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la différence nette d'incidence de méningites tuberculeuses depuis 1985, en Allemagne de l'Ouest où l'obligation vaccinale avait été supprimée (57 cas en 5 ans) et en Allemagne de l'Est où l'obligation vaccinale avait été maintenue (0 cas dans la même période). Que peut-on attendre des nouveaux médicaments tels que Sparfloxacine ou Claritromycine, en ce qui concerne les bacilles multirésistants ? M. Charles LAVERDANT : Dans le dernier numéro de 1992 du B.E.H., le Conseil supérieur d'Hygiène publique recommande, pour la prévention de la transmission de la tuberculose dans les lieux de soins, un certain nombre de principes et attitudes pratiques.
de soins, un certain nombre de principes et attitudes pratiques. Compte tenu des éléments épidémiologiques qui viennent d'être exposés, n'est-il pas temps pour l'Académie d'élargir le débat et d'émettre un certain nombre de propositions en matière de prophylaxie antituberculeuse ? M. Emile ARON : Vous soulignez que la tuberculose n'est pas éradiquée. Toutes les questions soulevées par nos confrères méritent examen. Je propose que notre Commission VI les examine et présente éventuellement à notre Compagnie les mesures à préconiser aux pouvoirs publics. M. Pierre MOZZICONACCI : La réunion à laquelle M. Aron fait allusion, est une réunion commune à la
M. Aron fait allusion, est une réunion commune à la Commission de la tuberculose et à la Commission de l'Enfance. Une des suggestions importantes qui y ont été soulevées est celle de la vaccination par le BCG des nouveau-nés issus de mères séropositives. Les directives qui y ont été données sont d'attendre environ 1 an avant de faire la vaccination afin d'avoir pu confirmer la négativité de l'enfant, à moins que les techniques de biologie moléculaire ne permettent de caractériser précocement l'infection virale du nouveau-né. M. CHRÉTIEN : à M. Nordmann : Vous soulevez un point intéressant qui est celui
Nordmann : Vous soulevez un point intéressant qui est celui de la fréquence possible des tuberculoses extra-pulmonaires dans l'ensemble des tuberculoses observées. Ces localisations extra-pulmonaires, dont la réalité est parfois difficile à affirmer dans la mesure où l'on ne dispose pas de données bactériologiques, et qui sont un des critères du SIDA chez les sujets VIH, ont toujours été mentionnées comme fréquentes dans les pays en développement alors que cette fréquence avait sensiblement diminué en France. Il semble bien qu'il existe une proportion élevée de localisations extra-pulmonaires dans les pays de forte endémie tuberculeuse. On en retrouve des exemples parmi
de forte endémie tuberculeuse. On en retrouve des exemples parmi les migrants venus de ces régions. Par ailleurs, elles sont à rapporter dans un certain nombre de cas, à une contamination par bacilles bovins. Si la tuberculose bovine a été pratiquement éradiquée en France et dans la plupart des pays industrialisés, elle continue de sévir en Afrique et en Amérique latine par exemple. Il est difficile de la chiffrer, par exemple dans des pays comme l'Ethiopie où elle est évaluée à peu près à 70 % du cheptel et dans les pays comme le Maroc où elle conserve encore une
les pays comme le Maroc où elle conserve encore une prévalence élevée mais nettement inférieure aux chiffres précédents. Le retard du diagnostic peut évidemment faciliter les localisations extra-pulmonaires dans la mesure où une dissémination se produit à partir de lésions initiales à porte d'entrée respiratoire. à M. Blancher : Compte tenu des données épidémiologiques actuelles en France, c'est-à-dire du taux d'infection, la vaccination systématique par le BCG à l'entrée scolaire mérite d'être maintenue. Elle doit être également exigée en cas d'exposition à des risques de contamination accrus, par exemple dans l'exercice des professions médicales et paramédicales. Ce sont d'ailleurs les
l'exercice des professions médicales et paramédicales. Ce sont d'ailleurs les termes de la loi. Tous les pays industrialisés n'ont pas imposé cette vaccination systématique, par exemple les États-Unis ou la Hollande. Certains pays comme la Suède ou la Tchécoslovaquie ont décidé d'effectuer des vaccinations sélectives s'adressant en particulier aux enfants de migrants ou d'immigrants nés en dehors de leur pays d'accueil ou appartenant à des familles récemment implantées dans ces pays. En ce qui concerne la France, cette vaccination obligatoire devra être reconsidérée dans les prochaines années ; elle doit faire d'ailleurs l'objet d'une séance spéciale de notre Académie mais
faire d'ailleurs l'objet d'une séance spéciale de notre Académie mais il est encore trop tôt pour envisager une vaccination sélective et l'obligation vaccinale mérite d'être maintenue. à M. Charpin : L'information que vous nous donnez sur la situation épidémiologique actuelle de la région PACA est intéressante, elle va dans le sens de la régression régulière de l'endémie tuberculeuse dans l'ensemble de notre pays. Cette situation contraste avec l'importance, dans cette région, de la population carcérale, des toxicomanes et des patients VIH+. Il importe de porter une attention éventuelle à cette situation particulière et de surveiller de façon attentive l'évolution de
situation particulière et de surveiller de façon attentive l'évolution de l'endémie tuberculeuse dans cette région. Pour répondre à votre deuxième question, je ne sais plus très bien quels sont les organismes ou l'organisme qui coordonnent la lutte antituberculeuse en France. Très raisonnablement, en raison des différences épidémiologiques, on a confié voici quelques années la charge de la lutte antituberculeuse aux régions. Cette politique allait bien dans le sens de la régression de la maladie. Elle mérite peut-être d'être reconsidérée assez rapidement mais il importe surtout que les directions régionales de la santé évaluent avec précision l'importance du problème tuberculeux dans
la santé évaluent avec précision l'importance du problème tuberculeux dans leur région de façon à placer la tuberculose parmi leurs priorités, au besoin en l'insérant dans le cadre de la lutte contre d'autres priorités qui ont retenu jusqu'ici, semble-t-il et à juste titre, leur attention : patients âgés, patients VIH+ etc. Je sais que dans la région parisienne, la conscience a été prise par les pouvoirs publics d'une situation critique vis-à-vis de la tuberculose et que des mesures sont étudiées pour y faire face le plus rapidement possible. à M. Sournia : La suppression de l'obligation du dépistage radiologique pour
Sournia : La suppression de l'obligation du dépistage radiologique pour la population générale a été logique en fonction de la régression de l'endémie tuberculeuse ; le rapport coût efficacité n'est ici pas raisonnable mais le dépistage de la maladie par une approche bactériologique est surtout logique dans les pays de forte endémie tuberculeuse afin de rompre plus efficacement la chaîne de transmission. Elle correspond à une situation épidémiologique qui est précisément celle d'un certain nombre de groupes à risque chez nous. Il est donc tout à fait raisonnable pour ces groupes de revenir à une approche de la maladie telle
groupes de revenir à une approche de la maladie telle qu'elle était proposée et appliquée à l'époque où l'endémie tuberculeuse dans la population générale était élevée. Certaines catégories de patients, par exemple les sujets âgés institutionnalisés, les sujets appartenant à des milieux carcéraux, et bien entendu les immigrants vivant en collectivité et à leur arrivée en France, doivent bénéficier de ce dépistage radiophotographique. Il constitue une sélection identifiant les sujets sains. C'est un examen acceptable, peu contraignant. Il ne conduira à des recherches bactériologiques que de façon sélective en fonction des anomalies rencontrées. Il est en particulier absolument indispensable qu'un
des anomalies rencontrées. Il est en particulier absolument indispensable qu'un contrôle radiologique correct et systématique soit effectué dans les milieux carcéraux comme il était prescrit autrefois, contrôle à l'entrée et contrôle périodique. Je voudrais insister à cet égard sur la nécessité d'obtenir des résultats rapides car les délais sont souvent longs entre la pratique de la radiophotographie et la communication de son résultat et c'est pendant ces délais que les sujets sont particulièrement contagieux en cas de tuberculose active méconnue. à M. Lestradet : Il existe une obligation impérative d'effectuer un test de dépistage du virus HIV chez tout tuberculeux
un test de dépistage du virus HIV chez tout tuberculeux pulmonaire ou extrapulmonaire. Ce test ne peut être évidemment que proposé puisque la loi n'exige pas de l'imposer dans cette situation en particulier. Mon expérience personnelle me conduit à dire que je n'ai jamais vu refuser ce test par aucun tuberculeux que j'ai pris en charge et à qui je l'ai proposé. à M. Guéniot : M. Guéniot souligne que le cadre des groupes dits à risque peut être considérablement élargi. En effet il n'est pas une fois pour toute définitivement tracé et si la surveillance médicale d'un groupe particulier
définitivement tracé et si la surveillance médicale d'un groupe particulier met en évidence l'apparition insolite de plusieurs cas de tuberculose, il importe de cibler avec une attention particulière le groupe concerné. Toutefois, il n'existe actuellement aucune loi qui oblige la plupart de ces groupes à risque à se soumettre à des investigations particulières et une telle démarche doit faire l'objet d'une entente préalable entre les organismes coordonnateurs et le corps médical. à M. Pène : Les chiffres concernant la proportion d'infection VIH parmi les tuberculeux à Abidjan comme à Bangui sont en effet impressionnants mais néanmoins inférieurs à la proportion
sont en effet impressionnants mais néanmoins inférieurs à la proportion observée dans certains pays ou certains centres d'Afrique Orientale. Pour freiner cette explosion de la tuberculose en Afrique Subsaharienne, je ne vois guère que l'application de programmes nationaux tels que le recommande l'OMS ou l'UICTMR. Nous possédons ainsi l'expérience de divers pays africains comme la Tanzanie ou le Bénin chez lesquels de tels programmes fonctionnent bien et où nous avons la certitude qu'ils possèdent un effet incontestable sur l'évolution épidémique de la maladie. Je suis toutefois d'accord avec vous sur les difficultés que vous avez à conduire et à poursuivre
les difficultés que vous avez à conduire et à poursuivre les programmes de lutte antituberculeuse. Ces programmes doivent comporter, dans ces pays, une étroite collaboration sinon une véritable fusion avec les programmes de lutte contre l'infection VIH. à M. Delaveau : Il est difficile d'apporter une réponse chiffrée sur la situation sanitaire des personnes immigrées en matière de tuberculose. D'incontestables mesures sont à prendre de surveillance sanitaire et de prise en charge thérapeutique comme elles ont d'ailleurs été prises dans certains pays comme la Suisse, par exemple, mais avec toute l'humanité désirable. Le problème est d'aider médicalement ces patients immigrants
l'humanité désirable. Le problème est d'aider médicalement ces patients immigrants et non de les désigner à la vindicte populaire. Quant aux immigrés clandestins, ils sont par définition clandestins et par conséquent, échappant à tout contrôle. à M. Boulard : Les nouveaux médicaments du groupe des quinolones ont fait la preuve de leur efficacité et ce sont des médicaments de relais d'une particulière utilité. Malheureusement, des résistances se développent actuellement et il est des multirésistances dans lesquelles sont inclus des médicaments comme la Sparfloxacine ou la Clarytromycine. Je voudrais rappeler à propos du BCG dont il a parlé que l'efficacité vaccinale,
propos du BCG dont il a parlé que l'efficacité vaccinale, analysée sur de nombreuses études, a montré des divergences en particulier selon les régions du monde, et qu'il existe différentes « sous-souches » de BCG (souche Copenhague, souche Pasteur, souche Glaxo, souche Japonaise), d'antigénicité et éventuellement d'efficacité variables. Le programme élargi de vaccination de l'OMS utilise des sous-souches différentes mais il a démontré son utilité. Il est actuellement poursuivi. Il faut rappeler en outre que le BCG a été proposé avec les techniques de DNA recombinant comme vecteur d'autres vaccins. La tolérance du BCG et son prix de revient justifieraient
La tolérance du BCG et son prix de revient justifieraient la réalisation d'un tel modèle sur lequel travaillent des équipes comme celle de Barry Bloom à New-York. Il est encore trop tôt pour évaluer l'intérêt pratique de ces recherches. à M. Laverdant : Je dirais comme lui qu'il est temps pour l'Académie d'élargir le débat et d'émettre un certain nombre de propositions en matière de Prophylaxie antituberculeuse. L'exposé d'aujourd'hui avait pour but essentiellement d'exposer la situation mondiale et nationale concernant le problème de la tuberculose. C'est à partir de ces données et des règles de la lutte antituberculeuse que doivent
données et des règles de la lutte antituberculeuse que doivent s'ordonner les mesures à prendre dans notre pays. La Commission permanente de la tuberculose de l'Académie à pour vocation d'émettre un avis précis et documenté sur ce point et je ne peux que m'associer aux vœux qu'a exprimés le doyen Emile Aron. Cette Commission qu'il préside, jointe à celle de l'enfance, a débattu récemment de la question de l'avenir du BCG en France et a proposé la tenue d'une séance plénière de l'Académie sur ce thème. En raison de la mouvance relative de la situation de la tuberculose chez nous,
mouvance relative de la situation de la tuberculose chez nous, des diversités régionales, il ne me paraît pas justifié de modifier la loi actuelle. Dans un pays où la vaccination au BCG n'est pas obligatoire comme aux Etats-Unis, une réflexion est actuellement menée sur l'opportunité d'effectuer cette vaccination dans certains groupes à risques, en particulier parmi le personnel médical. J'insiste sur l'opportunité chez nous en tous cas d'une surveillance et d'une vaccination éventuelle de tous les membres du personnel susceptibles par leurs fonctions d'être au contact de tuberculeux contagieux porteurs parfois de souches multirésistantes. Après vérification d'une sérologie VIH, une
parfois de souches multirésistantes. Après vérification d'une sérologie VIH, une revaccination par le BCG s'impose chez ce personnel en cas de réaction cutanée tuberculinique négative. Cette revaccination ne met cependant pas totalement à l'abri du risque d'une surinfection et n'empêche aucune des précautions qu'il convient de prendre pour éviter la contamination. Puisque le cas des Etats-Unis a été soulevé par Jacques Charpin à propos d'un pays décentralisé et « épris de liberté », je dirais que ce souci de la liberté et cette décentralisation n'empêchent nullement des actions coordonnées à l'échelle des U.S.A. Dans leur ensemble, nos collègues Américains sont
l'échelle des U.S.A. Dans leur ensemble, nos collègues Américains sont beaucoup plus attentifs aux informations médicales et aux conseils qui leur sont donnés au niveau fédéral par des organismes comme les CDC et par les conclusions de diverses réunions médicales spécialisées, documentées et compétentes, qu'à un texte de loi proprement dit. L'initiative individuelle et la coordination spontanée des efforts font souvent mieux qu'une loi, surtout quand beaucoup de gens ne la respectent pas. Plasticité du phénotype myocardique au cours de l'hypertrophie et de l'insuffisance cardiaques Jean-Jacques MERCADIER, Anne-Marie LOMPRE, Bernard SWYNGHEDAUW, Ketty SCHWARTZ I. INTRODUCTION De nombreuses pathologies du système
SWYNGHEDAUW, Ketty SCHWARTZ I. INTRODUCTION De nombreuses pathologies du système cardio-vasculaire entraînent pour le myocarde une surcharge chronique de travail hémodynamique. Ceci aboutit à l'hypertrophie et souvent, malgré le traitement, à l'insuffisance cardiaque. Le fait que ces surcharges entraînent d'importantes modifications du phénotype cardiaque est maintenant une donnée de base de la physiopathologie cardiaque. La description de ces modifications et de leur régulation a largement bénéficié, au cours des dernières années, de l'apport des techniques de la biologie moléculaire et cellulaire. Ces techniques ont également permis de progresser dans l'élucidation des divers mécanismes de transduction des nombreux signaux mécaniques et
des divers mécanismes de transduction des nombreux signaux mécaniques et neurohumoraux mis en jeu. Cependant, de nombreuses étapes restent inconnues, notamment en ce qui concerne les divers facteurs de transcription impliqués. Ces facteurs, ainsi que les bases moléculaires de la transition vers l'insuffisance cardiaque, font actuellement l'objet d'une recherche très active. Cet article a pour but de faire le point sur les principaux changements à l'étude desquels notre groupe s'est consacré depuis plus de dix ans, et sur les principaux signaux qui peuvent en être responsables. II. LA MYOSINE ET L'ACTINE A. Chaînes lourdes de la myosine La myosine, principale
L'ACTINE A. Chaînes lourdes de la myosine La myosine, principale protéine du filament épais du sarcomère est également la principale protéine de la contraction par sa capacité de catalyser * Département de recherche médicale, CNRS URA 1159, hôpital Marie Lannelongue, 133, avenue de la Résistance, 92350 Le Plessis Robinson. Tél. 40942989, Fax : 46 30 45 64. ** INSERM Unité 275, LOA-ENSTA, École Polytechnique, Palaiseau. *** INSERM Unité 127, hôpital Lariboisière, Paris. Tirès-à-part M. Jean-Jacques MERCADIER, à l'adresse ci-dessus. Article reçu le 16 mars 1993, accepté le 22 mars 1993. l'hydrolyse de l'ATP (activité ATPasique). Elle est constituée d'une paire
l'hydrolyse de l'ATP (activité ATPasique). Elle est constituée d'une paire de chaînes lourdes (MHC), et de deux paires de chaînes légères (LC1 et LC2). Les chaînes lourdes, responsables de l'activité ATPasique, existent dans le cœur de mammifère sous deux formes, a et (3, qui sont le produit de deux gènes distincts. Leurs diverses associations donnent naissance à trois isoformes dans le ventricule, VI et V3 correspondant respectivement aux homodimères de chaînes lourdes a et (3, et V2 correspondant à l'hétérodimère (a3, associés à des chaînes légères ventriculaires. Il existe deux isoformes dans les oreillettes, Al et A2 correspondant probablement à
isoformes dans les oreillettes, Al et A2 correspondant probablement à une association d'homodimères de chaînes lourdes a avec les chaînes légères auriculaires [Revue dans 1]. Quelle que soit l'espèce ou le tissu cardiaque considéré, les surcharges hémodynamiques s'accompagnent d'une induction de la forme ß-MHC aux dépens de la forme α-MHC. Cependant, l'importance de cette induction dépend du phénotype initial du tissu. Dans le ventricule de rat qui, à l'état normal, est presque exclusivement constitué d'α-MHC, les possibilités de phénoconversion sont grandes. La forme ß-MHC s'accumule jusqu'à représenter 80 % de la myosine totale dans les ventricules hypertrophiés, accumulation qui est
la myosine totale dans les ventricules hypertrophiés, accumulation qui est corrélée au degré d'hypertrophie [2, 3]. Le traitement de l'hypertension est associé à une réversion de ce changement [4]. Les hormones thyroïdiennes exercent aussi un effet majeur sur le phénotype de la myosine. Il a été montré dans plusieurs espèces que l'hypothyroïdie est associée à l'expression exclusive de la forme ß-MHC et que l'hyperthyroïdie entraîne l'expression de la seule forme α-MHC [5]. Chez le rat, l'association d'un traitement par la thyroxine à la réalisation d'une hypertrophie cardiaque hypertensive prévient l'accumulation de la forme ß-MHC, montrant que le signal délivré par
de la forme ß-MHC, montrant que le signal délivré par les hormones thyroïdiennes exerce sur le génome une influence qui prédomine sur celui ou ceux de la surcharge hémodynamique [6]. L'accumulation de ß-MHC aux dépens de α-MHC s'observe aussi dans les plus grandes espèces mammifères, mais son importance est d'autant plus limitée que le phénotype du tissu est déjà, à l'état normal, du type ß-MHC. Elle est très faible chez l'Homme dont le ventricule adulte contient de 85 à 90 % de ß-MHC [7, 8, 9]. La situation des oreillettes humaines est clairement différente car elles sont essentiellement constituées de
humaines est clairement différente car elles sont essentiellement constituées de forme α-MHC [10]. Les surcharges hémodynamiques chroniques y induisent la même transition de la forme α-à la forme ß-MHC que celle observée dans le ventricule de rat. Cette transition est observée aussi bien dans les cardiopathies ischémiques que dans les cardiomyopathies dilatées [9], ainsi que dans les valvulopathies en particulier mitrales [8, 10]. Dans ces dernières elle est corrélée à la taille de l'oreillette, suggérant que, comme dans le ventricule de rat, la phénoconversion de la chaîne lourde de la myosine est liée à la sévérité et/ou à l'ancienneté de
myosine est liée à la sévérité et/ou à l'ancienneté de la surcharge hémodynamique (Figure 1). Le niveau de régulation de ces changements a été étudié chez le rat où a été mesurée sur les mêmes échantillons, l'accumulation des protéines et des ARN messagers (ARNm) correspondants. Ceci a été réalisé en faisant varier l'état thyroïdien des animaux [5], ou après coarctation de l'aorte abdominale [6]. Dans les deux modèles, il existe un parallélisme entre l'accumulation de chaque forme de MHC et celle des ARNm correspondants, cette dernière précédant légèrement celle de la protéine. Ceci témoigne de l'origine pré-traductionnelle de ces modifications.
la protéine. Ceci témoigne de l'origine pré-traductionnelle de ces modifications. L'objectif actuel est, en utilisant la technique de mesure de l'activité de transcription des noyaux in vitro [11], d'établir pour chaque gène, la part qui revient à une modification du niveau de transcription par rapport aux autres mécanismes susceptibles de réguler l'abondance des ARNm. Les implications fonctionnelles des modifications du phénotype de la myosine ont été clairement établies dans les modèles expérimentaux d'hypertrophie cardiaque, d'hypothyroïdie et d'hypersécrétion chronique d'hormone de croissance (GH) chez le rat. L'accumulation de la forme ß-MHC est associée à une amélioration du rendement de la contraction.
est associée à une amélioration du rendement de la contraction. L'inverse s'observe au cours des hyperthyroïdies qui sont associées à l'expression exclusive de α-MHC [Revue dans 1]. L'hormone de croissance a un effet original sur les performances contractiles du myocarde qu'elle augmente, tout en conservant l'avantage d'une amélioration du rendement de la contraction précisément grâce à la phénoconversion de la myosine [12, 13]. B. Actine sarcomérique L'actine, principale protéine du filament fin du sarcomère, est également codée chez le mammifère par une famille de gènes. Il existe deux isoformes d'actine sarcomérique, la forme α-squelettique et la forme ß-cardiaque [Revue dans
sarcomérique, la forme α-squelettique et la forme ß-cardiaque [Revue dans 1]. Chez les rongeurs, les deux formes sont co-exprimées in utero et après la naissance, l'expression de la forme α-squelettique s'effondre. Pendant les premiers jours qui suivent la création d'une coarctation de l'aorte abdominale chez le rat, on observe une brusque accumulation de l'ARNm α-squelettique, suivie d'un lent retour à la normale malgré le développement de l'hypertrophie [14], ce qui contraste avec les ARNm de ß-MHC [13], ou du FAN, dont l'accumulation persiste (voir plus bas). Les deux formes d'actine sarcomérique sont également présentes dans le cœur humain. Leur expression