jeanflop/post-ocr-correction huggingface dataset:
sarcomérique sont également présentes dans le cœur humain. Leur expression est, comme chez le rat, régulée au cours du développement. Cependant, en claire opposition avec ce dernier, une accumulation progressive de la forme α-squelettique s'observe chez l'Homme tout au long du développement anté et post-natal. Cette forme devient même légèrement majoritaire dans le ventricule adulte. La proportion des deux formes reste inchangée dans les cardiomyopathies, que celles-ci soient primitives (cardiomyopathies dilatées), ou secondaires (cardiopathies ischémiques), démontrant que la régulation de l'expression de cette famille de protéines est insensible aux modifications hémodynamiques [15]. III. LA CA2+-ATPASE DU RÉTICULUM SARCOPLASMIQUE Comme la
hémodynamiques [15]. III. LA CA2+-ATPASE DU RÉTICULUM SARCOPLASMIQUE Comme la contraction, la relaxation du cœur soumis à une surcharge hémodynamique chronique est altérée. La diminution de la vitesse de relaxation est accompagnée d'anomalies des mouvements intra-cellulaires du calcium qui ont été mises en évidence grâce aux indicateurs fluorescents du calcium [16]. En A, 7, 5, 2.5, et 1.25 μg d'ARN ont été déposés sur chaque piste; Li : ARN purifié de foie humain. En B, 5, 2.5, et 1.25 μg d'ARN ont été déposés sur la membrane de gauche à droite; Li : foie; LV : ventricule gauche; RV ventricule
droite; Li : foie; LV : ventricule gauche; RV ventricule droit. Il faut noter que l'intensité des signaux d'hybridation des cœurs contrôles avec la sonde spécifique de la Ca2+-ATPase du réticulum sarcoplasmique est plus forte que celle observée avec les cœurs défaillants et que pour 14, elle est plus faible avec le ventricule gauche qu'avec le droit. Le rôle du réticulum sarcoplasmique (RS) dans ces modifications a été évoqué à l'occasion d'études réalisées à partir de vésicules isolées de RS. Nous avons observé dans les hypertrophies sévères du ventricule gauche du rat une diminution du captage du calcium par des
du rat une diminution du captage du calcium par des homogénats de ventricule gauche, associée à une diminution du nombre de molécules de Ca2+-ATPase du RS fonctionnellement actives. Pour préciser les anomalies moléculaires responsables, la Ca2+-ATPase du RS du rat a été clonée. La présence d'une nouvelle isoforme d'ARN messager dans le cœur hypertrophié a été recherchée mais n'a pas été retrouvée. Le niveau d'expression de la Ca2+-ATPase du RS a alors été quantifié en mesurant parallèlement le niveau d'accumulation de l'ARNm et celui de la protéine. Dans l'hypertrophie sévère, les concentrations de l'ARNm et de la protéine sont abaissées
les concentrations de l'ARNm et de la protéine sont abaissées d'environ 30 %, mais, compte tenu de l'hypertrophie, les quantités d'ARNm et de protéine par cœur ne sont pas modifiées. Comme pour les isomyosines, le parallélisme entre le niveau d'accumulation de l'ARNm et celui de la protéine suggère un niveau de régulation prétraductionnel. En fait, tout se passe comme si le gène de la Ca2+-ATPase du RS était insensible à la surcharge hémodynamique. Dans le cœur humain nous avons dosé, en utilisant la sonde clonée chez le rat, l'ARNm de la Ca2+-ATPase du RS dans des échantillons de ventricules gauche
la Ca2+-ATPase du RS dans des échantillons de ventricules gauche et droit de cœurs explantés lors de transplantations cardiaques et de cœurs contrôles provenant de patients candidats à la transplantation mais récusés en dernière minute par les chirurgiens. Nous avons trouvé que la concentration de l'ARNm de la Ca2+-ATPase du RS était diminuée d'environ 50 dans les cœurs défaillants par rapport aux cœurs contrôles, que celle-ci soit exprimée par rapport à l'ARN ribosomal 18S (Figure 2), ou par rapport à l'ARNm des chaînes lourdes de la myosine. Cette diminution est équivalente pour les cardiomyopathies dilatées et les cardiopathies ischémiques. IV.
équivalente pour les cardiomyopathies dilatées et les cardiopathies ischémiques. IV. LE FACTEUR ATRIAL NATRIURÉTIQUE Le Facteur Atrial Natriurétique (FAN) est une hormone peptidique codée par un gène unique. Il participe à la régulation à court terme de la balance hydrosodée et ainsi au contrôle des conditions de charge de la pompe cardiaque. Le gène est également exprimé dans les ventricules pendant la vie intra-utérine mais cette expression s'effondre rapidement après la naissance. Les surcharges hémodynamiques expérimentales, qu'elles soient de débit, ou de pression, induisent une réexpression marquée du gène dans les ventricules soumis à la surcharge. Dans le modèle d'hypertension
les ventricules soumis à la surcharge. Dans le modèle d'hypertension par coarctation de l'aorte abdominale, l'accumulation de l'ARNm du FAN est biphasique, avec un pic qui coïncide avec celui de l'actine a-squelettique et le pic précoce de l'ARNm de la chaîne lourde (β de la myosine, au quatrième jour (Figure 3). Ce pic est suivi d'une décroissance marquée, elle-même suivie d'une réascension, l'ARNm du FAN se stabilisant finalement à une valeur d'environ dix fois la valeur contrôle à la phase d'hypertension stable et d'hypertrrophie compensée. Cette réexpression du gène du FAN s'observe aussi dans les ventricules humains au stade de
FAN s'observe aussi dans les ventricules humains au stade de l'insuffisance cardiaque et des taux élevés d'ANF ont été retrouvés dans le sang prélevé de la veine interventriculaire antérieure, indiquant que le ventricule défaillant produit du FAN et participe ainsi à la régulation de ses propres conditions de charge. Nous avons quantifié l'ARNm du FAN dans le ventricule gauche de dix patients finalement récusés pour transplantation (cœurs contrôles) et dans celui de vingt-six patients transplantés pour insuffisance cardiaque terminale (Figure 4). Dans le ventricule de ces patients, l'ARNm du FAN était environ dix fois plus abondant que dans les ventricules
était environ dix fois plus abondant que dans les ventricules contrôles. Nous avons néanmoins observé une grande dispersion des valeurs dans les ventricules défaillants, certaines n'étant pas différentes de la valeur observée chez les contrôles, d'autres s'élevant jusqu'à soixante fois cette valeur. Nous n'avons pas observé de différence entre les cardiopathies ischémiques, les cardiomyopathies dilatées et diverses cardiopathies valvulaires. Ceci montre que l'accumulation de l'ARNm du FAN est un processus général, secondaire à la surcharge hémodynamique et non pas un processus spécifique d'un type de cardiopathie particulier. En outre, la grande dispersion des valeurs suggère une importante hétérogénéité des ventricules
grande dispersion des valeurs suggère une importante hétérogénéité des ventricules dans la mise en jeu de ce mécanisme d'adaptation au moment de la transplantation. IV. FACTEURS DÉCLENCHANTS ET SIGNAUX DE CROISSANCE L'existence de plusieurs facteurs déclenchants a été suspectée devant les résultats obtenus à partir des modèles in vivo, en particulier devant la dissociation temporelle et spatiale des diverses réponses. Dans le modèle de la coarctation de l'aorte abdominale du rat, les ARN messager de p-MHC, de l'actine (à-squelettique et du FAN s'accumulent avec un pic précoce au quatrième jour après la pose du clip. Mais tandis que les ARN
après la pose du clip. Mais tandis que les ARN du FAN et de ß-MHC continuent de s'accumuler tant que la surcharge persiste, l'accumulation de l'actine à-squelettique disparaît vers la fin de la première semaine. La technique d'hybridation moléculaire in situ a permis d'observer que dans les heures qui suivent la création d'une coarctation de l'aorte thoracique du rat, il existe une accumulation de l'ARNm de l'actine oc-squelettique, diffuse à tout le ventricule et même à l'oreillette gauche. L'accumulation de l'ARNm de ß-MHC survient plus tardivement, d'abord dans les couches sous-endocardiques et la région qui entoure les grosses artères coronaires
sous-endocardiques et la région qui entoure les grosses artères coronaires sous-épicardiques [24]. Ces dissociations dans l'espace et dans le temps plaident en faveur de la multiplicité des facteurs déclenchants la reprogrammation du génome. Le rôle de l'étirement a été suspecté dans le modèle de la coarctation de l'aorte abdominale chez le rat en constatant que le pic d'accumulation de l'ARNm du FAN au quatrième jour était exactement contemporain d'une élévation transitoire de la pression télédiastolique du ventricule gauche [22]. Cette élévation, par l'intermédiaire de la distension ventriculaire qu'elle entraîne, fait de l'étirement du myocyte un candidat sérieux comme facteur déclenchant
de l'étirement du myocyte un candidat sérieux comme facteur déclenchant de la transcription de ce gène, et probablement aussi des autres gènes dont l'ARNm s'accumule (p-MHC, actine à-squelettique), à cette même période dans ce même modèle. L'étirement active à lui seul la synthèse des protéines et des ARN, et cet effet est plus important si le muscle se contracte. L'étirement de cardiomyocytes isolés et maintenus en survie sur une membrane élastique est associé à des modifications phénotypiques similaires à celles que l'on observe dans les surcharges hémodynamiques [25]. La transduction du signal d'étirement au noyau pourrait faire intervenir plusieurs mécanismes
du signal d'étirement au noyau pourrait faire intervenir plusieurs mécanismes tels que l'activation de la voie de l'AMP cyclique et celle des inositols phosphates, ou encore une entrée accrue de sodium. Cette transduction pourrait également être plus directe par l'intermédiaire du cytosquelette. Il est très probable qu'au stimulus mécanique s'ajoutent in vivo un ou plusieurs facteurs neurohumoraux, agissant de façon endocrine, paracrine ou autocrine. Les candidats sont le système nerveux sympathique et les catécholamines, le système rénine-angiotensine, ainsi que certains facteurs de croissance. La stimulation b-adrénergique de myocytes isolés de ventricules de rat adulte active la synthèse protéique, mais il
ventricules de rat adulte active la synthèse protéique, mais il semble que l'activité mécanique soit nécessaire à la synthèse de la myosine et de l'actine [26]. La stimulation de myocytes de ventricule de rat nouveau-né, par les agonistes b-adrénergiques, est associée à une augmentation de l'activité transcriptionnelle des noyaux et à des modifications de l'expression du phénotype cardiaque similaires à celles que l'on observe dans les modèles d'hypertrophie par surcharge hémodynamique [27]. Des résultats analogues sont observés avec certains facteurs de croissance tels TGF et FGF acide [28]. Il est intéressant de noter que ces derniers facteurs sont présents in
intéressant de noter que ces derniers facteurs sont présents in vivo en quantités importantes dans la zone qui borde un infarctus expérimental. V. CONCLUSION Les modifications du phénotype cardiaque au cours des surcharges hémodynamiques résultent de la modulation de l'expression de gènes normaux codant pour des protéines structurellement et fonctionnellement normales. Il est intéressant de noter qu'il s'agit le plus souvent de la réexpression du phénotype fœtal sans que la signification de ce phénomène soit totalement comprise. Au plan fonctionnel, ces modifications permettent au myocarde placé dans des conditions inhabituelles, de fonctionner de façon plus économique et de participer à
de fonctionner de façon plus économique et de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. Cependant, à côté de cet aspect adaptatif, certaines de ces modifications ont un caractère nettement moins bénéfique, voire péjoratif, conduisant à la diminution de la vitesse de contraction et à la perturbation de la relaxation, par des modifications qui trouvent leur origine au niveau des myocytes, telles que la diminution de l'expression de la Ca2+ -ATPase du RS, mais aussi de l'altération de la matrice extracellulaire. Il reste de nombreux progrès à accomplir dans la connaissance des signaux qui modulent l'expression du
accomplir dans la connaissance des signaux qui modulent l'expression du génome dans le myocarde. En particulier le rôle de l'induction des proto-oncogènes c-myc et c-fos et c-jun [29] et de certains des gènes des protéines de stress (Heat Shock Proteins) [30], dont les produits sont, à des degrés divers, impliqués dans la croissance cellulaire et la différenciation, reste à déterminer. Quant aux mécanismes moléculaires de la décompensation cardiaque ils restent encore très largement méconnus. L'élucidation de ces divers mécanismes reste une étape indispensable pour envisager le développement de nouvelles armes pour le traitement et la prévention de ce syndrome qui,
pour le traitement et la prévention de ce syndrome qui, malgré les récents progrès thérapeutiques, constitue toujours un important problème de santé publique. RÉSUMÉ L'hypertrophie et l'insuffisance cardiaques sont des complications fréquentes d'un grand nombre de pathologies cardio-vasculaires. Elles sont associées à d'importantes modifications des fonctions contractile et endocrine du myocarde liées à des changements d'expression du génome dont la description a largement bénéficié, au cours des dix dernières années, de l'essor des techniques de la biologie moléculaire. Ces changements consistent en l'expression différentielle de familles multigéniques de protéines ou en la modulation de l'expression de Protéines codées par un
en la modulation de l'expression de Protéines codées par un gène unique. Leur mise en jeu et leur importance physiologique dépendent du phénotype initial, phénotype spécifique de l'espèce et du tissu considéré, oreillette ou ventricule. L'expression de la chaîne lourde P de la myosine aux dépens de la chaîne lourde a est responsable d'une diminution de la vitesse de la contraction et d'une amélioration de son rendement. Cette transition concerne le ventricule des rongeurs et l'oreillette humaine. Les actines sarcomériques à-cardiaque et oc-squelettique sont toutes deux exprimées dans le cœur de mammifère au cours du développement anténatal. Chez les rongeurs,
de mammifère au cours du développement anténatal. Chez les rongeurs, l'actine ï-squelettique n'est plus exprimée, après la naissance, que transitoirement à la phase aiguë des surcharges hémodynamiques. Chez l'Homme, cette isoforme représente plus de 50 % de l'actine totale et la proportion des deux isoformes ne varie pas au cours de l'insuffisance cardiaque. Dans les modèles expérimentaux d'hypertrophie, comme dans l'insuffisance cardiaque chez l'Homme, l'expression de la Ca2+ -ATPase du réticulum sarcoplasmique est diminuée. Ceci constitue probablement l'une des bases moléculaires de l'altération de la relaxation du cœur hypertrophié. Enfin, l'expression du facteur atrial natriurétique augmente dans le ventricule, ce
l'expression du facteur atrial natriurétique augmente dans le ventricule, ce qui permet à celui-ci de participer à la régulation de ses propres conditions de charge. De nombreux signaux mécaniques et neurohormonaux ont été identifiés comme pouvant être les facteurs déclenchants de ces reprogrammations du génome. Les mécanismes de transduction de ces signaux, et en particulier l'identification de facteurs de transcription, font actuellement l'objet d'une recherche très active. MOTS-CLÉS : Réticulum sarcoplasmique. Insuffisance cardiaque. Cardiovasculaires, maladies. Actine. Myosine. Hormone natriurétique. Hypertrophie cardiaque. SUMMARY : Plasticity of myocardial phenotype during cardiac hypertrophy and failure. Cardiac hypertrophy and failure frequently cause complications in
and failure. Cardiac hypertrophy and failure frequently cause complications in some cardiovascular diseases. Both conditions are associated with important modifications of the heart's contractile and endocrine functions, induced by various changes in gene expression, which in turn are attributable to chronic hemodynamic overload. Differential expression of the myosin heavy chain family leads to a disproportionate accumulation of the β3 form relative to α, which in turn causes slower but more efficient myocardial contraction. This transition occurs in the rodent ventricle and human atrium. In the sarcomeric actin family, both the α-cardiac and α-skeletal isoforms are expressed in the mammalian ventricle
α-cardiac and α-skeletal isoforms are expressed in the mammalian ventricle in utero. After birth, the latter transiently accumulates in the rodent ventricle at the acute phase of an experimental overload. In humans, α-skeletal actin accounts for over half of total actin; this ratio remains the same during heart failure. In experimental models of hemodynamic overload, and during heart failure in humans, expression of Ca2+ -ATPase in the sarcoplasmic reticulum is reduced. This decrease may partly account for the changes in cardiac relaxation observed in these circumstances. The atrial natriuretic factor gene in the ventricular myocardium is also activated, permitting the
gene in the ventricular myocardium is also activated, permitting the ventricle to participate in the régulation of its loading conditions. Several mechanical and neurohumoral factors have been proposed as triggers for this gene reprogramming. Research is currently focused on signal transduction mechanisms, and in particular identification of the transcription factors involved. KEY-WORDS (Index Medicus) : Sarcoplasmic reticulum. Heart failure, congestive. Cardiovascular diseases. Actins. Myosin. Natriuretic hormone. Heart hypertrophy. Ca2+ transporting ATPase. Remerciements Les auteurs remercient les Professeurs Armand Piwnica, Robert Slama et Philippe Ménasché (Hôpital Lariboisière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des biopsies auriculaires humaines, les Professeurs Christian Cabrol,
dans l'obtention des biopsies auriculaires humaines, les Professeurs Christian Cabrol, Yves Grosgogeat et Michel Komajda (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), pour leur aide dans l'obtention des cœurs humains défaillants et le Professeur Paul D. Allen (Harvard Medical School, Boston) pour nous avoir fourni les échantillons de cœur humain contrôle. Ils remercient également Madame Albertine Dumelie pour son aide à la préparation du présent manuscrit. BIBLIOGRAPHIE [1] LOMPRÉ A. M., MERCADIER J. J., SCHWARTZ K. Changes in gene expression during cardiac growth. Intern. Rev. Cytol., 1990, 124, 137-186. [2] LOMPRÉ A. M., NADAL-GINARD B., MAHDAVI V. Expression of the cardiac ventricular α and
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