons alors constaté que la réponse inflammatoire et la teneur en complément étaient déprimées. Ces derniers effets se montrent identiques à ceux observés lors de l'emploi du sérum antipolynucléaire seul. Ils ne peuvent s'expliquer par la combinaison de l'antisérum avec les polynucléaires et il semble alors plus vraisemblable, soit que cet antisérum est assez peu spécifique pour se combiner avec d'autres déterminants antigéniques, soit qu'il exerce une action anticomplémentaire propre. Parallèlement, des études histologiques montrent que la réaction inflammatoire non spécifique se développe de la même manière chez les animaux témoins et chez les animaux traités par le méthotrexate. Il semble donc que la première phase cellulaire à polynucléaires n'entraîne pas de modifications de la réaction vasculaire et qu'en son absence, la migration des cellules mononucléées n'est pas modifiée. Ces observations, cependant, ne signifient pas que, dans des réactions d'hypersensibilité spécifique de type Arthus, par exemple, les polynucléaires ne participent pas à l'élaboration de la réaction inflammatoire. Par ailleurs, depuis les travaux de Fischel et coll. (1958), on sait qu'un grand nombre de substances anti-inflammatoires (corticoïdes, dérivés salicylés) dépriment la teneur en complément hémolytique total. Or, nos techniques de décomplémentation montrent qu'il existe un parallélisme frappant entre la chute de la teneur en complément et l'activité anti-inflammatoire, et c'est dans la mesure où nos différentes préparations fixent le complément qu'une action anti-inflammatoire se manifeste ; ainsi, le sérum de « non perméabilité » qui ne fixe pas le complément n'entraîne pas de diminution de la réponse inflammatoire. Nous postulons alors que le complément pourrait être considéré comme le mécanisme déclenchant la libération de facteurs susceptibles de participer à la réponse inflammatoire, et c'est dans cette voie que nous poursuivons nos recherches. (Département of Pathology St-Bartholomew's Hospital, London, et Institut de Pharmacologie, Faculté de Médecine, Paris.) BIBLIOGRAPHIE CHRISTIAN (C. L.) and THURER (R. J.). J. Immunol., 1962, 88, 93. COCHRANE (C. G.) and AIKEN (B. S.). J. Exp. Med., 1966, 124, 73. COCHRANE (C. G.), UNANUE (E. R.) and DIXON (F. J.). J. Exp. Med., 1965, 122, 99. COCHRANE (C. G.), WEIGLE (W. O.) and DIXON (F. L.).
la chute de la teneur en complément et l'activité anti-inflammatoire, et c'est dans la mesure où nos différentes préparations fixent le complément qu'une action anti-inflammatoire se manifeste ; ainsi, le sérum de « non perméabilité » qui ne fixe pas le complément n'entraîne pas de diminution de la réponse inflammatoire. Nous postulons alors que le complément pourrait être considéré comme le mécanisme déclenchant la libération de facteurs susceptibles de participer à la réponse inflammatoire, et c'est dans cette voie que nous poursuivons nos recherches. (Département of Pathology St-Bartholomew's Hospital, London, et Institut de Pharmacologie, Faculté de Médecine, Paris.) BIBLIOGRAPHIE CHRISTIAN (C. L.) and THURER (R. J.). J. Immunol., 1962, 88, 93. COCHRANE (C. G.) and AIKEN (B. S.). J. Exp. Med., 1966, 124, 73. COCHRANE (C. G.), UNANUE (E. R.) and DIXON (F. J.). J. Exp. Med., 1965, 122, 99. COCHRANE (C. G.), WEIGLE (W. O.) and DIXON (F. L.). Exp. Med., 1959, 110, 486. FISCHEL (E. E.), FRANCK (C. W.), BOLTAX (A. J.) and ARCASOY (M.). Arthritis Rheum., 1958, 1, 351. FISCHER (H.). Ann. N. Y. Acad. Sci., 1964, 116, 1063. GLENN (E. M.), BOWMAN IB. J.) and KOSLOWSKA (T. C.). In Chemical Biology of Inflammation (Eds. J. C. Houck and B. K. Forscher), 1968, 27, Pergamon Press, Oxford. HUMPHREY (J. H.). Brit. J. Exp. Path., 1955, 36, 268. HUMPHREY (J. H.). Brit. J. Exp. Path., 1955, 36, 283. HURLEY (J. V.) and SPECTOR (W. C.). J. Path. Bact., 1961, 82, 403. KNIKER (W. T.) and COCHRANE (C. G.). J. Exp. Med., 1965, 122, 83. LEVEY (R. H.) and MEDAWAR (P. B.). Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A., 1966, 56, 1130. MARDINEY (M. R.) and MÜLLER EBERHARD (H. J.). J. Immun., 1965, 94, 877. NEVEU (T.) and BIOZZI (G.). Immunology, 1965, 9, 303. PAGE (A. R.) and GOOD (R. A.). Amer. J. Path., 1958, 34, 645. RATNOFF (O. D.) and LEPOW (I. H.). J. Exp. Med., 1963, 118, 681. ROSENBERG (L. T.) and TACHIBANA (D. K.). J. Immun., 1962, 89, 861. SPECTOR (W. G.) and WILLOUGHBY (D. A.). J. Path. Bact., 1957, 74, 57. SPECTOR (W. G.) and
Houck and B. K. Forscher), 1968, 27, Pergamon Press, Oxford. HUMPHREY (J. H.). Brit. J. Exp. Path., 1955, 36, 268. HUMPHREY (J. H.). Brit. J. Exp. Path., 1955, 36, 283. HURLEY (J. V.) and SPECTOR (W. C.). J. Path. Bact., 1961, 82, 403. KNIKER (W. T.) and COCHRANE (C. G.). J. Exp. Med., 1965, 122, 83. LEVEY (R. H.) and MEDAWAR (P. B.). Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A., 1966, 56, 1130. MARDINEY (M. R.) and MÜLLER EBERHARD (H. J.). J. Immun., 1965, 94, 877. NEVEU (T.) and BIOZZI (G.). Immunology, 1965, 9, 303. PAGE (A. R.) and GOOD (R. A.). Amer. J. Path., 1958, 34, 645. RATNOFF (O. D.) and LEPOW (I. H.). J. Exp. Med., 1963, 118, 681. ROSENBERG (L. T.) and TACHIBANA (D. K.). J. Immun., 1962, 89, 861. SPECTOR (W. G.) and WILLOUGHBY (D. A.). J. Path. Bact., 1957, 74, 57. SPECTOR (W. G.) and WILLOUGHBY (D. A.). J. Path. Bact., 1959, 78, 121. TURK (J. L.), WILLOUGHBY (D. A.) and STEVENS (J. E.). Immunology, 1968, 14, 683. WAKSMAN (B. H.) and ARBOUYS (S.). In Ceskoslovenska Akademie Vèd. Mechanisms of antibody formation, 1962, 165, Ed. M. Holub and L. Jaroskova, Prague. WARD (P. A.). Biochem. Pharm. Spécial Suppl., mars 1968, 99. WARD (P. A.) and COCHRANE (C. G.). J. Exp. Med., 1965, 121, 215. WEISSMANN (G.). Arthritis Rheum., 1966, 9, 834. WEISSMANN (G.) and THOMAS (L.). Recent Progr. Horm. Res., 1964, 20, 215. WILLOUGHBY (D. A.), BOUGHTON (B.) and SCHILD (H. O.). Immunology, 1963, 6, 484. WILLOUGHBY (D. A.), SPECTOR (W. G.) and BOUGHTON (B.). J. Path. and Bact., 1964, 87, 353. WILLOUGHBY (D. A.), WALTERS (M. N.-I.) and SPECTOR (W G.). Immunology, 1965, 8, 578. Les orientations nouvelles de la médecine dite tropicale par M. Maurice Payet De très grands changements se sont insensiblement produits dans les conceptions que l'on avait de la médecine tropicale, et avant toute chose, une révision de sa définition même est indispensable. Pour nos devanciers, médecine tropicale signifiait médecine coloniale, celle-ci étant synonyme de pathologie exotique, terme parfaitement vague, et ne correspondant en rien à ce qu'il prétendait désigner,