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confiée à Calmette. Désireux d’élargir le champ de ses recherches, séduit par l’appel de ce soleil méditerranéen qui avait illuminé sa jeunesse, Nègre demande à partir en Afrique du Nord. Sa candidature est agréée. Mais il fera un stage préalable, auprès de Calmette, à l’Institut Pasteur de Lille. Il y rencontre Noël Bernard, qui deviendra plus tard Directeur des Instituts Pasteur d’Indochine. Et là se nouent, entre ces deux jeunes pastoriens, les liens d’une fraternelle affection qui durera toute leur vie, et que scellera une commune vénération pour leur Maître. A Alger, où il retrouve Edmond Sergent, Donatien, Parrot, Nègre est chargé, dans le nouvel Institut, en qualité de Chef de Laboratoire, du Service des analyses microbiennes. Il remplit aussi les fonctions d’Agrégé de Parasitologie à la Faculté de Médecine. Il s’intéresse aux bacilles thermophiles du Sahara qui feront l’objet de sa thèse de Doctorat ès Sciences Naturelles. Il parvient à cultiver, avec Boquet, le cryptocoque de Rivolta, dont il confirme le rôle pathogène dans la lymphangite épizootique des solipèdes. Survient la première guerre mondiale : il se consacre à la préparation des vaccins nécessaires au corps expéditionnaire de Salonique et à toute l’Afrique du Nord. En 1918, après la libération de Lille, Calmette, devenu sous-directeur de l’Institut Pasteur de Paris, le rappelle rue Dutot. Il entre alors dans l’équipe des chercheurs Boquet, Valtis, Saenz, Van Deinse, Coulaud que le Maître groupe autour de lui. C’est, pour Nègre, une carrière toute neuve. Il s’imprègne du livre admirable que Calmette a écrit à Lille sur la Tuberculose et l’infection bacillaire, pendant les quatre années d’occupation allemande. Ce traité sera son bréviaire. Puis il se met à l’œuvre. Avec Boquet, il étudie d’abord la tuberculose expérimentale de la souris. Mais il l’abandonne rapidement pour se consacrer, dès 1920, au BCG dont Calmette a rapporté, d’un voyage à Lille, la culture originale. Il établit que ce vaccin, dépourvu de toute virulence pour les animaux sensibles à la tuberculose, détermine des follicules élémentaires qui disparaissent rapidement, mais confèrent une résistance indiscutable à une infection d’épreuve. Ces constatations, confirmées depuis, par les chercheurs du monde
libération de Lille, Calmette, devenu sous-directeur de l’Institut Pasteur de Paris, le rappelle rue Dutot. Il entre alors dans l’équipe des chercheurs Boquet, Valtis, Saenz, Van Deinse, Coulaud que le Maître groupe autour de lui. C’est, pour Nègre, une carrière toute neuve. Il s’imprègne du livre admirable que Calmette a écrit à Lille sur la Tuberculose et l’infection bacillaire, pendant les quatre années d’occupation allemande. Ce traité sera son bréviaire. Puis il se met à l’œuvre. Avec Boquet, il étudie d’abord la tuberculose expérimentale de la souris. Mais il l’abandonne rapidement pour se consacrer, dès 1920, au BCG dont Calmette a rapporté, d’un voyage à Lille, la culture originale. Il établit que ce vaccin, dépourvu de toute virulence pour les animaux sensibles à la tuberculose, détermine des follicules élémentaires qui disparaissent rapidement, mais confèrent une résistance indiscutable à une infection d’épreuve. Ces constatations, confirmées depuis, par les chercheurs du monde entier, constituent, avec les travaux expérimentaux de Calmette et Guérin sur les bovidés, à Lille, les solides assises sur lesquelles Calmette s’appuiera pour autoriser Weill-Hallé, en juillet 1921, à procéder, avec le vaccin préparé par Nègre et Valtis, à la première vaccination antituberculeuse humaine. La part qu’a prise Nègre à l’application de cette découverte a été considérable. Calmette l’a voulu publiquement reconnaître en associant son nom à ceux de Guérin, de Weill-Hallé et de Turpin, lors de la mémorable communication, qui devait, ici même, le 24 juin 1924, ouvrir une ère nouvelle à la lutte contre la tuberculose. Toute sa vie, Nègre fut hanté par le désir d'étendre le champ d'application du BCG. Au cours d'un de ses voyages en Amérique, il rencontre Rosenthal, de Chicago. Ce savant lui fait part, en 1938, de ses essais de vaccination par piqûres multiples ; de retour en France, Nègre a l'idée de leur substituer des scarifications cutanées. Il étudie, avec Bretey, ce nouveau mode de vaccination, chez l'animal ; il en démontre l'efficacité et décide de l'appliquer à la vaccination humaine. Ce procédé d'immunisation, dont la valeur et l'innocuité ont été, depuis, amplement démontrées, a grandement contribué à la diffusion de la
l’application de cette découverte a été considérable. Calmette l’a voulu publiquement reconnaître en associant son nom à ceux de Guérin, de Weill-Hallé et de Turpin, lors de la mémorable communication, qui devait, ici même, le 24 juin 1924, ouvrir une ère nouvelle à la lutte contre la tuberculose. Toute sa vie, Nègre fut hanté par le désir d'étendre le champ d'application du BCG. Au cours d'un de ses voyages en Amérique, il rencontre Rosenthal, de Chicago. Ce savant lui fait part, en 1938, de ses essais de vaccination par piqûres multiples ; de retour en France, Nègre a l'idée de leur substituer des scarifications cutanées. Il étudie, avec Bretey, ce nouveau mode de vaccination, chez l'animal ; il en démontre l'efficacité et décide de l'appliquer à la vaccination humaine. Ce procédé d'immunisation, dont la valeur et l'innocuité ont été, depuis, amplement démontrées, a grandement contribué à la diffusion de la vaccination antituberculeuse, en France et à l'étranger. C'est cette même préoccupation qui a encore guidé les recherches de Nègre sur la vaccination antituberculeuse par voie buccale. Ce mode d'immunisation, préconisé par Calmette, avait été peu à peu délaissé en raison de son faible pouvoir allergisant. A la suite des remarquables travaux de cette prestigieuse école brésilienne, qu'anime le professeur de Assis, avec ses élèves Silveira et Rosemberg, l'attention a été, de nouveau, attirée sur l'efficacité du BCG, lorsqu'il est administré, à fortes doses, par la bouche. Le professeur Et. Bernard a récemment souligné, ici même, tout l'intérêt de cette méthode de prémunition. Nègre reprend, avec Bretey, l'étude expérimentale du procédé original d'immunisation de Calmette. Les dernières années de sa vie lui seront consacrées. Dans une note remise le 2 juillet 1959, aux Annales de l'Institut Pasteur, il montre, avec Bretey et Madame Roy, que les cobayes prémunis par l'ingestion de fortes doses de BCG présentent, entre le sixième mois et le dixième mois après la vaccination, une résistance à une infection d'épreuve aussi marquée que celle qui leur est conférée par injection parentérale. Il prouve, par des expériences rigoureuses, que cette résistance est la même, que les animaux réagissent, ou
travaux de cette prestigieuse école brésilienne, qu'anime le professeur de Assis, avec ses élèves Silveira et Rosemberg, l'attention a été, de nouveau, attirée sur l'efficacité du BCG, lorsqu'il est administré, à fortes doses, par la bouche. Le professeur Et. Bernard a récemment souligné, ici même, tout l'intérêt de cette méthode de prémunition. Nègre reprend, avec Bretey, l'étude expérimentale du procédé original d'immunisation de Calmette. Les dernières années de sa vie lui seront consacrées. Dans une note remise le 2 juillet 1959, aux Annales de l'Institut Pasteur, il montre, avec Bretey et Madame Roy, que les cobayes prémunis par l'ingestion de fortes doses de BCG présentent, entre le sixième mois et le dixième mois après la vaccination, une résistance à une infection d'épreuve aussi marquée que celle qui leur est conférée par injection parentérale. Il prouve, par des expériences rigoureuses, que cette résistance est la même, que les animaux réagissent, ou non, après la vaccination, à la tuberculine ou aux corps bacillaires. Ainsi se trouvent, une fois de plus, confirmées ces deux idées fondamentales de Calmette qu'une immunité antituberculeuse solide peut être acquise par voie digestive, et que cette immunité n'est pas nécessairement liée à l'apparition et à la persistance de l'allergie. Nègre s'est attaché aussi à défendre une autre conception, particulièrement chère à son Maître : celle du virus tuberculeux filtrable. On se souvient que A. Calmette et J. Valtis, reprenant les anciennes expériences de Fontes, avaient constaté que les filtrats de produits pathologiques, de même que les filtrats de culture de bacilles tuberculeux, provoquent un type très spécial d'infection du cobaye, caractérisé par l'absence de chancre d'inoculation et de lésions ganglionnaires caséeuses, par une hypertrophie du système lymphatique avec allergie transitoire de faible intensité, connu sous le nom de tuberculose type Calmette-Valtis, par opposition à la tuberculose classique type Villemin. Calmette pensait que ces formes atypiques étaient dues à un ultra virus tuberculeux, hypothèse que les recherches virologiques modernes ne permettent plus de retenir. Il n'en reste pas moins que ces tuberculoses atypiques existent. Nègre a montré, avec Bretey, par de patientes et minutieuses expériences, qu'elles sont provoquées par
l'allergie. Nègre s'est attaché aussi à défendre une autre conception, particulièrement chère à son Maître : celle du virus tuberculeux filtrable. On se souvient que A. Calmette et J. Valtis, reprenant les anciennes expériences de Fontes, avaient constaté que les filtrats de produits pathologiques, de même que les filtrats de culture de bacilles tuberculeux, provoquent un type très spécial d'infection du cobaye, caractérisé par l'absence de chancre d'inoculation et de lésions ganglionnaires caséeuses, par une hypertrophie du système lymphatique avec allergie transitoire de faible intensité, connu sous le nom de tuberculose type Calmette-Valtis, par opposition à la tuberculose classique type Villemin. Calmette pensait que ces formes atypiques étaient dues à un ultra virus tuberculeux, hypothèse que les recherches virologiques modernes ne permettent plus de retenir. Il n'en reste pas moins que ces tuberculoses atypiques existent. Nègre a montré, avec Bretey, par de patientes et minutieuses expériences, qu'elles sont provoquées par des bacilles de Koch jeunes, incomplètement évolués, encore peu riches en lipides, de virulence atténuée et susceptibles de traverser les filtres. Il ne semble pas douteux qu'ils jouent un rôle important dans la dissémination des germes de la tuberculose dans les différents organes, lors de la primo-infection, et qu'ils puissent expliquer la longue persistance de l'infection tuberculeuse latente, sous une forme non décelable par nos procédés habituels d'investigation. Par ailleurs, fait intéressant, confirmé par des recherches toutes récentes sur le pouvoir vaccinant du BCG, si les bacilles jeunes ont un faible pouvoir sensibilisant à la tuberculine, ils jouissent, par contre, d'un pouvoir immunisant élevé. En rendant hommage au génie intuitif de Calmette et en élargissant encore la portée de ses travaux, Nègre a ainsi répondu, une fois de plus, à la préoccupation qu'il a tant de fois exprimée : celle d'assurer la continuité de l'œuvre de son Maître par de nouvelles recherches sur les problèmes qui lui tenaient le plus à cœur et de témoigner ainsi à sa mémoire la gratitude qu'il lui vouait. Et ce fut pour lui une satisfaction profonde que d'organiser, en 1948, à Paris et à Lille, le 1er Congrès international du BCG. Le succès qu'il
expliquer la longue persistance de l'infection tuberculeuse latente, sous une forme non décelable par nos procédés habituels d'investigation. Par ailleurs, fait intéressant, confirmé par des recherches toutes récentes sur le pouvoir vaccinant du BCG, si les bacilles jeunes ont un faible pouvoir sensibilisant à la tuberculine, ils jouissent, par contre, d'un pouvoir immunisant élevé. En rendant hommage au génie intuitif de Calmette et en élargissant encore la portée de ses travaux, Nègre a ainsi répondu, une fois de plus, à la préoccupation qu'il a tant de fois exprimée : celle d'assurer la continuité de l'œuvre de son Maître par de nouvelles recherches sur les problèmes qui lui tenaient le plus à cœur et de témoigner ainsi à sa mémoire la gratitude qu'il lui vouait. Et ce fut pour lui une satisfaction profonde que d'organiser, en 1948, à Paris et à Lille, le 1er Congrès international du BCG. Le succès qu'il remporta, en présence d'une élite internationale, fut véritablement l'apothéose de l'œuvre de Calmette. * * * Mais la carrière scientifique de Nègre ne s'est pas seulement inscrite dans le prolongement de celle de Calmette. Elle foisonne de découvertes originales. C'est ainsi qu'il faut lui être reconnaissant d'avoir, bien avant les recherches récentes sur les Mycobactéries dites atypiques, montré, notamment au Congrès de Lille, en 1939, le rôle pathogène éventuel chez l'homme des bacilles aviaires et de certains bacilles paratuberculeux. Il faut aussi lui savoir gré d'avoir accompli, avec Boquet, une œuvre de pionnier et de précurseur, en étudiant les processus biochimiques qui commandent l'infection et l'immunité, dans la tuberculose. Dès 1921, ils découvrent que les lipides extraits, par l'acétone, des cultures de bacilles tuberculeux, ont un pouvoir activant sur l'évolution de la tuberculose expérimentale ; par contre, les substances extraites, par l'alcool méthylique, des bacilles préalablement dégraissés, sont douées d'un remarquable pouvoir vaccinant. L'injection de cet « antigène méthylique », au cobaye et au lapin, augmente considérablement leur résistance à l'infection tuberculeuse expérimentale, tout en ne provoquant pas de sensibilisation allergique. Cet antigène se comporte donc comme un « vaccin chimique », dénué de toxicité, qui réalise bien, selon les
recherches récentes sur les Mycobactéries dites atypiques, montré, notamment au Congrès de Lille, en 1939, le rôle pathogène éventuel chez l'homme des bacilles aviaires et de certains bacilles paratuberculeux. Il faut aussi lui savoir gré d'avoir accompli, avec Boquet, une œuvre de pionnier et de précurseur, en étudiant les processus biochimiques qui commandent l'infection et l'immunité, dans la tuberculose. Dès 1921, ils découvrent que les lipides extraits, par l'acétone, des cultures de bacilles tuberculeux, ont un pouvoir activant sur l'évolution de la tuberculose expérimentale ; par contre, les substances extraites, par l'alcool méthylique, des bacilles préalablement dégraissés, sont douées d'un remarquable pouvoir vaccinant. L'injection de cet « antigène méthylique », au cobaye et au lapin, augmente considérablement leur résistance à l'infection tuberculeuse expérimentale, tout en ne provoquant pas de sensibilisation allergique. Cet antigène se comporte donc comme un « vaccin chimique », dénué de toxicité, qui réalise bien, selon les idées directrices de Pasteur « cette immunité produite par des substances privées de vie, incapables de se reproduire, et nées de la présence de microbes mortels ». Il a fallu trente ans pour que les recherches de David Weiss et de René Dubos, à l'Institut Rockefeller, sur la tuberculose expérimentale de la souris, viennent confirmer, en tout point, la remarquable découverte de Nègre. Il serait souhaitable que, selon les sages conseils de Courcoux, cet antigène soit utilisé plus largement en thérapeutique humaine : il renforce l'immunité antituberculeuse de l'organisme et peut être un précieux adjuvant des antibiotiques dont le seul emploi ne parvient pas toujours à guérir complètement l'infection bacillaire. Telle est, trop brièvement résumée, l'œuvre scientifique, si originale et si féconde, de Léopold Nègre. Elle est exposée dans de nombreuses publications et dans plusieurs ouvrages qu'il écrivit seul ou en collaboration avec Calmette, Boquet, Armand-Delille et Bretey. Son livre sur les lipoïdes dans les bacilles tuberculeux et la tuberculose a été traduit en japonais par son élève Ozaki. Quant à l'ouvrage qu'il consacra, avec Noël Bernard, à la vie et à l'œuvre scientifique d'Albert Calmette, il est aujourd'hui classique. Mais Nègre n'a pas seulement servi la science française par
de la souris, viennent confirmer, en tout point, la remarquable découverte de Nègre. Il serait souhaitable que, selon les sages conseils de Courcoux, cet antigène soit utilisé plus largement en thérapeutique humaine : il renforce l'immunité antituberculeuse de l'organisme et peut être un précieux adjuvant des antibiotiques dont le seul emploi ne parvient pas toujours à guérir complètement l'infection bacillaire. Telle est, trop brièvement résumée, l'œuvre scientifique, si originale et si féconde, de Léopold Nègre. Elle est exposée dans de nombreuses publications et dans plusieurs ouvrages qu'il écrivit seul ou en collaboration avec Calmette, Boquet, Armand-Delille et Bretey. Son livre sur les lipoïdes dans les bacilles tuberculeux et la tuberculose a été traduit en japonais par son élève Ozaki. Quant à l'ouvrage qu'il consacra, avec Noël Bernard, à la vie et à l'œuvre scientifique d'Albert Calmette, il est aujourd'hui classique. Mais Nègre n'a pas seulement servi la science française par son œuvre écrite. Il a encore largement contribué à la diffuser par de nombreuses missions à l'étranger, notamment en Argentine, en Belgique, au Brésil, au Chili, aux Etats-Unis, en Espagne, en Uruguay. Il y retrouvait les anciens élèves de Calmette : Arena, Birkhaug, Domingo, Moreau, Rosenthal, Sayé, devenus à leur tour des Maîtres, et dont il recevait toujours un accueil chaleureux. De ses missions lointaines, une mention toute particulière doit être faite de celles qu'il accomplit, à trois reprises, au Canada, à la demande de son élève et ami, le professeur Armand Frappier. Il fut, dans la Nouvelle France, à laquelle nous attachons tant de souvenirs, un merveilleux ambassadeur scientifique de notre pays. Avec le Doyen Parizeau et le professeur Albert Lesage, il contribua à fonder, en 1938, sur les rives du Saint-Laurent, cette « sentinelle avancée de la science pastorienne en Amérique du Nord », l'Institut de Microbiologie et d'Hygiène de Montréal, devenu, sous la prestigieuse direction d'Armand Frappier, l'un des plus remarquables Instituts de Recherches du Nouveau Monde. J'ai pu, tout récemment, à Montréal et à Québec, mesurer la ferveur des sentiments d'attachement et de gratitude que lui gardaient nos collègues canadiens. Le professeur Frappier les a exprimés
tour des Maîtres, et dont il recevait toujours un accueil chaleureux. De ses missions lointaines, une mention toute particulière doit être faite de celles qu'il accomplit, à trois reprises, au Canada, à la demande de son élève et ami, le professeur Armand Frappier. Il fut, dans la Nouvelle France, à laquelle nous attachons tant de souvenirs, un merveilleux ambassadeur scientifique de notre pays. Avec le Doyen Parizeau et le professeur Albert Lesage, il contribua à fonder, en 1938, sur les rives du Saint-Laurent, cette « sentinelle avancée de la science pastorienne en Amérique du Nord », l'Institut de Microbiologie et d'Hygiène de Montréal, devenu, sous la prestigieuse direction d'Armand Frappier, l'un des plus remarquables Instituts de Recherches du Nouveau Monde. J'ai pu, tout récemment, à Montréal et à Québec, mesurer la ferveur des sentiments d'attachement et de gratitude que lui gardaient nos collègues canadiens. Le professeur Frappier les a exprimés avec une profonde émotion, dans la lettre de condoléances qu'il adressa, en leur nom, à notre Compagnie, dès qu'il apprit sa mort. * * * D'une grande simplicité, Nègre ne recherchait pas les honneurs. Membre de plusieurs Académies étrangères, il fut élu à l'Académie de Médecine en 1951. Il n'aimait guère les grandes Assemblées : « À la paille des mots, il préférait le grain des choses. » Toute sa vie a été dominée par la passion de la recherche scientifique. D'un naturel réservé et, pour qui le connaissait peu, d'un abord assez froid, sa physionomie s'éclairait, son regard s'illuminait dès qu'on lui parlait de son laboratoire, de ses travaux. On sentait alors en lui cet enthousiasme, ce Dieu intérieur qui anima toute son existence et dont il savait en flammer tout son entourage. Car, chez lui, les qualités humaines étaient à la mesure de celles du savant. Son honnêteté était scrupuleuse, aussi bien dans la conduite de ses expériences que dans sa façon de penser et dans ses rapports avec autrui. Elle a marqué d'une profonde empreinte tous ceux qui l'ont connu ou ont collaboré avec lui. Sa droiture, servie par une fermeté inflexible, ne connaissait aucune faiblesse, dût-il
guère les grandes Assemblées : « À la paille des mots, il préférait le grain des choses. » Toute sa vie a été dominée par la passion de la recherche scientifique. D'un naturel réservé et, pour qui le connaissait peu, d'un abord assez froid, sa physionomie s'éclairait, son regard s'illuminait dès qu'on lui parlait de son laboratoire, de ses travaux. On sentait alors en lui cet enthousiasme, ce Dieu intérieur qui anima toute son existence et dont il savait en flammer tout son entourage. Car, chez lui, les qualités humaines étaient à la mesure de celles du savant. Son honnêteté était scrupuleuse, aussi bien dans la conduite de ses expériences que dans sa façon de penser et dans ses rapports avec autrui. Elle a marqué d'une profonde empreinte tous ceux qui l'ont connu ou ont collaboré avec lui. Sa droiture, servie par une fermeté inflexible, ne connaissait aucune faiblesse, dût-il lui-même en pâtir. Elle fut la dominante de son caractère ; mais sa grande bonté savait en adoucir la rigueur pour ceux qu'il estimait. Animé d'une foi ardente, il a toujours pensé que la plus haute forme de la morale se réalise dans le respect et l'amour du prochain. Son intégrité n'avait d'égale que sa fidélité à ses élèves, à ses amis, mais aussi fidélité à ses Maîtres et à l'idéal pastorien qu'il servit toujours avec une confiance absolue dans la mission humaine du savant. Il est mort le 29 juillet 1961, dans cet Institut Pasteur auquel il avait consacré toute sa vie. Quelques semaines plus tôt, il avait encore pu se rendre dans son laboratoire, qu'une exceptionnelle faveur de la Direction lui avait permis de conserver, après sa retraite. Il avait revu les épreuves d'un dernier travail en cours de publication, avec son cher collaborateur et ami Bretey, qui assure avec tant d'autorité, de science et de dévouement, la continuité de son œuvre. Malgré les soins affectueux du Dr René Martin, qui l'avait, plusieurs fois déjà, disputé à la mort, il s'éteignit avec cette sérénité confiante, que la présence constante, à ses côtés, de l'admirable compagne de sa vie,