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M. Robert Debré n'ait pas été communiqué in extenso aux Membres de l'Académie avant la séance. Les Conclusions de la Commission sont adoptées à l'unanimité. COMMUNICATIONS L'inhibition ovarienne thérapeutique par les stéroïdes antiovulatoires. Fondements biologiques. Applications cliniques par MM. Jacques Decourt et P. Mauvais-Jarvis Les stéroïdes inhibiteurs de l'ovulation, dont l'étude a été très poussée depuis quelques années, en raison de leur action anticonceptionnelle, trouvent également des applications thérapeutiques en pathologie gynécologique. Il est bien admis aujourd'hui que l'inhibition ovarienne par les progestatifs de synthèse anti-ovulatoires représente le traitement de choix de l'endométriose. Le « curettage hormonal » que réalise
choix de l'endométriose. Le « curettage hormonal » que réalise l'administration de ces drogues est utilisé depuis longtemps avec profit dans le traitement des ménométrorragies prépubertaires liées à une insuffisance lutéale. Mais, en outre, une intéressante acquisition thérapeutique concerne le traitement des dystrophies ovariennes micropolykystiques. MODE D'ACTION DES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE INHIBITEURS DE L'OVULATION. Qu'il s'agisse de dérivés 17 à substitués de la nortestostérone ou des dérivés de la 17-hydroxyprogestérone (méthylés, chlorés ou fluorés), tous ces stéroïdes à action anti-ovulatoire semblent agir en inhibant la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, surtout de LH, et ceci d'autant mieux que beaucoup de préparations
de LH, et ceci d'autant mieux que beaucoup de préparations commerciales associent au progestatif un œstrogène de synthèse, en l'espèce le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol, dont l'effet inhibiteur sur la sécrétion de LH et même de FSH semble assuré [7, 15, 16]. Sous l'influence du traitement, les ovaires sont en état de quiescence. Utilisant le Lynœstrénol, Férin [10] constate, après sept mois, des ovaires petits et lisses, sans follicules murs ni corps jaune. Les coupes montrent de nombreux follicules en atrésie ; les thèques internes sont peu développées ; l'ensemble témoigne d'une inhibition de l'activité endocrine de l'ovaire. L'absence d'ovulation se traduit
inhibition de l'activité endocrine de l'ovaire. L'absence d'ovulation se traduit par l'absence de prégnandiolurie à différentes phases du cycle traité. Mais, chez la femme normale, l'inhibition ovarienne se traduit en outre par la baisse de l'excrétion urinaire des œstrogènes, qui s'accentue avec la prolongation du traitement [3, 4, 5]. Pour notre part, utilisant l'éthinylœstrénol, nous avons toujours constaté des taux urinaires de phénolstéroïdes inférieurs à 10 μg/24 h. Si l'ovaire normal ne sécrète pas d'androgènes, on sait que l'ovaire micropolykystique est capable de mettre en circulation, sinon toujours de la testostérone, du moins de l'androsténedione et de la déhydroépiandrostérone [1,
testostérone, du moins de l'androsténedione et de la déhydroépiandrostérone [1, 9, 14]. Ces précurseurs androgéniques sont convertis dans l'organisme, essentiellement en androstérone et étiocholanolone, que l'on peut doser dans les urines. Effectivement, dans l'ovarite micropolykystique avec hirsutisme, on trouve, à l'état de base, des valeurs d'androstérone et d'étiocholanolone plus élevées que chez les femmes normales, en pratique identiques à celles de l'homme normal. Par contre l'excrétion urinaire de la déhydroépiandrostérone et des 17-CS oxygénés en 11, métabolites d'origine surrénalienne, n'est pas augmentée. Utilisant une préparation qui associe 5 mg d'éthinyl-œstrénol et un œstrogène de synthèse : le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol à
et un œstrogène de synthèse : le 3-méthyl-éther d'éthinyl-œstradiol à la dose de 150 μg par comprimé, nous avons observé, chez 50 femmes atteintes d'ovarite micropolykystique avec virilisme pilaire, une baisse de 50 p. 100, par rapport au taux de base, de l'élimination urinaire de l'androstérone et de l'étiocholanolone (tableau). L'excrétion urinaire de la déhydroépiandrostérone n'était pas modifiée. Par contre, on a noté fréquemment une baisse des 17-CS oxygénés en 11, que l'on peut rapprocher de la baisse des 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires observée par plusieurs auteurs, et que Vermeulen [21] rattache à un défaut d'inactivation du cortisol et à des modifications
à un défaut d'inactivation du cortisol et à des modifications de ses liaisons protéiques. Si l'on associe au traitement une inhibition cortico-surrénalienne par la dexaméthasone, on ne retrouve plus, dans les urines, que des traces de 17-CS. Moyenne et extrêmes des valeurs de stéroïdes urinaires : 1) à l'état de base (B), 2) après administration d'éthinyl-œstrenol + 3-méthoxy-éthinyl-œstradiol (LD), 3) après administration de LD + Dexaméthasone (DXM). On trouve enfin, après administration de stéroïdes anti-ovulatoires, une baisse de l'excrétion urinaire du prégnanetriol, qui est le métabolite de la 17-hydroxyprogestérone, et que l'on sait être produit aussi bien par l'ovaire que
que l'on sait être produit aussi bien par l'ovaire que par la cortico-surrénale. On peut donc conclure que certains stéroïdes anti-ovulatoires inhibent totalement la sécrétion des hormones gonadiques, tout en respectant la biogénèse des hormones cortico-surrénaliennes. Dans un travail récent, [13] nous avons étudié l'effet du même produit chez des hommes normaux volontaires. Nous avons observé, au bout de dix jours de traitement, un effondrement du taux de production de la testostérone, évalué par une méthode de dilution isotopique après injection de testostérone marquée. Cette baisse est d'autant plus manifeste que le taux de production du sulfate de déhydroépiandrostérone, évalué
que le taux de production du sulfate de déhydroépiandrostérone, évalué parallèlement, demeure normal. Nous avons constaté, au cours des mêmes expériences, que la baisse du taux de production de la testostérone s'accompagne d'une diminution importante (plus de 50 p. 100) et isolée de ses métabolites cétoniques : l'androstérone et l'étiocholanolone. En outre, l'activité LH plasmatique, évaluée chez les mêmes sujets selon une modalité de la méthode de Parlow, mise au point dans notre Laboratoire par J. Louchart [11], était effondrée à la fin du traitement. Il semble donc que certaines au moins des préparations anti-ovulatoires, provoquent la mise au repos
au moins des préparations anti-ovulatoires, provoquent la mise au repos des gonades par une inhibition de la sécrétion gonadotrophique de l'hypophyse. Chez la femme, les modifications notées au niveau de l'endomètre sous l'action des stéroïdes anti-ovulatoires sont le reflet de la disparition de l'imprégnation hormonale endogène, résultant de l'inhibition gonadique, mais aussi de l'action propre de ces substances au niveau de la muqueuse endouterine. C'est dire que les aspects anatomiques observés sont variables, et que leurs caractères se modifient selon que le stéroïde administré est un progestatif ou un œstro-progestatif. La proportion variable d'œstrogène et de progestatif contenus dans la
La proportion variable d'œstrogène et de progestatif contenus dans la même préparation conditionne en outre la nature de la réaction endométriale. La plupart des dérivés de la nortestostérone amincissent l'endomètre. Sous leur action, les glandes entrent dans une phase de repos, tandis que le stroma manifeste des signes de pseudo-décidualisation. Après un temps variable, la curette ne ramène plus de tissu. Lorsque le progestatif est associé à un œstrogène, l'endomètre subit une évolution cyclique particulière. Si le produit est administré au début du cycle, la phase proliférative est raccourcie, par suite de l'entrée en scène précoce de la substance progestative
suite de l'entrée en scène précoce de la substance progestative qui inhibe la croissance glandulaire. Là encore, on observe, au bout d'un temps variable, une atrophie glandulaire. Néanmoins, grâce à l'utilisation d'une association œstro-progestative, on peut réaliser artificiellement des cycles menstruels anovulaires, une hémorragie de privation succédant, dans des délais variables, à l'interruption de la médication. APPLICATIONS CLINIQUES DE L'INHIBITION OVARIENNE THÉRAPEUTIQUE. Considérant les modalités d'action des stéroïdes anti-ovulatoires, on peut théoriquement distinguer : 1° les indications thérapeutiques découlant du blocage de l'ovulation et de l'activité cyclique utéro-ovarienne ; 2° les indications résultant de l'inhibition hormonale ovarienne, due à la
les indications résultant de l'inhibition hormonale ovarienne, due à la suppression de la commande gonadotrophique hypophysaire. 1° Indications thérapeutiques de l'action inhibitrice sur l'ovulation et l'activité cyclique utéro-ovarienne. Cette action, sur laquelle est basé l'emploi des drogues contraceptives, peut aussi être mise à profit dans certaines conditions pathologiques ; notamment dans le syndrome prémenstruel et surtout dans certaines dysménorrhées primaires. C'est le cas, en particulier, de la dysménorrhée membraneuse, qui est favorablement influencée, par suite de la réduction de volume des lambeaux endométriaux obtenue avec certains gestagènes (Ferin). Certaines dysménorrhées obstructives, notamment celles qui sont liées à un spasme cervical,
obstructives, notamment celles qui sont liées à un spasme cervical, peuvent également être améliorées par la suppression de l'activité utéro-ovarienne. Toutefois, il n'est pas certain que les améliorations observées dans ces cas résultent seulement du blocage de l'ovulation. Car les stéroïdes lutéomimétiques peuvent, à eux seuls, améliorer certaines dysménorrhées primaires grâce à leur action pharmacodynamique sur le muscle utérin, comme le montrent les succès thérapeutiques obtenus avec l'emploi de certains stéréo-isomères de la progestérone dépourvus d'activité anti-ovulatoire. À l'opposé, le traitement est généralement inefficace, et peut même exercer une action aggravante, dans certaines dysménorrhées en apparence purement « psychogènes »,
aggravante, dans certaines dysménorrhées en apparence purement « psychogènes », à l'origine desquelles aucune étiologie précise ne peut être mise en évidence, et qui se situent dans un contexte psychosomatique évident. On peut même dire que l'aggravation d'une dysménorrhée sous l'action des progestatifs de synthèse doit faire suspecter l'origine psychique de celle-ci. 2° Indications thérapeutiques de l'inhibition hormonale ovarienne. On a vu que les stéroïdes anti-ovulatoires suppriment l'activité hormonale des gonades. Aussi peuvent-ils porter remède aux troubles dus à une perturbation fonctionnelle des ovaires. Sous ce chef, leurs indications peuvent être groupées en trois rubriques principales : les ménométrorragies par
être groupées en trois rubriques principales : les ménométrorragies par insuffisance lutéale, l'endométriose, et les différentes formes d'ovarite micropolykystique, que nous étudierons plus particulièrement. A. MÉNORRAGIES PAR INSUFFISANCE LUTÉALE. Ces hémorragies qui frappent plus spécialement les jeunes filles au moment où après la puberté, et les femmes avant la ménopause, paraissent en rapport avec l'absence de formation cyclique de corps jaune. Brown et Matthews [5] ont montré dans ces cas que, contrastant avec l'absence d'excrétion urinaire de prégnanolone, persistait une élimination urinaire d'œstrogènes; soit peu élevée, mais en plateau, soit fluctuante avec des pics qui précèdent le saignement. Dans les
fluctuante avec des pics qui précèdent le saignement. Dans les cas d'hyperplasie glandulokystique de l'endomètre, l'œstrogénurie est assez comparable, à un niveau plus élevé, et les clochers hyperœstrogénuriques sont plus prolongés. On conçoit que, dans ces cas, les stéroïdes qui inhibent la production hormonale ovarienne, et, en même temps agraissent l'endomètre grâce à leurs propriétés progestatives, constituent un traitement de choix. On réalise ainsi un véritable curettage hormonal. À condition que la métrorragie soit purement fonctionnelle et ne soit pas associée à un polype endo-utérin ou à un myome, l'arrêt de l'hémorragie survient dans les trois ou quatre jours qui
de l'hémorragie survient dans les trois ou quatre jours qui suivent le début du traitement. Les résultats sont constamment spectaculaires, et ils constituent une très grande acquisition thérapeutique, en particulier chez les jeunes filles promises à un curettage chirurgical du fait de la prolongation et de l'ampleur de leurs hémorragies génitales. Ce traitement a supprimé de la même manière les hémorragies cataclysmiques des jeunes filles atteintes d'hémopathies avec troubles de la crase sanguine, chez lesquelles la survenue des règles était autrefois attendue avec hantise. La plupart du temps, un ou deux cycles sont suffisants pour désquamer l'endomètre, quitte parfois à
deux cycles sont suffisants pour désquamer l'endomètre, quitte parfois à prolonger le traitement par une médication lutéomimétique qui n'inhibe pas la survenue d'une ovulation, en l'occurrence les stéréo-isomères de la progestérone. B. ENDOMÉTRIOSE. De nombreux travaux ont été consacrés au traitement de l'endométriose par les stéroïdes anti-ovulatoires. Kistner [8] le premier a eu l'idée d'utiliser le noréthynodrel dans le but d'obtenir, sinon la disparition, du moins la régression de foyers d'endométriose, en créant une pseudogravidité avec aménorrhée prolongée. Il est difficile, à l'heure actuelle, de se faire une idée sur le pronostic lointain des endométrioses ainsi traitées. Les résultats varient
le pronostic lointain des endométrioses ainsi traitées. Les résultats varient selon les auteurs, de même que les modalités d'emploi, le type de stéroïde utilisé, le temps d'administration. En fait, il ne semble guère possible de fixer de règles absolues, le type de médicament, sa posologie et son mode d'administration variant avec le but essentiellement recherché : la régression des foyers d'endométriose et son corollaire la sédation du syndrome douloureux et de ses manifestations annexes. De toute façon, il semble indispensable de poursuivre le traitement pendant au moins six mois si l'on désire obtenir une rémission prolongée. Chez les femmes jeunes
l'on désire obtenir une rémission prolongée. Chez les femmes jeunes qui désirent une grossesse, on peut en outre profiter de l'effet de « rebond » provoqué par l'arrêt du traitement ; l'aménorrhée gravidique étant en effet très utile à la consolidation du traitement médical. C. O. VARIÉTÉS MICROPOLYKYSTIQUES. Expérimentalement, des ovaires micropolycystiques ont pu être réalisés de diverses manières : lésions des vaisseaux ovariens, injection de FSH exogène et surtout de gonadotrophines chorales (K. Ponse [19]). On sait aussi que, chez la Ratte, la destruction, aussitôt après la naissance, du centre hypothalamique commandant la décharge cyclique de LH provoque des
centre hypothalamique commandant la décharge cyclique de LH provoque des cycles anovulaires et l'apparition d'ovaires polykystiques paraissant sécréter en excès œstrogènes et androgènes. Quel que soit le mécanisme envisagé, pour que les kystes soient fonctionnels et sécrétants, il paraît indispensable que persiste une activité FSH intacte ou augmentée et une certaine sécrétion de LH, même si celle-ci n'est pas suffisante pour provoquer une ovulation et la formation d'un corps jaune [2]. En clinique, la même diversité de causes semble présider à l'apparition d'ovaires polykystiques. Nous n'en discuterons pas ici. Nous nous contenterons de rappeler combien, sur le plan anatomique, peut
nous contenterons de rappeler combien, sur le plan anatomique, peut être difficile la définition même du syndrome. L'existence de kystes ovariens n'est pas, par elle-même, pathologique. L'ovaire normal contient de nombreux kystes qui sont des follicules de de Graaf en voie d'atrésie ou de développement, sans que ceux-ci puissent être rendus responsables de troubles pathologiques. L'hyperplasie thécallé, voire la lutéinisation des cellules de la thèque interne, et même de la thèque externe, serait, pour certains, un stigmate assez caractéristique de l'ovarite micropolykystique hyperhormonale (Plate [18]). En fait, dans un travail récent portant sur 69 biopsies d'ovaires normaux et d'ovaires polykystiques
récent portant sur 69 biopsies d'ovaires normaux et d'ovaires polykystiques Taw et Jones [20] disent avoir retrouvé ces caractères anatomiques aussi bien au niveau des premiers que des seconds. Toutefois, en clinique humaine, il existe deux conditions dans lesquelles la constatation d'ovaires polykystiques coïncide avec une sémiologie clinique particulière : l'ovarite micropolykystique hyperandrogénique de Stein-Leventhal et la dystrophie polykystique ovarienne. Quoique assez différentes dans leur expression clinique, ces deux affections semblent comporter un dérèglement de la commande hypothalamohypophysaire des gonadotrophines, et se montrent ainsi justiciables de l'inhibition ovarienne thérapeutique. 1° Syndrome de Stein-Leventhal. Avec A. Netter, nous réservons ce nom
Syndrome de Stein-Leventhal. Avec A. Netter, nous réservons ce nom au syndrome bien défini que caractérisent, sur le plan fonctionnel, une insuffisance lutéale absolue, et sur le plan anatomique de gros ovaires durs et lisses, à corticale épaissie, micropolykystiques, sans traces d'ovulation [6, 12, 17]. De nombreux travaux ont établi que ces ovaires se comportent comme des testicules, du moins en ce qui concerne la possibilité de transformer divers précurseurs en androgènes virilisants, et leur réactivité particulière à LH, qui, injectée sous forme de gonadotrophine chorale, provoque une augmentation des valeurs plasmatiques et du taux de production de la testostérone,
valeurs plasmatiques et du taux de production de la testostérone, ainsi que des métabolites urinaires de celle-ci. Sous l'action de l'éthinyl-œstrenol associé au 3-méthyl-éther d'éthinylœstradiol, nous avons observé, dans le syndrome de Stein-Leventhal, des résultats comparables à ceux que l'on obtient chez l'homme normal : diminution élective de la fraction androstérone + étiocholanolone, du prégnanetriol, et réduction du taux de production de la testostérone, sans modification du taux de production du sulfate de déhydroépiandrostérone. Sur le plan clinique, cette médication, qui semble dépourvue elle-même d'activité androgénique, nous a permis de constater, dans 10 cas, une nette régression du syndrome clinique
constater, dans 10 cas, une nette régression du syndrome clinique de virilisation : diminution de l'hirsutisme, suppression de l'acné. Après un traitement de six mois, nous avons observé, dans 2 cas, l'apparition de plusieurs cycles ovulaires, et, dans un de ces cas, une grossesse s'est développée par la suite, sans qu'aucun autre traitement ait été entrepris. L'efficacité de l'inhibition ovarienne sur le syndrome clinique et hormonal d'hyperandrogénie a un double intérêt : a) doctrinal, car il renforce l'hypothèse de la responsabilité ovarienne dans son déclenchement, b) thérapeutique, car il offre une possibilité au clinicien. En effet, si la résection cunéiforme
une possibilité au clinicien. En effet, si la résection cunéiforme des ovaires demeure le traitement de choix du syndrome de Stein-Leventhal, car il donne les meilleures chances de guérir l'anovulation et de permettre une grossesse, force est de reconnaître que son efficacité est souvent éphémère, et, il ne semble pas toujours souhaitable de proposer cette intervention à une patiente qui ne désire pas une grossesse dans l'immédiat, à plus forte raison s'il s'agit d'une jeune fille. La résection cunéiforme n'a, d'autre part, aucune action sur le syndrome hyperandrogénique et l'on sait que la plupart des anomalies hormonales de l'ovarite micropolykystique
sait que la plupart des anomalies hormonales de l'ovarite micropolykystique hyperandrogénique survivent à son traitement chirurgical. On possède donc grâce à l'inhibition ovarienne un traitement d'attente dont l'efficacité parfois spectaculaire sur le virilisme pilaire justifie son utilisation prolongée. Il y a lieu pourtant de souligner que le rétablissement même momentané de cycles ovulaires après l'arrêt du traitement reste une éventualité exceptionnelle. Son mécanisme pourrait être imputable à une libération de gonadotrophines hypophysaires, succédant à l'inhibition prolongée de leur centre de contrôle et de sécrétion. Il semble bien, en effet, que tous les agents qui provoquent une augmentation de la concentration
tous les agents qui provoquent une augmentation de la concentration des gonadotrophines au sein du tissu ovarien soient capables de provoquer une ovulation. Ainsi Greenblatt [14] cherche-t-il à expliquer les résultats qu'il a observés en utilisant le citrate de chlomiphène dans la maladie de Stein-Leventhal. 2° Dystrophie polykystique ovarienne. Il s'agit là d'une affection bien différente cliniquement de la maladie de Stein-Leventhal. En effet, alors que cette dernière est essentiellement caractérisée par des cycles strictement anovulaires et indolents, la dystrophie polykystique est une affection avant tout douloureuse (Netter [17]). Sur le plan clinique, en effet, la douleur est le symptôme
le plan clinique, en effet, la douleur est le symptôme dominant. Sa topographie est pelvienne, sacrée, uni ou bilatérale. Elle est à prédominance prémenstruelle, parfois si intense qu'elle entrave l'activité sociale. On note souvent des phénomènes associés, colitiques et urinaires, surtout à type de cystopathie, faite de pollakiurie et d'uréthrocystalgies à urines claires, que l'uréthroscopie pourra peut-être rattacher à des altérations de l'épithélium trigonal ou urétral. Les perturbations menstruelles sont constantes, bien que beaucoup moins accentuées que dans le syndrome de Stein-Leventhal. Elles consistent surtout en spémanémétrhée, le plus souvent ovulaire, l'ovulation étant seulement retardée, la phase hyperthermique raccourcie. Ailleurs
ovulaire, l'ovulation étant seulement retardée, la phase hyperthermique raccourcie. Ailleurs les cycles sont anovulaires, interrompus par des périodes de ménométrorragies, que la biopsie de l'endomètre rattache à une hyperplasie simple ou glandulokystique. À l'examen, il n'est pas rare de noter une hypertrichose ou un déséquilibre pondéral (maigreur ou plus souvent obésité), symptômes qui sont apparus avec la constitution du syndrome. Mais le signe clinique le plus important est la découverte, à l'examen physique, d'un ou de deux gros ovaires très sensibles à la palpation. Très caractéristique est le caractère variable de l'hypertrophie ovarienne : à peine augmentés de volume après
de l'hypertrophie ovarienne : à peine augmentés de volume après les règles, les ovaires grossissent progressivement au cours du cycle pour devenir bosselés et parfois fluctuants. La coelioscopie confirme l'hypertrophie ovarienne et découvre l'existence de plusieurs gros kystes à la surface de l'ovaire. Sur le plan hormonal, l'insuffisance lutéale n'est pas absolue comme dans le syndrome de Stein-Leventhal. L'exploration dynamique ovarienne par les gonadotrophines choriques, injectées sous suppression corticosurrénalienne par la dexaméthasone, montre parfois, si l'épreuve est faite en phase hyperthermique, une réponse explosive du corps jaune, avec des taux urinaires très élevés d'œstrogènes, de prégnanolone et de prégnanetriol. Ailleurs,
urinaires très élevés d'œstrogènes, de prégnanolone et de prégnanetriol. Ailleurs, la réponse aux gonadotrophines fait apparaître une hyperandrogénie biologique sous la forme de valeurs résiduelles élevées d'androstérone + étiocholanolone. Dans certains cas enfin la seule anomalie consiste en une insuffisance hormonale du corps jaune. Du point de vue étiologique, on retrouve parfois des anomalies vasculaires utéro-ovariculaires, en particulier une grosse rétroflexion fixée avec ovaires prolabés dans le Douglas et gros paquet vasculaire utéro-ovarial variqueux. Ailleurs, existent des antécédents d'infection génitale chronique, post-abortive ou du post-partum. Bien souvent aucun antécédent organique n'est retrouvé. Netter insiste sur l'importance des traumatismes psychiques dans