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et le premier puits ; l'eau est refoulée par une canalisation en tubes de fer galvanisé de 60 X 70. Un tropplein en même canalisation, long de 1 m, 50, déverse l'eau directement à l'extérieur du château d'eau. La tuyauterie de distribution est en tubes de fer galvanisé de 50 X 60. On voit le château d'eau, sur la planche XX, à côté et au sud du troisième bâtiment à cobayes. TOME II PLANCHE XIX PLANCHE XX TOME II TOME II PLANCHE XXI PLANCHE XXII TOME II ARCHIVES Fr L'INSTITUT PASTEUR DU MAROC VACCINATION CONTRE LE TYPHUS EXANTHEMATIQUE PAR VIRUS VIVANT DE TYPHUS MURIN * par Georges BLANC et Marcel BALTAZARD RAPPEL DU PRINCIPE DE LA VACCINATION PAR VIRUS VIVANT Sous le nom de vaccination, sont, à l'heure actuelle, confondus deux modes de protection humaine de principe bien différent. 1° D'une part, la protection de l'individu en milieu endémique ou épidémique, protection limitée aux seuls volontaires (c'est-à-dire à une partie toujours très restreinte de la population, quel que soit le danger de contagion) et qui ne pourra être rendue obligatoire que par certaines autorités responsables de leurs ressortissants (école, armée, etc...). Cette vaccination pourra ne conférer qu'une protection transitoire, limitée à la durée d'une épidémie, ou du séjour du vacciné en milieu endémique, elle pourra être faite tout à loisir, en prévision d'une épidémie, ou avant l'arrivée du ( ) Mémoire inédit. sujet en milieu endémique, et ainsi comporter plusieurs inoculations à intervalles de temps plus ou moins éloignés. Elle pourra également, portant sur un petit nombre d'individus, être recommencée ou entretenue aussi souvent qu'il sera nécessaire. Le type de cette sorte de vaccination est la vaccination antityphoïdique. 2° D'autre part, la lutte contre une maladie endémique à tendance épidémique, par la vaccination massive, répétée, obligatoire, de tous les individus. Procédé qui vise non plus tant à protéger chaque individu qu'à créer devant l'infection une véritable barrière de non-réceptifs, capable d'empêcher la maladie de prendre le tour épidémique et même d'obtenir peu à peu l'éradication de l'endémie. Ce mode de lutte ne peut évidemment être appliqué qu'aux maladies strictement propres
à la durée d'une épidémie, ou du séjour du vacciné en milieu endémique, elle pourra être faite tout à loisir, en prévision d'une épidémie, ou avant l'arrivée du ( ) Mémoire inédit. sujet en milieu endémique, et ainsi comporter plusieurs inoculations à intervalles de temps plus ou moins éloignés. Elle pourra également, portant sur un petit nombre d'individus, être recommencée ou entretenue aussi souvent qu'il sera nécessaire. Le type de cette sorte de vaccination est la vaccination antityphoïdique. 2° D'autre part, la lutte contre une maladie endémique à tendance épidémique, par la vaccination massive, répétée, obligatoire, de tous les individus. Procédé qui vise non plus tant à protéger chaque individu qu'à créer devant l'infection une véritable barrière de non-réceptifs, capable d'empêcher la maladie de prendre le tour épidémique et même d'obtenir peu à peu l'éradication de l'endémie. Ce mode de lutte ne peut évidemment être appliqué qu'aux maladies strictement propres à l'homme, ne comportant point de réservoir de virus animal ou de vie libre dans la nature, mais seulement une forme de résistance, de conservation plus ou moins longue. Une telle méthode ne peut être basée que sur l'emploi d'un vaccin d'application facile et donnant une immunité suffisamment longue pour permettre d'éviter d'avoir à recommencer sans cesse l'œuvre considérable qu'est une vaccination générale. Le type de cette vaccination est la vaccination antivariolique. Devant le typhus exanthématique, les deux méthodes peuvent être employées, visant à deux buts bien différents, utilisant des moyens également différents. La protection de l'individu momentanément exposé à la contagion, du médecin, de l'infirmier, du missionnaire, du voyageur, etc..., protection qui doit être solide mais n'a besoin d'être que transitoire, peut être obtenue avec un vaccin tué. Visant à produire des anticorps puissants dans l'organisme du vacciné, cette méthode utilisera l'inoculation répétée d'un virus extrêmement riche, rendu inoffensif par un procédé quelconque qui en détruise totalement la virulence tout en respectant, autant que possible, le pouvoir antigénique. Les inoculations d'antigène tué devront être répétées (en général trois) à intervalle de temps plus ou moins éloigné (une semaine à quinze jours), avec un antigène de richesse croissante. La richesse
permettre d'éviter d'avoir à recommencer sans cesse l'œuvre considérable qu'est une vaccination générale. Le type de cette vaccination est la vaccination antivariolique. Devant le typhus exanthématique, les deux méthodes peuvent être employées, visant à deux buts bien différents, utilisant des moyens également différents. La protection de l'individu momentanément exposé à la contagion, du médecin, de l'infirmier, du missionnaire, du voyageur, etc..., protection qui doit être solide mais n'a besoin d'être que transitoire, peut être obtenue avec un vaccin tué. Visant à produire des anticorps puissants dans l'organisme du vacciné, cette méthode utilisera l'inoculation répétée d'un virus extrêmement riche, rendu inoffensif par un procédé quelconque qui en détruise totalement la virulence tout en respectant, autant que possible, le pouvoir antigénique. Les inoculations d'antigène tué devront être répétées (en général trois) à intervalle de temps plus ou moins éloigné (une semaine à quinze jours), avec un antigène de richesse croissante. La richesse même exigée de l'antigène en rendra la production difficile, donc très limitée. Même si l'immunité établie après la dernière inoculation est forte, ce qui peut se produire avec un antigène riche, elle sera de courte durée, égale à la persistance dans l'organisme des anticorps produits par les inoculations de l'antigène : les auteurs mêmes des différentes méthodes l'évaluent à environ six mois. Objection plus grave, ces anticorps seront d'une spécificité très étroite, actifs seulement contre la souche qui les a produits, obligeant les auteurs de ces méthodes de vaccination à multiplier les souches de virus composant leur antigène. C'est ainsi que Weigl avait été amené à se procurer des souches de typhus de tous les pays où pouvait être utilisé son vaccin : les souches polonaises ne donnant qu'un antigène peu actif contre les souches nord-africaines par exemple. La protection de la collectivité, la lutte contre l'endémicité ou les retours épidémiques du typhus ne pourront donc être entreprises qu'avec un vaccin vivant. Ainsi que l'écrivait Charles Nicolle, qui avait, pour son compte, expérimenté tous les moyens d'immunisation contre le typhus et tenté les premiers essais par virus vivant : « Seule l'inoculation du virus lui-même apparaît comme « susceptible de
: les auteurs mêmes des différentes méthodes l'évaluent à environ six mois. Objection plus grave, ces anticorps seront d'une spécificité très étroite, actifs seulement contre la souche qui les a produits, obligeant les auteurs de ces méthodes de vaccination à multiplier les souches de virus composant leur antigène. C'est ainsi que Weigl avait été amené à se procurer des souches de typhus de tous les pays où pouvait être utilisé son vaccin : les souches polonaises ne donnant qu'un antigène peu actif contre les souches nord-africaines par exemple. La protection de la collectivité, la lutte contre l'endémicité ou les retours épidémiques du typhus ne pourront donc être entreprises qu'avec un vaccin vivant. Ainsi que l'écrivait Charles Nicolle, qui avait, pour son compte, expérimenté tous les moyens d'immunisation contre le typhus et tenté les premiers essais par virus vivant : « Seule l'inoculation du virus lui-même apparaît comme « susceptible de produire une immunité, sinon définitive « (seule la reproduction du typhus avec sa gravité connue y « parviendrait), du moins d'une durée pratique... Si l'on « parvenait à donner à coup sûr le typhus inapparent à « l'homme, le meilleur procédé de vaccination préventive « serait acquis de ce fait ». C'est partant de ces principes que, dès 1933, nous tentions, à l'Institut Pasteur du Maroc, avec M. Noury et J. Bruneau, la mise au point d'un vaccin vivant contre le typhus exanthématique. Une possibilité nouvelle s'offrait, en effet, à nous, qui permettrait d'éviter le grave écueil dont Ch. Nicolle et ses collaborateurs venaient d'éprouver le danger en tentant de vacciner par « doses minimales » répétées de virus vivant de typhus exanthématique : un certain nombre de sujets avaient fait un typhus plus ou moins grave, dû au « vaccin ». Les américains venaient de découvrir une nouvelle infection, proche parente du typhus, mais s'en distinguant cliniquement et expérimentalement par des caractères bien précis. Ils avaient montré qu'elle était due à un virus appartenant, dans la nature, aux rongeurs et plus spécialement au rat, transmise du rat au rat par la puce et pouvant passer accidentellement à l'homme, chez
». C'est partant de ces principes que, dès 1933, nous tentions, à l'Institut Pasteur du Maroc, avec M. Noury et J. Bruneau, la mise au point d'un vaccin vivant contre le typhus exanthématique. Une possibilité nouvelle s'offrait, en effet, à nous, qui permettrait d'éviter le grave écueil dont Ch. Nicolle et ses collaborateurs venaient d'éprouver le danger en tentant de vacciner par « doses minimales » répétées de virus vivant de typhus exanthématique : un certain nombre de sujets avaient fait un typhus plus ou moins grave, dû au « vaccin ». Les américains venaient de découvrir une nouvelle infection, proche parente du typhus, mais s'en distinguant cliniquement et expérimentalement par des caractères bien précis. Ils avaient montré qu'elle était due à un virus appartenant, dans la nature, aux rongeurs et plus spécialement au rat, transmise du rat au rat par la puce et pouvant passer accidentellement à l'homme, chez lequel elle provoquait une maladie ressemblant au typhus, mais d'une bénignité totale et constante, tant au point de vue évolution clinique qu'au point de vue pronostique. Ce typhus baptisé « typhus bénin » ou « typhus murin » immunisait le cobaye contre le typhus exanthématique. Nous venions de découvrir avec M. Noury et M. Fischer, la présence d'un tel virus sur les rats de Casablanca. Plusieurs souches étaient isolées qui pouvaient être comparées entre elles ainsi qu'avec d'autres souches étrangères du même virus (virus américain, virus toulonnais). Plusieurs contaminations de laboratoire et inoculations expérimentales à des volontaires nous montraient la bénignité constante de l'infection. La confirmation répétée sur l'animal de l'immunité croisée rigoureuse entre les différentes souches de typhus murin et le virus de typhus exanthématique, souche « historique » de Ch. Nicolle, nous amenait à tenter l'expérience chez l'homme : cette expérience, répétée chez des sujets volontaires à intervalle de temps plus ou moins éloigné, nous montrait la constance de l'immunité croisée. Nous entreprenions aussitôt, chez le cobaye puis chez l'homme, des essais d' « atténuation » du virus du typhus murin. Nous basant sur les résultats favorables, obtenus par l'un de nous, avec Caminopétros, à l'Institut Pasteur d'Athènes,
M. Noury et M. Fischer, la présence d'un tel virus sur les rats de Casablanca. Plusieurs souches étaient isolées qui pouvaient être comparées entre elles ainsi qu'avec d'autres souches étrangères du même virus (virus américain, virus toulonnais). Plusieurs contaminations de laboratoire et inoculations expérimentales à des volontaires nous montraient la bénignité constante de l'infection. La confirmation répétée sur l'animal de l'immunité croisée rigoureuse entre les différentes souches de typhus murin et le virus de typhus exanthématique, souche « historique » de Ch. Nicolle, nous amenait à tenter l'expérience chez l'homme : cette expérience, répétée chez des sujets volontaires à intervalle de temps plus ou moins éloigné, nous montrait la constance de l'immunité croisée. Nous entreprenions aussitôt, chez le cobaye puis chez l'homme, des essais d' « atténuation » du virus du typhus murin. Nous basant sur les résultats favorables, obtenus par l'un de nous, avec Caminopétros, à l'Institut Pasteur d'Athènes, d'essais d' « atténuation » du virus de la dengue par la bile de bœuf, nous tentions d'obtenir chez l'homme l' « infection inapparente » par inoculation d'un virus d'organes broyés de cobaye infecté, bilié dans les proportions mêmes qui avaient donné pour la dengue les meilleurs résultats : c'est-à-dire au 1/20ème. Dès la première expérience, nous obtenions un résultat favorable : la plupart des sujets inoculés avec le virus bilié ne firent aucune réaction thermique ni générale ; éprouvés dans la suite avec diverses souches de typhus murin ou de typhus épidémique, ils se montrèrent tous rigoureusement immunisés. Une longue série d'essais expérimentaux commençait alors, où nous tentions de rendre applicable, dans la pratique, cette méthode d'immunisation, en diminuant le nombre des « réactions vaccinales ». Nous y parvenions en augmentant le taux de dilution du broyat d'organes virulents, du 1/40ème (taux des premiers essais) jusqu'au 1/2.000ème, tout en conservant la même proportion relative de bile : 1/20ème, soit 5 cc pour 100 cc d'émulsion virulente. Le taux des « réactions » s'abaissa alors notablement, ne dépassant plus de 2 à 5 %, cependant que le pourcentage des immunisés restait très élevé. Le premier essai d'application collective était fait
au 1/20ème. Dès la première expérience, nous obtenions un résultat favorable : la plupart des sujets inoculés avec le virus bilié ne firent aucune réaction thermique ni générale ; éprouvés dans la suite avec diverses souches de typhus murin ou de typhus épidémique, ils se montrèrent tous rigoureusement immunisés. Une longue série d'essais expérimentaux commençait alors, où nous tentions de rendre applicable, dans la pratique, cette méthode d'immunisation, en diminuant le nombre des « réactions vaccinales ». Nous y parvenions en augmentant le taux de dilution du broyat d'organes virulents, du 1/40ème (taux des premiers essais) jusqu'au 1/2.000ème, tout en conservant la même proportion relative de bile : 1/20ème, soit 5 cc pour 100 cc d'émulsion virulente. Le taux des « réactions » s'abaissa alors notablement, ne dépassant plus de 2 à 5 %, cependant que le pourcentage des immunisés restait très élevé. Le premier essai d'application collective était fait dans un pénitencier, sur 723 détenus, le taux des réactions observées oscilla autour de 3 % ; une série d'épreuves échelonnées démontra l'excellence de l'immunité obtenue. La Direction du Service de Santé et d'Hygiène publiques du Maroc décidait alors de commencer l'application de la vaccination dans les foyers de typhus. Après plusieurs essais restreints, la première vaccination massive avait lieu à Petitjean, le 27 mars 1935, sur une population de 8.234 personnes, non épouillées, parmi lesquelles s'étaient produits, depuis un mois, 22 cas de typhus avec 6 décès. Un mois plus tard, le typhus avait complètement disparu de l'agglomération. Cependant, l'application massive de la vaccination restait difficile, les inconvénients en étaient nombreux, le pire était de devoir utiliser le virus d'organes de cobaye, qu'il fallait préparer sur place. C'est pourquoi, pendant que se déroulait au Maroc la vaccination (qui devait dépasser au total le chiffre de 1.200.000), nous continuions de pousser activement, au laboratoire, les recherches qui, en nous procurant un virus stable, devaient nous amener à la méthode que nous utilisons actuellement. VACCINATION PAR VIRUS-VACCIN VIVANT SEC TRAVAUX DE RECHERCHES En 1914, Ch. Nicolle, G. Blanc et E. Conseil montraient la virulence des déjections des poux infectés par le
Après plusieurs essais restreints, la première vaccination massive avait lieu à Petitjean, le 27 mars 1935, sur une population de 8.234 personnes, non épouillées, parmi lesquelles s'étaient produits, depuis un mois, 22 cas de typhus avec 6 décès. Un mois plus tard, le typhus avait complètement disparu de l'agglomération. Cependant, l'application massive de la vaccination restait difficile, les inconvénients en étaient nombreux, le pire était de devoir utiliser le virus d'organes de cobaye, qu'il fallait préparer sur place. C'est pourquoi, pendant que se déroulait au Maroc la vaccination (qui devait dépasser au total le chiffre de 1.200.000), nous continuions de pousser activement, au laboratoire, les recherches qui, en nous procurant un virus stable, devaient nous amener à la méthode que nous utilisons actuellement. VACCINATION PAR VIRUS-VACCIN VIVANT SEC TRAVAUX DE RECHERCHES En 1914, Ch. Nicolle, G. Blanc et E. Conseil montraient la virulence des déjections des poux infectés par le virus du typhus épidémique. Ils insistaient sur le rôle, dans la transmission de la maladie, de ces déjections capables de contaminer l'homme en pénétrant à la faveur du grattage par la plaie de piqûre ou les excoriations cutanées. Da Rocha Lima obtenait un résultat différent et déclarait, en 1916, ne pouvoir obtenir l'infection à partir des déjections de poux. En 1922, Atkin publie les résultats de recherches faites avec Bacot en 1920 et 1921, au Lister Institute de Londres, sur un virus polonais et un virus irlandais. Poursuivant des travaux sur le mode de transmission du typhus épidémique, ces auteurs suspectent les déjections de poux infectés, de jouer le rôle principal dans la contamination naturelle. La même année 1922, Bacot, à la demande du gouvernement égyptien, vient étudier le typhus au Public Health Laboratory du Caire, en collaboration avec Arkwright. Les deux auteurs y poursuivent les plus intéressantes recherches que vient malheureusement interrompre rapidement une double contamination de laboratoire par le virus épidémique, et la mort de A.W. Bacot. En 1923, Arkwright publie, sous son nom et celui de Bacot, les résultats de cette trop brève collaboration. Parmi ceux-ci, le plus important est la démonstration de la conservation à sec
pouvoir obtenir l'infection à partir des déjections de poux. En 1922, Atkin publie les résultats de recherches faites avec Bacot en 1920 et 1921, au Lister Institute de Londres, sur un virus polonais et un virus irlandais. Poursuivant des travaux sur le mode de transmission du typhus épidémique, ces auteurs suspectent les déjections de poux infectés, de jouer le rôle principal dans la contamination naturelle. La même année 1922, Bacot, à la demande du gouvernement égyptien, vient étudier le typhus au Public Health Laboratory du Caire, en collaboration avec Arkwright. Les deux auteurs y poursuivent les plus intéressantes recherches que vient malheureusement interrompre rapidement une double contamination de laboratoire par le virus épidémique, et la mort de A.W. Bacot. En 1923, Arkwright publie, sous son nom et celui de Bacot, les résultats de cette trop brève collaboration. Parmi ceux-ci, le plus important est la démonstration de la conservation à sec du virus typhique dans les déjections des poux infectés, pendant 11 jours à la température du laboratoire. Les auteurs avaient opéré de la façon suivante : "These excreta were shaken as a dry powder through the fine gauze cover of the box containing the lice into a sterile Petri-dish and were kept in a cupboard in the laboratory, remaining apparently quite dry." The result is noteworthy, since it has been generally held that drying rapidly destroys the virus of typhus. Résultat en effet fort important, en contradiction avec la notion généralement admise de la destruction rapide du virus typhique, spécialement dans les brochures d'organes d'animaux infectés ou dans les brochures de poux, où les différents chercheurs voyaient le virus disparaître en quelques heures, malgré les modes variés de conservation mis en œuvre. Cette notion de la résistance du virus typhique des déjections, en opposition avec la fragilité du même virus sous ses autres formes, devait cependant tomber dans l'oubli, chose d'autant plus curieuse qu'à cette époque et dans les années qui vont suivre, les chercheurs du monde entier vont, pour des raisons de commodité expérimentale, multiplier les expériences de conservation du virus, sans jamais pouvoir atteindre de délai comparable à
were kept in a cupboard in the laboratory, remaining apparently quite dry." The result is noteworthy, since it has been generally held that drying rapidly destroys the virus of typhus. Résultat en effet fort important, en contradiction avec la notion généralement admise de la destruction rapide du virus typhique, spécialement dans les brochures d'organes d'animaux infectés ou dans les brochures de poux, où les différents chercheurs voyaient le virus disparaître en quelques heures, malgré les modes variés de conservation mis en œuvre. Cette notion de la résistance du virus typhique des déjections, en opposition avec la fragilité du même virus sous ses autres formes, devait cependant tomber dans l'oubli, chose d'autant plus curieuse qu'à cette époque et dans les années qui vont suivre, les chercheurs du monde entier vont, pour des raisons de commodité expérimentale, multiplier les expériences de conservation du virus, sans jamais pouvoir atteindre de délai comparable à celui des auteurs anglais. C'est seulement treize ans plus tard, en 1936, que B. Fejgin, puis J. Starzyk, au laboratoire de Weigl à Lwow, devaient remettre la question à l'ordre du jour. Dans un excellent travail expérimental, ce dernier auteur montrait l'extraordinaire longévité du virus des déjections dans les conditions naturelles (66 jours). Quelque temps auparavant, Ch. Nicolle, lui-même, écrivait (Arch. des Instituts Pasteur de l'Afrique du Nord, 1921) à propos d'expériences sur la non hérédité du virus chez le pou : « Les éclosions demandent un minimum de 8 jours, temps plus que suffisant pour que les crottes, qui demeurent au contact des carapaces des poux et que les jeunes poussent pourraient peut-être emporter à l'état de traces à leurs pattes, perdent toute virulence ». FEJGIN B. C.R. Soc. Biol., 1936, 123, 37. STARZYK J. C.R. Soc. Biol., 1936, 123, 121 et Arch. Inst. Pasteur Tunis, 1936, 27, 263. Or, à cette époque, où la vaccination par virus murin vivant bilié (broyats d'organes de cobayes infectés) s'étendait de plus en plus au Maroc, devant la menace d'une épidémie exceptionnellement grave, nous cherchions par tous les moyens à conserver le virus de typhus murin utilisé pour les vaccinations. En effet,