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pour chacun des virus exanthématiques, les caractères qui peuvent les rapprocher des autres maladies à prémunition : persistance du virus dans l'organisme après la fin de la maladie, influence sur l'évolution dans l'organisme des troubles réticulo-endothéliaux provoqués, existence de rechutes (*), présence de virus dans le sang de sujets apparemment sains, ou de sujets ayant présenté une atteinte antérieure. Mieux même, ce phénomène de la présence de virus chez des non-malades ne pourrait-il tout simplement s'expliquer par la latence d'un virus antérieurement introduit, soit sous forme inapparente, soit sous forme apparente et capable de donner des (*) Pour le typhus c'est l'hypothèse des « rechutes » imaginée par ZINSSER pour expliquer la maladie de Brill qui sert d'argument de base. La rechute parasitaires silencieuses, authentiques « accès de prémunition » ? L'argumentation de G. PARROT, pour brillante qu'elle soit, tient plus compte d'hypothèses et de faits négatifs ou restant à contrôler que des notions expérimentales précises acquises sur l'immunité dans les maladies exanthématiques. L'idée de base, l'assimilation des infections exanthématiques aux « rickettsioses à prémunition ne peut se justifier que si l'on admet que ces dernières, précisément, sont bien des rickettsioses. Les infections étudiées par DONATIEN et LESTOQUARD chez le chien, le mouton et le bœuf ont été considérées par eux comme des « rickettsioses » Pour des raisons (qui restent d'ailleurs discutées), de morphologie parasitaire. Rien d'autre ne les rapproche de la famille homogène des rickettsioses vraies où peuvent seules être rangés actuellement, de façon absolument certaine : les typhus, la boutonneuse, la pourprée, la tick-bite fever, la Q fever, la fièvre fluviale et la heartwater, tous virus présentant de nombreux caractères communs ? À l'exclusion jusqu'à plus amples preuves de toutes les autres maladies attribuées à des « rickettsias », telle la lymphogranulomatose, la psittacose et même la fièvre des tranchées, et bien entendu les « rickettsioses » des cellules épithéliales (trachomes, conjonctivite du mouton et des bovidés (R. conjonctivae). Il nous semble au contraire que l'énorme expérimentation accumulée depuis 30 ans sur les maladies exanthématiques, a non seulement surabondamment démontré l'existence dans ces infections d'une immunité vraie,
chien, le mouton et le bœuf ont été considérées par eux comme des « rickettsioses » Pour des raisons (qui restent d'ailleurs discutées), de morphologie parasitaire. Rien d'autre ne les rapproche de la famille homogène des rickettsioses vraies où peuvent seules être rangés actuellement, de façon absolument certaine : les typhus, la boutonneuse, la pourprée, la tick-bite fever, la Q fever, la fièvre fluviale et la heartwater, tous virus présentant de nombreux caractères communs ? À l'exclusion jusqu'à plus amples preuves de toutes les autres maladies attribuées à des « rickettsias », telle la lymphogranulomatose, la psittacose et même la fièvre des tranchées, et bien entendu les « rickettsioses » des cellules épithéliales (trachomes, conjonctivite du mouton et des bovidés (R. conjonctivae). Il nous semble au contraire que l'énorme expérimentation accumulée depuis 30 ans sur les maladies exanthématiques, a non seulement surabondamment démontré l'existence dans ces infections d'une immunité vraie, mais même qu'elle a apporté à l'étude générale du phénomène de l'immunité, nombre de précisions nouvelles. Aucune autre maladie en effet, spécialement parmi les maladies à virus touchant l'homme, n'a été soumise sur ce sujet à une expérimentation aussi massive, aucune d'ailleurs n'a présenté les mêmes facilités d'études dues à l'existence d'animaux réceptifs et à l'innocuité, pour le typhus murin et la fièvre boutonneuse, de l'inoculation à l'homme ; aucune enfin ne posait de problème épidémiologique que aussi vaste que le typhus. Que connaît-on en effet de la persistance dans l'organisme des viruses de maladies « à immunité » comme la rougeole, la scarlatine, la variole ? Que saison de l'absence ou de l'existence dans ces maladies d'infections ou de réinfections inapparentes ? Aucune inoculation ou réinoculation expérimentale n'a pu, en l'absence d'animaux réceptifs, apporter de précisions sur le seul facteur qui permette d'affirmer, autrement que par l'étude épidémiologique, l'existence d'une « immunité vraie » : la résistance à l'inoculation d'épreuve éloignée. Il serait profondément illogique d'accorder à la rougeole par exemple, dont on connaît cliniquement de nombreux cas de récidive, le titre de maladie « à immunité » alors qu'on le refuserait aux maladies exanthématiques, où, au cours d'une
l'existence d'animaux réceptifs et à l'innocuité, pour le typhus murin et la fièvre boutonneuse, de l'inoculation à l'homme ; aucune enfin ne posait de problème épidémiologique que aussi vaste que le typhus. Que connaît-on en effet de la persistance dans l'organisme des viruses de maladies « à immunité » comme la rougeole, la scarlatine, la variole ? Que saison de l'absence ou de l'existence dans ces maladies d'infections ou de réinfections inapparentes ? Aucune inoculation ou réinoculation expérimentale n'a pu, en l'absence d'animaux réceptifs, apporter de précisions sur le seul facteur qui permette d'affirmer, autrement que par l'étude épidémiologique, l'existence d'une « immunité vraie » : la résistance à l'inoculation d'épreuve éloignée. Il serait profondément illogique d'accorder à la rougeole par exemple, dont on connaît cliniquement de nombreux cas de récidive, le titre de maladie « à immunité » alors qu'on le refuserait aux maladies exanthématiques, où, au cours d'une expérimentation massive comme celle que nous avons rapportée, aucune récidive ne peut être provoquée par des épreuves même très sévères. Rien, en bref, n'autorise à nier que les phénomènes mis en évidence dans l'immunité conférée par les maladies exanthématiques, tels la persistance du virus et la réinfection inapparente, n'existent pas également dans les autres maladies à immunité vraie. L'immunité dans les maladies exanthématiques n'est-elle pas simplement la mieux connue des immunités vraies et la théorie que l'on peut tenter d'élaborer à son sujet, basée sur l'expérimentation, ne peut-elle être valable pour d'autres maladies à immunité où manquent les faits expérimentaux ? L'immunité dans les fièvres exanthématiques nous semble comporter différents stades. En premier lieu, le stade de « préséance » correspondant à la période d'envahissement et de développement du virus. La durée de ce stade peut être définie avec précision dans le cas de l'infection apparente. Nos recherches ont montré que la préséance débutait très précocement au cours de l'incubation, et il semble qu'on puisse lui assigner comme fin le début de la défervescence, fin de la maladie proprement dite. Ce stade de préséance, au sens même où l'ont définie Ed. SERGENT et PARROT (155-156), se caractérise par la résistance
également dans les autres maladies à immunité vraie. L'immunité dans les maladies exanthématiques n'est-elle pas simplement la mieux connue des immunités vraies et la théorie que l'on peut tenter d'élaborer à son sujet, basée sur l'expérimentation, ne peut-elle être valable pour d'autres maladies à immunité où manquent les faits expérimentaux ? L'immunité dans les fièvres exanthématiques nous semble comporter différents stades. En premier lieu, le stade de « préséance » correspondant à la période d'envahissement et de développement du virus. La durée de ce stade peut être définie avec précision dans le cas de l'infection apparente. Nos recherches ont montré que la préséance débutait très précocement au cours de l'incubation, et il semble qu'on puisse lui assigner comme fin le début de la défervescence, fin de la maladie proprement dite. Ce stade de préséance, au sens même où l'ont définie Ed. SERGENT et PARROT (155-156), se caractérise par la résistance du sujet infecté à toute nouvelle contamination par le même virus. Il coïncide de façon exacte avec la période de présence du virus dans le sang circulant. C'est le stade de la multiplication du virus et de l'envahissement cellulaire. Vient ensuite un second stade pour lequel nous avons nous-mêmes souvent employé le nom de « prémunition », en étendant sans doute de façon abusive le sens du terme créé par Ed. SERGENT et ses collaborateurs. Si ce stade en effet est bien caractérisé par la présence du virus qui peut être retrouvé dans les organes profonds, il faut bien avouer que c'est là le seul caractère qui le rapproche Cette présence de virus ne saurait en effet être qualifiée de « latence » puisque ce virus ne peut en aucun cas, ni spontanément, ni par aucun artifice expérimental ou « choc » réticulo-endothélial (splénectomie) provoquer des rechutes apparentes ou inapparentes : « accès de prémunis », ne peut, en un mot, circuler à nouveau dans le sang. Ce stade a son début au commencement de la défervescence, au moment où se développent les anticorps circulants et où le virus disparaît du sang. Sa durée ne peut être fixée de façon
employé le nom de « prémunition », en étendant sans doute de façon abusive le sens du terme créé par Ed. SERGENT et ses collaborateurs. Si ce stade en effet est bien caractérisé par la présence du virus qui peut être retrouvé dans les organes profonds, il faut bien avouer que c'est là le seul caractère qui le rapproche Cette présence de virus ne saurait en effet être qualifiée de « latence » puisque ce virus ne peut en aucun cas, ni spontanément, ni par aucun artifice expérimental ou « choc » réticulo-endothélial (splénectomie) provoquer des rechutes apparentes ou inapparentes : « accès de prémunis », ne peut, en un mot, circuler à nouveau dans le sang. Ce stade a son début au commencement de la défervescence, au moment où se développent les anticorps circulants et où le virus disparaît du sang. Sa durée ne peut être fixée de façon formelle, mais il semble bien que, chez les animaux de laboratoire tout au moins, où des moyens de détectations suffisamment précis peuvent permettre de mettre en évidence le virus dans les organes profonds, elle est bien inférieure à la durée de la période de résistance de l'animal aux réinoculations. Chez le cobaye, elle ne peut être éstimée supérieure à plusieurs mois et coïncide avec la période de présence d'anticorps circulants, que les méthodes de séro-test ont permis d'évaluer avec une précision relative suffisante. Chez l'homme, il est très probable que sa fin, c'est-à-dire la disparition définitive du virus de l'organisme, coïncide également avec la disparition des anticorps circulants, c'est-à-dire qu'elle est peut-être de l'ordre de plusieurs années. Cette première phase de l'immunité est donc caractérisée par la présence du virus dans les cellules des organes profonds et la circulation d'anticorps. Au troisième stade, le virus a disparu, les anticorps également et pourtant pendant un temps fort long encore, l'organisme résistera aux réinoculations. Au moins résistera-t-il de façon apparente, puisque aussi bien c'est la période où semble se situer le phénomène de la réinfection inapparente, caractérisée par la circulation, donc la pullulation dans le sang du virus introduit. Cette phase semble
le cobaye, elle ne peut être éstimée supérieure à plusieurs mois et coïncide avec la période de présence d'anticorps circulants, que les méthodes de séro-test ont permis d'évaluer avec une précision relative suffisante. Chez l'homme, il est très probable que sa fin, c'est-à-dire la disparition définitive du virus de l'organisme, coïncide également avec la disparition des anticorps circulants, c'est-à-dire qu'elle est peut-être de l'ordre de plusieurs années. Cette première phase de l'immunité est donc caractérisée par la présence du virus dans les cellules des organes profonds et la circulation d'anticorps. Au troisième stade, le virus a disparu, les anticorps également et pourtant pendant un temps fort long encore, l'organisme résistera aux réinoculations. Au moins résistera-t-il de façon apparente, puisque aussi bien c'est la période où semble se situer le phénomène de la réinfection inapparente, caractérisée par la circulation, donc la pullulation dans le sang du virus introduit. Cette phase semble durer en général toute la vie, elle peut être cependant moins longue et l'organisme soumis à une réinfection, se comportera alors comme un organisme neuf, ce sera la « récidive » proprement dite. Ces trois périodes, que de solides bases expérimentales permettent de définir avec précision, permettent, nous semble-t-il, d'expliquer certains points encore obscurs de l'immunologie des maladies exanthématiques par une théorie simple basée sur l'histologie des infections. Le mécanisme histologique de l'infection dans les maladies exanthématiques a été étudié par de nombreux auteurs. Seul le processus précis de la première phase de la pénétration et du début de l'envahissement de l'organisme par le virus, correspondant à la période d'incubation, nous demeure inconnu. On sait seulement que dès le début de la fièvre, l'envahissement des cellules endothéliales des capillaires est déjà total. En même temps que se développe l'hyperthermie et que s'installent les premiers symptômes, apparaît une réaction générale des endothéliums, caractérisée par une hypertrophie cellulaire importante et par l'apparition de rickettsias dans ces cellules hypertrophiées. Une réaction périvasculaire de type inflammatoire simple, caractérisée par la présence de polynucléaires dans le conjonctif péri-capillaire, accompagne cette réaction endothéliale. Dès le troisième ou quatrième jour de la fièvre, commencent à se produire
certains points encore obscurs de l'immunologie des maladies exanthématiques par une théorie simple basée sur l'histologie des infections. Le mécanisme histologique de l'infection dans les maladies exanthématiques a été étudié par de nombreux auteurs. Seul le processus précis de la première phase de la pénétration et du début de l'envahissement de l'organisme par le virus, correspondant à la période d'incubation, nous demeure inconnu. On sait seulement que dès le début de la fièvre, l'envahissement des cellules endothéliales des capillaires est déjà total. En même temps que se développe l'hyperthermie et que s'installent les premiers symptômes, apparaît une réaction générale des endothéliums, caractérisée par une hypertrophie cellulaire importante et par l'apparition de rickettsias dans ces cellules hypertrophiées. Une réaction périvasculaire de type inflammatoire simple, caractérisée par la présence de polynucléaires dans le conjonctif péri-capillaire, accompagne cette réaction endothéliale. Dès le troisième ou quatrième jour de la fièvre, commencent à se produire sur la paroi et dans la lumière plus ou moins obturée des capillaires, de multiples thromboses fibrineuses au niveau desquelles se développe, secondairement, ainsi que l'ont bien montré Wolbach, Todd et Palfrey pour le typhus, la lésion caractéristique des maladies exanthématiques : le « nodule périsvasculaire ». Cette lésion est due d'une part à l'afflux autour de la lésion vasculaire, d'éléments mononucléaires de la lignée endothéliale dont la coloration particulière donne au nodule son aspect caractéristique, mais aussi d'autre part à une atteinte profonde et étendue des cellules sensibles incluses dans les parenchymes autour de la lésion vasculaire. Particulièrement marquées dans le cerveau, où existent des lésions d'encéphalite avec atteinte des cellules névrogliques spécialement abondantes au niveau du bulbe et du plancher du quatrième ventricule, ces lésions se retrouvent dans tous les organes à réseau capillaire riche et fin dont le parenchyme contient des cellules sensibles au virus. Ce tableau histologique est complété dans la suite par l'apparition de nombreuses petites hémorragies tissulaires dues à l'extravasation sanguine au niveau des capillaires lésés et par des lésions d'ordre nécrotique secondaires, aux troubles de l'irrigation. Au stade de la défervescence on ne trouve plus de rickettsias, les cellules endothéliales reprennent leur aspect
due d'une part à l'afflux autour de la lésion vasculaire, d'éléments mononucléaires de la lignée endothéliale dont la coloration particulière donne au nodule son aspect caractéristique, mais aussi d'autre part à une atteinte profonde et étendue des cellules sensibles incluses dans les parenchymes autour de la lésion vasculaire. Particulièrement marquées dans le cerveau, où existent des lésions d'encéphalite avec atteinte des cellules névrogliques spécialement abondantes au niveau du bulbe et du plancher du quatrième ventricule, ces lésions se retrouvent dans tous les organes à réseau capillaire riche et fin dont le parenchyme contient des cellules sensibles au virus. Ce tableau histologique est complété dans la suite par l'apparition de nombreuses petites hémorragies tissulaires dues à l'extravasation sanguine au niveau des capillaires lésés et par des lésions d'ordre nécrotique secondaires, aux troubles de l'irrigation. Au stade de la défervescence on ne trouve plus de rickettsias, les cellules endothéliales reprennent leur aspect normal ; au niveau des nodules les processus réactionnels endothéliaux régressent rapidement, tandis que les processus parenchymateux, spécialement au niveau des centres nerveux, évoluent beaucoup plus lentement ; chez le cobaye, par exemple, des traces « cicatricielles » nodulaires demeurent décelables pendant un temps très long après la fin de la maladie. C'est en partant de ces bases histologiques connues que nous tentons d'expliquer les différents phénomènes d'infection et l'immunité consécutive dans les maladies exanthématiques. En premier lieu l'infection apparente peut être théoriquement expliquée de la façon suivante. Le virus introduit dans l'organisme envahit la circulation vraisemblablement sous une forme libre, extracellulaire, pullulant rapidement dans le sang. Puis très rapidement le virus s'attaque aux cellules endothéliales, fixes ou circulantes, qui réagissent par l'émission d'anticorps spécifiques diffusant dans la circulation, en même temps qu'apparaissent les formes rickettsias et que les cellules parasitées s'hypertrophient. Une réaction inflammatoire simple (polynucléaires) se produit autour des capillaires à ce stade qui est celui de l'ascension thermique. Puis vient le stade des lésions de thrombose et de la constitution des nodules périvasculaires qui se traduit cliniquement par l'apparition de l'éruption au niveau de la peau. A ce stade le virus circulant a déjà été détruit par
la maladie. C'est en partant de ces bases histologiques connues que nous tentons d'expliquer les différents phénomènes d'infection et l'immunité consécutive dans les maladies exanthématiques. En premier lieu l'infection apparente peut être théoriquement expliquée de la façon suivante. Le virus introduit dans l'organisme envahit la circulation vraisemblablement sous une forme libre, extracellulaire, pullulant rapidement dans le sang. Puis très rapidement le virus s'attaque aux cellules endothéliales, fixes ou circulantes, qui réagissent par l'émission d'anticorps spécifiques diffusant dans la circulation, en même temps qu'apparaissent les formes rickettsias et que les cellules parasitées s'hypertrophient. Une réaction inflammatoire simple (polynucléaires) se produit autour des capillaires à ce stade qui est celui de l'ascension thermique. Puis vient le stade des lésions de thrombose et de la constitution des nodules périvasculaires qui se traduit cliniquement par l'apparition de l'éruption au niveau de la peau. A ce stade le virus circulant a déjà été détruit par les anticorps qui vont en augmentant au fur et à mesure que l'infection cellulaire est plus intense. Toutes les cellules sensibles que les lésions des capillaires ont mise en contact avec le virus sont envahies à leur tour : cellules névrogliques, cellules de Kupffer, cellules épithéliales des glandes sébacées et des follicules pileux, etc., toutes cellules, soit endothéliales, soit d'origine endothéliale. Les lésions capillaires et nodulaires ne dépasseront pas ce stade d'évolution dans les maladies bénignes (typhus murin, fièvre boutonneuse, cas bénins de typhus épidémique ou de fièvre pourprée), ; au contraire dans les formes graves, un ensemble de processus, secondaire aux lésions vasculaires, spécifique, non lié au virus, va se développer. Hémorragies tissulaires multiples dues à la rupture des capillaires d’une part, se traduisant au niveau de la peau par l’apparition de pétécchies, véritables taches hémorragiques, et d’autre part lésions de nécrose dues aux troubles de l’irrigation causés par l’obturation et la rupture des capillaires (nécroses profondes : cérébrale avec foyers de ramollissement et neuronophagie, rénale, cardiaque, etc. ; nécroses tégumentaires avec gangrène). Cliniquement : installation du typhus, urémie, etc... C’est à ces lésions secondaires profondes qu’est due la mort. L’immunité conférée par l’infection apparente, envisagée dans ses différents
des follicules pileux, etc., toutes cellules, soit endothéliales, soit d'origine endothéliale. Les lésions capillaires et nodulaires ne dépasseront pas ce stade d'évolution dans les maladies bénignes (typhus murin, fièvre boutonneuse, cas bénins de typhus épidémique ou de fièvre pourprée), ; au contraire dans les formes graves, un ensemble de processus, secondaire aux lésions vasculaires, spécifique, non lié au virus, va se développer. Hémorragies tissulaires multiples dues à la rupture des capillaires d’une part, se traduisant au niveau de la peau par l’apparition de pétécchies, véritables taches hémorragiques, et d’autre part lésions de nécrose dues aux troubles de l’irrigation causés par l’obturation et la rupture des capillaires (nécroses profondes : cérébrale avec foyers de ramollissement et neuronophagie, rénale, cardiaque, etc. ; nécroses tégumentaires avec gangrène). Cliniquement : installation du typhus, urémie, etc... C’est à ces lésions secondaires profondes qu’est due la mort. L’immunité conférée par l’infection apparente, envisagée dans ses différents stades peut recevoir l’explication suivante. Premièrement stade de préséance, présence de virus dans le sang circulant, envahissement des cellules endothéliales, développement des lésions vasculaires, atteinte des cellules sensibles des parenchymes. Dans un deuxième stade, quel que soit l’issue de la maladie et la gravité des symptômes provoqués par les lésions mécaniques secondaires, intervient un phénomène particulier, celui de la destruction du virus des cellules des endothéliums et des cellules libres. Le virus disparaît donc du sang, mais se maintient encore dans la profondeur des parenchymes et l’organisme, sollicité par ce virus, continue sa production d’anticorps diffusant dans la circulation. Puis ce virus disparaît à son tour et le système réticulo-endothélial cesse peu à peu son émission d’anticorps. Le troisième stade commence : celui de l’immunité vraie, de l’immunité cellulaire. Les cellules qui ont été atteintes par le virus ne peuvent plus être infectées à nouveau et ceci jusqu’à leur destruction et à leur remplacement par des cellules neuves, remplacement qui sera très rapide pour les cellules libres, circulantes, de la lignée réticulo-endothéliale, très lent au contraire pour les cellules fixes des endothéliums vasculaires ou des parenchymes. C’est seulement après un temps extrêmement long et lorsque le renouvellement sera complet qu’une