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parmi les dernières générations d'antibiotiques. Des antibiotiques sont fabriqués actuellement dans de nombreux autres pays, le plus souvent sous licence américaine. Les fabrications d'antibiotiques représentent environ 8 % du chiffre d’affaires de l’industrie pharmaceutique. Il faut s'attendre dans les prochaines années à des développements importants des recherches et fabrications d'antibiotiques dans la thérapeutique vétérinaire, l'alimentation animale, la phytopharmacie. Certaines vitamines sont actuellement fabriquées industriellement par fermentation, telles que les vitamines B2, B12. La vitamine C est fabriquée par hémisynthèse, c’est-à-dire un procédé mixte où la fermentation est complétée par une synthèse chimique. Le groupe suisse Hoffmann-Laroche a pratiquement le monopole
synthèse chimique. Le groupe suisse Hoffmann-Laroche a pratiquement le monopole des procédés de fabrication des vitamines dans le monde. e Certaines hormones stéroïdes ou corticostéroïdes sont aussi fabriquées par fermentation, ou par hémisynthèse. En laboratoire, on a fabriqué récemment des produits à usage pharmaceutique à très haute valeur ajoutée, après manipulations génétiques : — la somatostatine (l'hormone inhibitrice de croissance) en 1977 à l'université de San Francisco ; — l'insuline de rat à l'université de Harvard, puis l'insuline humaine ; — l'ovalbumine (protéine ou blanc d'œuf) à l'Institut Pasteur, fin 1978. Il a suffi de 100 g de bactéries dans
1978. Il a suffi de 100 g de bactéries dans un fermenteur de 8 litres pour produire 5 mg de somatostatine alors que l'on avait dû antérieurement utiliser 500 000 cervelles de mouton pour obtenir la même quantité ! C'est dire les progrès considérables que peuvent apporter les biotechnologies pour de tels produits très spécifiques. Il faut toutefois bien préciser que ces résultats, s'ils constituent des prouesses expérimentales, sont encore très éloignés du stade de la production industrielle. Pour l'insuline, les Américains estiment malgré tout que la production commerciale pourra démarrer dans quelques années. On sent bien que, sur ce
démarrer dans quelques années. On sent bien que, sur ce type de produits, les biotechnologies issues de manipulations génétiques sont porteuses de grandes promesses. Beaucoup pensent qu'elles pourront répondre à la crise que traverse actuellement la chimiothérapie classique : celle-ci s'appuie traditionnellement sur des méthodes de « screening » : on synthétise des milliers de molécules et on les expérimente ; son efficacité est actuellement très faible ; une molécule seulement sur 8 000 découvertes constituera un principe actif... Les biotechnologies devraient permettre de produire des médicaments plus « naturels », qui ressembleront aux molécules de notre organisme, et dont
», qui ressembleront aux molécules de notre organisme, et dont l'efficacité sera meilleure. 2.2. La chimie Les dérivés de l'amidon et la chimie des sucres Par hydrolyse enzymatique de l'amidon (lequel peut provenir du maïs, du blé, de la pomme de terre...), on produit aujourd'hui du glucose, à l'échelle industrielle, aux Etats-Unis, en France et dans d'autres pays. A partir du glucose, en combinant des procédés enzymatiques, et des fermentations, on sait fabriquer une très longue liste de dérivés des sucres. Parmi ceux-ci, les plus importants, en termes de débouchés actuellement connus, sont le fructose, le dextrose, le sorbitol, l'acide
actuellement connus, sont le fructose, le dextrose, le sorbitol, l'acide gluconique et ses dérivés... Ces produits sont utilisés dans l'alimentation humaine (où ils rentrent par exemple dans la composition de sirops) dans la pharmacie, en cosmétologie (dentifrice), dans l'industrie textile (apprêts), dans l'industrie des colorants, ... On leur découvre régulièrement de nouveaux dérivés et de nouvelles applications. La fabrication enzymatique de sucres à partir d'amidon connaît un essor particulièrement important aux Etats-Unis, pays excédentaire en maïs et importateur de sucres. Dans la Communauté européenne, ces fabrications, dont certaines concurrencent directement le sucre de betterave, suscitent l'hostilité des producteurs et ne
le sucre de betterave, suscitent l'hostilité des producteurs et ne connaîtront vraisemblablement pas le même développement. L'alcool de fermentation et les solvants La fermentation alcoolique est un procédé ancestral et courant. A partir de l'éthanol, obtenu par fermentation de matières agricoles, on sait produire l'éthylène et de là tous les dérivés de la pétrochimie. La fermentation de produits agricoles ouvre donc, potentiellement, toute la chimie des grands intermédiaires. Actuellement il est toutefois plus intéressant, dans la plupart des pays, tant pour le rendement énergétique que pour les coûts de fabrication, de produire l'éthanol, dont l'industrie chimique a besoin, à partir
de produire l'éthanol, dont l'industrie chimique a besoin, à partir de l'éthylène, lui-même produit à partir de pétrole. D'autres alcools ou solvants peuvent être produits par fermentation sur des sucres en fonction des conditions économiques du moment et certains l'ont été dans le passé : le méthanol, le n-butanol, l'acétone, l'isopropanol... Les acides organiques, les acides nucléiques Parmi les acides organiques, le plus important qui soit fabriqué par fermentation à l'échelle industrielle est l'acide citrique ; il est utilisé comme additif alimentaire ; le Japon en produit 5 400 t/an environ à partir de paraffines ou de sucres comme substrat.
environ à partir de paraffines ou de sucres comme substrat. Les Etats-Unis, l'Italie, la Malaisie en fabriquent de plus petites quantités. Le Japon produit aussi par fermentation de l'acide lactique (application dans les résines synthétiques), de l'acide itaconique (application dans les colles et peintures), de l'acide gluconique, de l'acide a-cétoglutarique, les quantités produites étant très faibles en raison de l'étroitesse des marchés correspondants. Ce pays produit également de l'acide tartrique par hémisynthèse (synthèse chimique suivie d'une fermentation). Des acides nucléiques (acide inosinique et acide guanylique) y sont l'objet de petites fabrications par fermentation où ils ont des applications dans l'alimentaire,
fabrications par fermentation où ils ont des applications dans l'alimentaire, très spécifiques aux goûts de la population, et quelques débouchés dans la pharmacie. Les biopolymères Il s'agit de polysaccharides obtenus par fermentation sur des sucres. Ces produits ont des caractéristiques de viscosité notamment qui leur confèrent la propriété d'épaissir et de stabiliser les systèmes à base d'eau en leur donnant des propriétés pseudoplastiques. Leurs grands domaines d'application sont : actuellement : — l'alimentaire (épaississants de sirops, de conserves, de sauces, ...), — l'industrie en général (rentrent dans la fabrication d'abrasifs, d'adhésifs, de peintures, et des boues de forage) ; —
d'adhésifs, de peintures, et des boues de forage) ; — à l'expérimentation : — la récupération assistée du pétrole par injection : pour améliorer le drainage à l'eau, on modifie la mobilité du fluide en l'amenant au niveau de celle de l'huile : c'est une récupération aux polymères par épaississement de l'eau injectée. Cette utilisation nécessite des biopolymères purifiés. Les biopolymères actuellement connus sont le pullulan, le polytran, et surtout le xanthane. La consommation mondiale de ce dernier produit atteint actuellement 7 000 tonnes environ. Les biopesticides Il s'agit de bactéries produisant des toxines protéiques capables de détruire sélectivement certains
bactéries produisant des toxines protéiques capables de détruire sélectivement certains insectes, sans risques pour l'environnement, à l'opposé des pesticides chimiques. L'Institut Pasteur a découvert le « Bacillus thuringiensis », actif à l'égard de certains moustiques ; sa fabrication a été mise au point par les laboratoires Roger Bellon (groupe Rhône-Poulenc). Les enzymes On a vu le rôle essentiel que jouent les enzymes dans les biotechnologies en tant que catalyseur biochimique ; elles sont non seulement le fondement de toutes les technologies enzymatiques, mais aussi sont au cœur des procédés de fermentation. Il existe aujourd'hui un marché industriel pour quelques enzymes,
fermentation. Il existe aujourd'hui un marché industriel pour quelques enzymes, les plus courantes, dont les applications sont assez simples : — protéases pour détergents ; — isomérase du glucose pour des édulcorants ; — amylase pour la boulangerie ; — présure pour la fromagerie ; — pectinase pour la clarification des jus de fruit et des vins. Le plus grand nombre de ces enzymes est produit par fermentation. Le marché mondial est évalué environ à 200 millions de dollars ; les principaux fabricants sont le groupe danois Novo, le groupe néerlandais Gist Brocades, la société américaine Miles récemment rachetée par
néerlandais Gist Brocades, la société américaine Miles récemment rachetée par Bayer. La distinction entre l'alimentaire et la chimie n'est pas toujours facile à faire ; ainsi les acides aminés ont aussi des débouchés dans la chimie proprement dite. On laissera ici de côté les produits alimentaires traditionnels (vin, bière, choucroute, ...). Les acides aminés Les acides aminés sont les constituants fondamentaux des protéines. Il en existe une vingtaine. En dehors de la méthionine qui n'est fabriquée que par synthèse chimique, ils peuvent pratiquement tous être fabriqués par fermentation. C'est le cas notamment de la lysine, un des plus importants en
cas notamment de la lysine, un des plus importants en chiffres de consommation mondiale, qui complémente les céréales pour l'alimentation animale, et peut ainsi se substituer aux tourteaux de soja ou à la farine de poissons. L'acide glutamique, obtenu aussi par fermentation, a la propriété de « rehausser le goût » et est vendu comme additif alimentaire. D'autres acides aminés sont fabriqués en plus petites quantités. Le Japon a acquis un leadership incontestable et détient pratiquement toutes les licences. POUR UNE BIO-INDUSTRIE FRANÇAISE — H. COUFFIN Les levures et les protéines d'organismes unicellulaires Il s'agit de fabrication où le produit
protéines d'organismes unicellulaires Il s'agit de fabrication où le produit est constitué par les microorganismes eux-mêmes (levures, bactéries, champignons), après un certain traitement. Ceux-ci sont en effet constitués de protéines d'excellente qualité. Comme la lysine, dont ils sont assez proches au plan biochimique, ils remplacent le soja dans des rations alimentaires animales. Le développement de ces fabrications est, comme pour la lysine, dépendant du prix du soja. La fabrication de levures ou de protéines d'organismes unicellulaires est une fermentation qui peut se faire sur une très large gamme de substrats, et à une échelle plus ou moins grande. On peut
et à une échelle plus ou moins grande. On peut distinguer deux types d'unités de fabrication : • Les unités où l'on cultive des levures, des champignons ou des bactéries sur des effluents ou des résidus organiques d'une fabrication principale de type agro-alimentaire. La quantité de levures produites est alors d'importance assez limitée et l'investissement peut, dans certains cas, être rentabilisé dans la mesure où la matière première est gratuite et où il apporte la solution aux problèmes de pollution. Le substrat peut être, par exemple, du lactosérum, des effluents de papeterie, des effluents de traitement de pommes de terre,
de papeterie, des effluents de traitement de pommes de terre, des vinasses de distillerie, des mélasses de betteraves ou de cannes à sucre, des résidus de féculerie. La rentabilité de ces unités apparaît encore très délicate à réaliser dans les pays comme la France, au cours actuel du soja ; des perspectives meilleures existent dans des pays en développement à partir de matières tropicales. Le caractère « décentralisé » de ces fabrications peut alors constituer un atout. • Les unités où la fabrication principale est constituée des protéines d'organismes unicellulaires elles-mêmes. Le substrat est généralement des paraffines ou un alcool
elles-mêmes. Le substrat est généralement des paraffines ou un alcool (méthanol, éthanol). On peut alors envisager des capacités de production de 50 000 à 100 000 t/an. Jusqu'à présent, seules des unités semi-industrielles ont fonctionné, notamment celle de la Française des Pétroles BP à Lavéra (capacité : 20 000 t/an) qui fonctionnait à partir de paraffines. Celle-ci a été fermée en 1975, deux années après sa mise en route. La fabrication de protéines par fermentation sur des paraffines n'est plus envisageable économiquement aujourd'hui, sauf peut-être dans les pays producteurs de pétrole ou bien à partir de méthanol. Il faut encore
pétrole ou bien à partir de méthanol. Il faut encore mentionner au chapitre des levures : — la production de levures de récupération en distillerie ou en brasserie ; — la fabrication de levures-ferments ; — la fabrication de ferments lactiques. 2.4. L'énergie et les matières premières Les biotechnologies ont des applications dans la production d'énergie selon deux grandes filières : la fermentation alcoolique et la fermentation méthanique. On les citera ici essentiellement pour mémoire. Les microorganismes ont aussi des utilisations dans l'enrichissement de certains minerais : c'est ce qu'on appelle la biométallurgie. La fermentation alcoolique On a parlé plus
appelle la biométallurgie. La fermentation alcoolique On a parlé plus haut de la production d'éthanol de fermentation dans l'optique de ses débouchés dans la chimie. L'éthanol peut aussi être utilisé comme carburant, soit pur dans des moteurs spécifiques, soit mélangé à de l'essence à hauteur de 10 % environ, dans des moteurs ordinaires. L'alcool-carburant a été utilisé par plusieurs pays à différentes époques de leur histoire ; c'est le cas par exemple de la France pendant la seconde guerre mondiale. Le Brésil s'est lancé récemment dans un très grand programme de production d'alcool de fermentation, avec l'objectif de 10 milliards
de production d'alcool de fermentation, avec l'objectif de 10 milliards de litres en 1985. La matière première est la canne à sucre. Aux Etats-Unis, le mélange binaire alcool-essence, appelé gasohol, est depuis peu l'objet d'une commercialisation dans plusieurs Etats, favorisé par le mouvement de l'opinion en faveur du solaire en général. La fermentation méthanique De nombreuses installations de production de « biogaz » (c'est-à-dire méthane de fermentation) fonctionnent dans le monde. Elles sont souvent assez « primitives » car la fermentation méthanique est un phénomène très facile à susciter. Ainsi, en Chine, il y aurait 7 millions d'installations produisant du
en Chine, il y aurait 7 millions d'installations produisant du biogaz à partir de déjections animales. Un autre exemple est la fermentation méthanique de boues de stations d'épuration ; ainsi la station d'Achères, qui reçoit les effluents de la ville de Paris, a mis en œuvre un tel procédé. De nombreux autres exemples existent... La biométallurgie Le phénomène de biolixiviation des minerais sulfurés est connu empiriquement d'assez longue date et même utilisé industriellement. On comprend aujourd'hui très clairement ce phénomène et l'on sait le rôle qu'y jouent des microorganismes appelés « thiobacilles » ; par contre on en contrôle encore
« thiobacilles » ; par contre on en contrôle encore mal les paramètres, ce qui lui donne un rendement assez faible et fait que, dans les conditions économiques actuelles, on ne l'utilise que dans le cas de certains minerais pauvres ou sur des terrils ou déblais d'exploitation minière. Le procédé s'applique aux minerais sulfurés, principalement de cuivre, mais aussi d'autres métaux (zinc, uranium, ...). Avec un apport d'eau, et au contact de l'air, les thiobacilles, qui sont le plus souvent naturellement présents dans le sol, oxydent les sulfures en sulfates et dans l'acide sulfurique ainsi obtenu, le minerai se dissout.
et dans l'acide sulfurique ainsi obtenu, le minerai se dissout. On recueille donc le métal dans le lessivat. Aux États-Unis, 15 à 20 % de la production de cuivre est obtenue par lixiviation bactérienne (sur une dizaine de sites). Il semble que l'on connaisse maintenant au stade des laboratoires d'autres phénomènes biométallurgiques, qui pourraient concerner d'autres minerais. Il n'a pas encore été possible de les appliquer à des exploitations de taille réelle : les difficultés sont dans le contrôle des microorganismes dans le milieu naturel (où des souches « naturelles » tendent toujours à s'imposer). 2.5. L'environnement L'épuration biologique des
» tendent toujours à s'imposer). 2.5. L'environnement L'épuration biologique des eaux est un procédé connu et expérimenté de longue date : actuellement pratiquement toutes les stations d'épuration des eaux urbaines relèvent d'un procédé biologique. Il en est de même pour de nombreuses stations d'épuration industrielles. Des usines de traitement d'eau potable utilisent aussi un procédé biologique. Il faut signaler que la construction et l'ingénierie de l'épuration des eaux en France sont très fortement exportatrices et se classent parmi les leaders mondiaux au plan de la technologie (les sociétés du groupe de la Générale des Eaux et de la Lyonnaise sont
de la Générale des Eaux et de la Lyonnaise sont les principaux intervenants). 2.6. Autres domaines On citera ici deux domaines d'applications potentielles à très long terme (10 à 20 ans), qui n'en sont encore qu'au stade de la recherche fondamentale, mais qui pourront avoir dans l'avenir des répercussions sur l'industrie : — la fixation de l'azote par les plantes, qui rendrait inutile toute consommation d'engrais ; — la production d'hydrogène par les plantes, par décomposition des mécanismes de la photosynthèse. 3. LES ACTEURS DE LA BIO-INDUSTRIE EN FRANCE La situation actuelle de la bio-industrie et de la recherche biotechnologique
situation actuelle de la bio-industrie et de la recherche biotechnologique en France peut être schématisée par les éléments suivants : 3.1. Pas de position forte sur les grandes fabrications bio-industrielles actuelles Contrairement au Japon et aux États-Unis, notre industrie n'a pas de position forte sur les grandes fabrications industrielles biotechnologiques que sont les antibiotiques d'une part, les acides aminés d'autre part. Pour les acides aminés, il existe pratiquement un monopole mondial du savoir-faire au Japon. La France a seulement une production de lysine et d'acide glutamique, effectuée sous licence japonaise ; cette production est pourtant très largement exportée. Pour les
; cette production est pourtant très largement exportée. Pour les antibiotiques, la situation mondiale est aujourd'hui pratiquement celle d'un duopole au niveau des plus grands brevets (États-Unis, Japon). Les groupes Rhône-Poulenc et Roussel-Uclaf possèdent bien quelques brevets pour des antibiotiques, mais ceux-ci sont relativement mineurs ; les autres productions en France sont faites sous licence américaine ou bien il s'agit de brevets tombés dans le domaine public. La position de l'industrie pharmaceutique française sur la fabrication des antibiotiques reflète en fait la situation difficile de la recherche pharmaceutique française face à la concurrence des géants mondiaux. 3.2. Des grands groupes
à la concurrence des géants mondiaux. 3.2. Des grands groupes industriels intéressés mais encore peu impliqués La bio-industrie suscite un grand intérêt au sein des états-majors des grands groupes industriels. Il s'agit d'une nouvelle industrie dont le développement sera peut-être considérable (certains la comparent déjà à l'électronique) et il ne faut pas manquer le train qui démarre... Ces groupes, qui ont été, pour la plupart, absents de l'activité biotechnologique menée en France jusqu'ici, procèdent actuellement, de plus ou moins loin, à un tour d'horizon des « filières » bioindustrielles actuelles et recherchent le créneau porteur qui présente le minimum de
et recherchent le créneau porteur qui présente le minimum de risques. 3.3. Une poignée de réalisations industrielles intéressantes — Rhône-Poulenc En plus des fabrications d'antibiotiques et de vitamines, Rhône-Poulenc a quelques autres activités de fermentation. La plus importante est la production du xanthane, biopolymère obtenu à partir de sucres ; Rhône-Poulenc en fabrique environ 1 200 t/an dans son usine de Melle (Deux-Sèvres). Les autres fabrications portent sur de petites quantités : acides organiques (itaconique, lactique), biopesticide (Bacillus thuringiensis). Mais Rhône-Poulenc a une expérience plus large des fermentations : le groupe a fabriqué, entre 1960 et 1965, la lysine par
groupe a fabriqué, entre 1960 et 1965, la lysine par fermentation jusqu'au niveau de 2 000 t/an puis a cessé à cause de la concurrence du soja dont les prix évoluaient à la baisse. Et à une époque plus ancienne encore (première guerre mondiale), les sociétés qui constituent les ancêtres du groupe ont produit de l'éthanol, de l'acétone et du butanol par fermentation. Rhône-Poulenc étudie à nouveau la rentabilité des productions de lysine, et d'alcool de fermentation (comme technologie de rechange pour le long terme). Rhône-Poulenc possède une puissance de recherche très importante et probablement quelques bonnes équipes orientées vers
recherche très importante et probablement quelques bonnes équipes orientées vers les biotechnologies, mais la séparation avec les chimistes est difficile à faire. — Roussel-Uclaf Le groupe dispose de quelques belles fabrications bio-industrielles classiques dans la pharmacie : production de quelques antibiotiques, de vitamine B12, et surtout d'hormones stéroïdes par hémisynthèse, domaine dans lequel Roussel-Uclaf est un des leaders mondiaux. Le groupe continue ses recherches dans ces domaines et commence aussi à s'intéresser aux enzymes à usage non pharmaceutique ainsi qu'aux manipulations génétiques. — Roquette La société Roquette frères (société familiale dans laquelle Rhône-Poulenc a maintenant une participation minoritaire de 25
dans laquelle Rhône-Poulenc a maintenant une participation minoritaire de 25 %) est spécialisée dans les produits issus de l'amidon et possède actuellement un excellent savoir-faire dans les technologies enzymatiques qui leur sont associées. Elle traite actuellement (dans cinq usines dont trois en France) 1 300 000 t/an d'amidon (essentiellement provenant de maïs, mais aussi de pommes de terre et de blé) qu'elle transforme en glucose par hydrolyse enzymatique. A partir du glucose, elle fabrique environ 300 dérivés sucrés, en utilisant différents enzymes et en recourant à des fermentations. Les principaux sont le dextrose (qui rentre dans des sirops), le sorbitol
sont le dextrose (qui rentre dans des sirops), le sorbitol (Roquette en est le premier producteur mondial avec 100 000 t/an), l'acide gluconique, l'acide isoascorbique. Elle commence aussi à fabriquer des enzymes. La société réalise actuellement deux tiers de son chiffre d'affaires à l'exportation mais son développement sur les marchés étrangers est limité par le prix très élevé du maïs à l'intérieur de la Communauté européenne. En France, deux autres sociétés sont actives dans la fabrication de sucres à partir de l'amidon : le féculier Doitteau et la Société des produits du maïs (filiale de Corn Product Co). Elles se
produits du maïs (filiale de Corn Product Co). Elles se limitent à une gamme de produits plus étroite et à des fabrications de moindre valeur ajoutée. — Orsan-Eurolysine La société Orsan (récemment rachetée par Lafarge) fabrique à Nesles, en Picardie, 27 000 t/an d'acide glutamique (acide aminé utilisé dans l'alimentaire), selon un brevet japonais (Asahi) par fermentation sur mélasses de betteraves. L'usine assure environ 10 % de la production mondiale et travaille pour 80 % à l'exportation. Eurolysine qui est une joint venture entre Orsan et le Japonais Ajinomoto (qui a apporté son savoir-faire) fabrique 7 000 t/an de lysine