jeanflop/post_ocr_correction2 huggingface dataset:
filtration est centrifugé et la numération des larves contenues dans le culot est effectuée entre lame et lamelle au faible grossissement. Parallèlement, le jour de l'infestation d'épreuve, un prélèvement sanguin est effectué pour chaque rat par ponction du sinus rétroorbitaire et les anticorps sériques titrés par les réactions de fixation du complément (R.F.C.) et d'hémagglutination passive (R.H.P.). RÉSULTATS ET DISCUSSION. — Le nombre de larves pulmonaires recueillies chez les rats immunisés, au septième jour d'une infestation d'épreuve est considérablement abaissé par rapport aux témoins (tableau). La comparaison des moyennes montre que la différence est hautement significative (P < 0,001). Il a été montré par ailleurs (2) que la réinfestation du rat antérieurement soumis à une primo-infestation permet également d'observer une immunité importante vis-à-vis du parasite : apparue progressivement entre la 2e et la 4e semaine de l'infestation, l'immunité de réinfestation atteint son maximum à la 6e semaine pour diminuer par la suite et disparaître à peu près complètement à la 16e semaine. Parallèlement à la diminution de l'immunité de réinfestation une diminution du nombre des parasites de primo-infestation est observée et il est généralement admis que l'immunité de réinfestation ne peut se maintenir que tant que les parasites persistent dans l'organisme (immunité concomitante). Nos expériences montrent que dans certaines conditions une immunité analogue peut être obtenue à l'aide des constituants antigéniques du parasite tué. De plus, les stimulations par les antigènes de vers adultes et les antigènes de cercariae ont des effets tout à fait comparables. Par ailleurs, une immunité partielle plus faible, mais nette, est observée chez les rats auxquels l'adjuvant complet de Freund est injecté en l'absence d'antigène. La recherche des anticorps anti-schistosomes chez ces animaux se révèle négative, semblant exclure toute possibilité de communauté antigénique et permettant donc de penser qu'il s'agit d'un phénomène de résistance non spécifique (tableau). L'infestation d'épreuve réalisée sur des groupes de 6 rats (3 rats traités et 3 témoins) à des temps variables après la fin du traitement par l'adjuvant complet de Freund montre que cet état de résistance non spécifique est de courte durée : le pourcentage de parasites recueillis chez
l'organisme (immunité concomitante). Nos expériences montrent que dans certaines conditions une immunité analogue peut être obtenue à l'aide des constituants antigéniques du parasite tué. De plus, les stimulations par les antigènes de vers adultes et les antigènes de cercariae ont des effets tout à fait comparables. Par ailleurs, une immunité partielle plus faible, mais nette, est observée chez les rats auxquels l'adjuvant complet de Freund est injecté en l'absence d'antigène. La recherche des anticorps anti-schistosomes chez ces animaux se révèle négative, semblant exclure toute possibilité de communauté antigénique et permettant donc de penser qu'il s'agit d'un phénomène de résistance non spécifique (tableau). L'infestation d'épreuve réalisée sur des groupes de 6 rats (3 rats traités et 3 témoins) à des temps variables après la fin du traitement par l'adjuvant complet de Freund montre que cet état de résistance non spécifique est de courte durée : le pourcentage de parasites recueillis chez les rats traités par rapport aux témoins non traités infestés dans les mêmes conditions, augmente progressivement avec le temps (graphique). De plus, chez des rats traités par l'adjuvant complet de Freund seul puis infestés, la numération des larves pulmonaires à des temps variables après l'infestation montre qu'il s'agit bien d'un état de résistance véritable et non d'un simple retard dans la migration pulmonaire des formes larvaires du parasite. L'adjuvant complet de Freund se comporte donc dans ce cas comme un immunostimulant non spécifique agissant peut-être par un phénomène d'activation des macrophages (1). (*) Séance du 17 janvier 1977. (1) B. N. HALPERN, G. BIOZZI et C. STIFFEL, C.R. Soc. Biol., 156, 1962, p. 1001. (2) Bull. Org. mond. Santé, 51, 1974, p. 553. (4) A. SHER, P. MACKENZIE et S. R. SMITHERS, J. Infect. Dis., 130, 1974, p. 626. L'antigène cérébral est constitué par des cérébrales formolées désintégrées à basse température sous une pression de 10 t/cm2 à l'aide d'une « Hughes Press » (titre en azote 3 400 Ilg/ml). L'antigène adulte est un broyat obtenu au « broyeur de Potter » (titre en azote 1 800 Ilg/ml). Laboratoire d'Immunologie et de Biologie parasitaire, Université de Bordeaux II, U 89
état de résistance véritable et non d'un simple retard dans la migration pulmonaire des formes larvaires du parasite. L'adjuvant complet de Freund se comporte donc dans ce cas comme un immunostimulant non spécifique agissant peut-être par un phénomène d'activation des macrophages (1). (*) Séance du 17 janvier 1977. (1) B. N. HALPERN, G. BIOZZI et C. STIFFEL, C.R. Soc. Biol., 156, 1962, p. 1001. (2) Bull. Org. mond. Santé, 51, 1974, p. 553. (4) A. SHER, P. MACKENZIE et S. R. SMITHERS, J. Infect. Dis., 130, 1974, p. 626. L'antigène cérébral est constitué par des cérébrales formolées désintégrées à basse température sous une pression de 10 t/cm2 à l'aide d'une « Hughes Press » (titre en azote 3 400 Ilg/ml). L'antigène adulte est un broyat obtenu au « broyeur de Potter » (titre en azote 1 800 Ilg/ml). Laboratoire d'Immunologie et de Biologie parasitaire, Université de Bordeaux II, U 89 (I.N.S.E.R.M.), domaine de Carreire, 33000 Bordeaux. PATHOLOGIE EXPÉRIMENTALE. — Essai de création, chez le Rat, d'une hépatite à évolution cholestétique sous l'influence d'un stéroïde aminal: l'holaphyllaminol ou amino-3-P hydroxy-20-(3 prégnène-5. Note de Vu Ngoc Huyen, Jeannine Choppin, Andrée Desplaces et Georges Roux, présentée par M. René Truhaut. L'holaphyllaminol ou amino-3-P hydroxy-20-P prégnène-5 est administré par sondage gastrique à des Rats mâles Wistar, aux doses respectives de 50, 100 et 200 mg/kg/24 h, pendant des temps de 10, 20, 40 et 80 jours. Cette substance provoque des lésions hépatiques à point de départ périportal dont les caractères sont ceux d'une cholestase, d'une prolifération canalaire et d'une fibrose. L'intérêt de ces altérations réside dans le fait qu'elles présentent les mêmes caractéristiques que certaines hépatites chroniques humaines; leur progression, fonction de la dose de toxique et du temps de traitement, peut rendre possible la réalisation d'un modèle d'hépatite chronique expérimentale. Holaphyllaminol, or Amino-3-$-Hydroxy-20-$ Pregnene-5, was administered by gastric tube to male Wistar rats at dose of 50, 100 and 200 mg/kg/24 h respectively, during 10, 20, 40 and 80 days. This substance provokes hepatic lesions beginning at the periportal region, the characteristics of which are a cholestasis, a canalicular proliferation and a fibrosis.
hydroxy-20-P prégnène-5 est administré par sondage gastrique à des Rats mâles Wistar, aux doses respectives de 50, 100 et 200 mg/kg/24 h, pendant des temps de 10, 20, 40 et 80 jours. Cette substance provoque des lésions hépatiques à point de départ périportal dont les caractères sont ceux d'une cholestase, d'une prolifération canalaire et d'une fibrose. L'intérêt de ces altérations réside dans le fait qu'elles présentent les mêmes caractéristiques que certaines hépatites chroniques humaines; leur progression, fonction de la dose de toxique et du temps de traitement, peut rendre possible la réalisation d'un modèle d'hépatite chronique expérimentale. Holaphyllaminol, or Amino-3-$-Hydroxy-20-$ Pregnene-5, was administered by gastric tube to male Wistar rats at dose of 50, 100 and 200 mg/kg/24 h respectively, during 10, 20, 40 and 80 days. This substance provokes hepatic lesions beginning at the periportal region, the characteristics of which are a cholestasis, a canalicular proliferation and a fibrosis. The interest of these alterations lies in the fact that they present the same features as certain human chronic hepatitis; their progression, a function of the dose of the toxin and the duration of treatment, may make possible the realization of a model of experimental chronic hepatitis. L'holaphyllaminol ou amino-3-$-Hydroxy-20-$ P régulène-5 est un dérivé de synthèse très proche d'un alcaloïde naturel, l'holaphyllamine, extrait des feuilles d'Holarrhena floribunda, famille des Apocynacées. Cette famille botanique est réputée pour sa richesse en principes actifs, et, à partir des produits extraits de ces plantes, de nombreux agents thérapeutiques ont été synthétisés. Parmi les dérivés hémisynthétiques obtenus, des polyamines, telle l'irehdiamine, possèdent des propriétés bactéricides et bactériostatiques. Des essais pharmacologiques ont été entrepris sur l'holaphyllaminol qui possédait les mêmes propriétés, mais l'examen histologique a révélé une toxicité au niveau hépatique. L'atteinte du tissu hépatique, chez le Rat, observée au cours des premiers essais, avec des doses de 50 et 100 mg/kg d'holaphyllaminol administrées par sondage gastrique, a paru digne d'intérêt en raison de la localisation périlobulaire des lésions et de leur ressemblance avec certaines altérations observées chez l'Homme. Nous rapportons, dans cette Note, les résultats de l'étude histologique réalisée après l'administration, par la même
P régulène-5 est un dérivé de synthèse très proche d'un alcaloïde naturel, l'holaphyllamine, extrait des feuilles d'Holarrhena floribunda, famille des Apocynacées. Cette famille botanique est réputée pour sa richesse en principes actifs, et, à partir des produits extraits de ces plantes, de nombreux agents thérapeutiques ont été synthétisés. Parmi les dérivés hémisynthétiques obtenus, des polyamines, telle l'irehdiamine, possèdent des propriétés bactéricides et bactériostatiques. Des essais pharmacologiques ont été entrepris sur l'holaphyllaminol qui possédait les mêmes propriétés, mais l'examen histologique a révélé une toxicité au niveau hépatique. L'atteinte du tissu hépatique, chez le Rat, observée au cours des premiers essais, avec des doses de 50 et 100 mg/kg d'holaphyllaminol administrées par sondage gastrique, a paru digne d'intérêt en raison de la localisation périlobulaire des lésions et de leur ressemblance avec certaines altérations observées chez l'Homme. Nous rapportons, dans cette Note, les résultats de l'étude histologique réalisée après l'administration, par la même voie, des doses respectives de 50, 100 et 200 mg/kg/24 h pendant des temps de traitement de 10, 20, 40 et 80 jours. Le but de cette étude est de mettre en évidence une progression et un enchaînement des processus pathologiques et de rechercher si ce produit peut permettre la réalisation d'une hépatite expérimentale, comparable à certaines hépatites humaines. MATÉRIEL ET PROTOCOLE EXPÉRIMENTALE. — L'holaphyllaminol est synthétisé à partir de la prégnènolone par le procédé décrit par Goutarel. C'est une poudre blanche, insoluble dans l'eau, qui a été mise en suspension dans de la carboxyméthyl-cellulose à 2 p. 100 et administrée par sondage gastrique. Les animaux utilisés étaient des Rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g en début de traitement, et des lots homogènes d'animaux contrôles et d'animaux traités ont été constitués. (a) Variations du poids du foie, rapporté à 100 g de poids corporel, en fonction du temps de traitement; (b) Variations du poids du foie (Y), en grammes, rapporté à 100 g de poids corporel, en fonction de la dose d'holaphyllaminol (X) en milligrammes par kilogramme par 24 h (Droites de régression calculées). Les doses d'holaphyllaminol administrées ont été respectivement 50, 100 et 200 mg/kg/24 h
réalisation d'une hépatite expérimentale, comparable à certaines hépatites humaines. MATÉRIEL ET PROTOCOLE EXPÉRIMENTALE. — L'holaphyllaminol est synthétisé à partir de la prégnènolone par le procédé décrit par Goutarel. C'est une poudre blanche, insoluble dans l'eau, qui a été mise en suspension dans de la carboxyméthyl-cellulose à 2 p. 100 et administrée par sondage gastrique. Les animaux utilisés étaient des Rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g en début de traitement, et des lots homogènes d'animaux contrôles et d'animaux traités ont été constitués. (a) Variations du poids du foie, rapporté à 100 g de poids corporel, en fonction du temps de traitement; (b) Variations du poids du foie (Y), en grammes, rapporté à 100 g de poids corporel, en fonction de la dose d'holaphyllaminol (X) en milligrammes par kilogramme par 24 h (Droites de régression calculées). Les doses d'holaphyllaminol administrées ont été respectivement 50, 100 et 200 mg/kg/24 h et les temps de traitement étudiés 10, 20, 40 et 80 jours. Les animaux contrôles ont reçu de la carboxyméthyl-cellulose à 2 p. 100. La veille du sacrifice, tous les animaux ont été mis à la diète hydrique. Ils ont été assommés par choc cervical, saignés et décapités. Le foie a été prélevé, pesé; des fragments ont été fixés dans le liquide de Bouin, puis inclus dans de la paraffine. L'étude histologique a été réalisée après coloration par le trichrome de Masson, l'hématoxyline phloxine-safran. RÉSULTATS. — 1. Au niveau général, le traitement par l'holaphyllaminol entraîne un amaigrissement très net des animaux traités, et d'autant plus important que la dose est plus élevée. La mortalité est nulle chez les animaux traités avec la dose de 50 mg/kg/24 h, inférieure à 10 p. 100 avec la dose de 100 mg/kg/24 h et de 37 p. 100 à 80 jours avec la dose de 200 mg/kg/24 h. L'action de l'holaphyllaminol sur le foie se manifeste par une augmentation de volume, une couleur claire et une consistance ferme par rapport aux contrôles; l'augmentation de poids de l'organe est statistiquement significative à 20, 40 et 80 jours pour 100 et 200 mg/kg/24 h lorsque ce
a été prélevé, pesé; des fragments ont été fixés dans le liquide de Bouin, puis inclus dans de la paraffine. L'étude histologique a été réalisée après coloration par le trichrome de Masson, l'hématoxyline phloxine-safran. RÉSULTATS. — 1. Au niveau général, le traitement par l'holaphyllaminol entraîne un amaigrissement très net des animaux traités, et d'autant plus important que la dose est plus élevée. La mortalité est nulle chez les animaux traités avec la dose de 50 mg/kg/24 h, inférieure à 10 p. 100 avec la dose de 100 mg/kg/24 h et de 37 p. 100 à 80 jours avec la dose de 200 mg/kg/24 h. L'action de l'holaphyllaminol sur le foie se manifeste par une augmentation de volume, une couleur claire et une consistance ferme par rapport aux contrôles; l'augmentation de poids de l'organe est statistiquement significative à 20, 40 et 80 jours pour 100 et 200 mg/kg/24 h lorsque ce poids est exprimé en valeur absolue et est statistiquement significative à tous les temps pour ces deux doses lorsque le poids du foie est rapporté à 100 g de poids corporel [fig. (a)]. La régression de Y, poids du foie rapporté à 100 g de poids corporel en fonction de X, dose ingérée, est statistiquement significative et linéaire aux temps 10, 20, 40 et 80 jours [fig. (b)]. 2. L'étude histologique met en évidence des altérations morphologiques dont l'importance dépend de la dose administrée et du temps de traitement. Les premières modifications se révèlent par une cholestase précoce avec dépôts dans le tissu conjonctif périportal puis dans le cytoplasme de l'hépatocyte. Simultanément apparaît une prolifération canalaire qui demeure présente pendant tout le traitement avec des phases de développement plus apparentes en début d'intoxication et après 80 jours. L'atteinte hépatocytaire est relativement tardive et progresse lentement. On peut observer tous les degrés de gravité depuis le changement d'aspect, de taille et de caractères cytoplasmiques jusqu'à la nécrobiose en cellules isolées ou en amas cellulaires avec fusion de membranes. Une réaction histiofibrocytaire se développe activement à partir de l'espace porte et du périlobule; elle prend de l'extension durant tout le traitement pour
X, dose ingérée, est statistiquement significative et linéaire aux temps 10, 20, 40 et 80 jours [fig. (b)]. 2. L'étude histologique met en évidence des altérations morphologiques dont l'importance dépend de la dose administrée et du temps de traitement. Les premières modifications se révèlent par une cholestase précoce avec dépôts dans le tissu conjonctif périportal puis dans le cytoplasme de l'hépatocyte. Simultanément apparaît une prolifération canalaire qui demeure présente pendant tout le traitement avec des phases de développement plus apparentes en début d'intoxication et après 80 jours. L'atteinte hépatocytaire est relativement tardive et progresse lentement. On peut observer tous les degrés de gravité depuis le changement d'aspect, de taille et de caractères cytoplasmiques jusqu'à la nécrobiose en cellules isolées ou en amas cellulaires avec fusion de membranes. Une réaction histiofibrocytaire se développe activement à partir de l'espace porte et du périlobule; elle prend de l'extension durant tout le traitement pour aboutir au terme de l'expérimentation à un morcellement progressif du parenchyme par une fibrose de type annulaire, infiltrée d'éléments cellulaires macrophagiques isolés ou en plasmodes. DISCUSSION. — La comparaison de ces lésions avec celles provoquées par d'autres substances chimiques montre que l'effet de l'holaphyllaminol, par sa composante biliaire, s'apparente à celui de l'anaphthylisothiocyanate, bien que cette dernière substance provoque une nécrose à topographie non systématisée [CO) à (13)]. Avec d'autres toxiques, la destruction parenchymateuse peut être à localisation, soit périlobulaire mais d'apparition brutale, telle est l'action de l'alcool allylique (13), soit centrolobulaire : c'est la plus fréquente, elle est accompagnée de stéatose et apparaît dans les intoxications par le tétrachlorure de carbone, l'éthionine, la thioacétamide, le phosphore [(") à (")]. Quant aux régimes alimentaires spécifiques, ils entraînent habituellement une stéatose diffuse [(13), (9), (20), el)]. L'originalité de l'action de l'holaphyllaminol réside dans les trois points suivants : 1° la localisation des lésions à point de départ toujours périportal; 2° l'absence de stéatose et une souffrance hépatocytaire modérée au début, avec des phénomènes de nécrobiose qui ne surviennent que tardivement; 3° une fibrose systématisée à topographie portale et périlobulaire mutilant progressivement le parenchyme. Tous ces faits histologiques semblent rapprocher l'atteinte hépatique
celui de l'anaphthylisothiocyanate, bien que cette dernière substance provoque une nécrose à topographie non systématisée [CO) à (13)]. Avec d'autres toxiques, la destruction parenchymateuse peut être à localisation, soit périlobulaire mais d'apparition brutale, telle est l'action de l'alcool allylique (13), soit centrolobulaire : c'est la plus fréquente, elle est accompagnée de stéatose et apparaît dans les intoxications par le tétrachlorure de carbone, l'éthionine, la thioacétamide, le phosphore [(") à (")]. Quant aux régimes alimentaires spécifiques, ils entraînent habituellement une stéatose diffuse [(13), (9), (20), el)]. L'originalité de l'action de l'holaphyllaminol réside dans les trois points suivants : 1° la localisation des lésions à point de départ toujours périportal; 2° l'absence de stéatose et une souffrance hépatocytaire modérée au début, avec des phénomènes de nécrobiose qui ne surviennent que tardivement; 3° une fibrose systématisée à topographie portale et périlobulaire mutilant progressivement le parenchyme. Tous ces faits histologiques semblent rapprocher l'atteinte hépatique causée par l'holaphyllaminol de certaines hépatites chroniques actives observées chez l'Homme, dont le terme ultime est la cirrhose biliaire. On retrouve les mêmes traits caractéristiques à savoir : une réaction fibro-inflammatoire à topographie périportale au sein de laquelle apparaît une prolifération canalaire et une fibrose devenant annulaire, puis intertrabéculaire étouffant de proche en proche les hépatocytes. CONCLUSION. — Le tableau lésionnel obtenu après administration d'holaphyllaminol chez le Rat pourrait constituer un modèle d'atteinte hépatique comparable à certaines formes de la maladie humaine. Par son caractère progressif et sa reproductibilité en fonction de la dose et du temps de traitement, un tel test d'hépatotoxicité serait très utile en thérapeutique expérimentale. Il permettrait d'éprouver l'action de substances médicamenteuses sur différents stades de la maladie : cholestase avec prolifération canalaire qui sont caractéristiques des temps de traitement précoces, hépatite chronique active comportant des aspects précirrhotiques dans les traitements plus prolongés. (*) Séance du 3 janvier 1977. (1) A. CAVE, Thèse Sc. Nat., Paris, 1962, (2) R. GOUTAREL, Les alcaloïdes stéroïdiques des Apocynacées, Hermann, Paris, 1964. (3) E. GABBAY, R. GLASSER et B. GAFFNEY, Ann. New-York, Acad. Sc., 171, 1970, p. 810-826. (4) H. MAHLER, R. GOUTAREL, Q. KHUONG-Huu et M. TRUONG Ho, Biochemistry,
de proche en proche les hépatocytes. CONCLUSION. — Le tableau lésionnel obtenu après administration d'holaphyllaminol chez le Rat pourrait constituer un modèle d'atteinte hépatique comparable à certaines formes de la maladie humaine. Par son caractère progressif et sa reproductibilité en fonction de la dose et du temps de traitement, un tel test d'hépatotoxicité serait très utile en thérapeutique expérimentale. Il permettrait d'éprouver l'action de substances médicamenteuses sur différents stades de la maladie : cholestase avec prolifération canalaire qui sont caractéristiques des temps de traitement précoces, hépatite chronique active comportant des aspects précirrhotiques dans les traitements plus prolongés. (*) Séance du 3 janvier 1977. (1) A. CAVE, Thèse Sc. Nat., Paris, 1962, (2) R. GOUTAREL, Les alcaloïdes stéroïdiques des Apocynacées, Hermann, Paris, 1964. (3) E. GABBAY, R. GLASSER et B. GAFFNEY, Ann. New-York, Acad. Sc., 171, 1970, p. 810-826. (4) H. MAHLER, R. GOUTAREL, Q. KHUONG-Huu et M. TRUONG Ho, Biochemistry, 5, 1966, p. 2177-2191. (1) H. MAHLER, G. GREEN, R. GOUTAREL et Q. KHUONG-Huu, Biochemistry, 7, 1968, p. 1568-1582. (6) S. SILVER, L. WENDT, P. BHATTACHARYYA et R. BEAUCHAMP, Ann. New York, Acad. Sc., 171, 1970, p. 838-862. (1) R. GOUTAREL, H. MAHLER, G. GREEN, Q. KHUONG-HUU, A. CAVE, C. CONREUR, F, JARREAU et J. HANNART, Bull. Soc. chim. Fr., 12, 1967, p. 4575-4582. (2) M. GABE, Techniques histologiques, Masson, Paris, 1968. (9) J. CHOPPIN, Thèse État Pharmacie. Reims, 1975. (10) J. ETEVE, J. TRAD et J. CAROLI, Rev. Int. Hepatol., 14, 1964, p. 401-466. (11) E. GARAY, V. PEREZ, B. NOIR et M. ROYER, Arch. Pathol., 80, 1965, p. 127-134. (12) S. GOLDFARB, E. SINGER et H. POPPER, Amer. J. Pathol., 40, 1962, p. 685-698. (13) Ch. ROUILLER, The Liver. Morphology, Biochemistry, Physiology, I and II, Academic Press, New York and London, 1963-1964. (14) T. KINNEY, N. KAUFMAN et J. KLAVINS, Arch. Pathol., 79, 1965, p. 34-53. (15) C. SICOT, S. ERLINGER et J.-P. BENHAMOU, Presse méd., 79, 1971, p. 1201-1208. (16) R. J. STENGER, Arch. Pathol., 81, 1966, p. 439-447. (17) H. STONER et P. MAGEE, Brit. Med. Bull., 13, 1957, p. 102-106. (18) H. J. ZIMMERMAN, Isr.