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aussi différentes chez l’Asiatique ou le Noir africain. Cette diversité est la réalité que vous rencontrerez, vous qui justement irez d’un continent à l’autre et qui serez tantôt clinicien, thérapeute, épidémiologiste, voire chercheur. Nous n’avons abordé ici que quelques sujets de cancérologie tropicale, dont l’intérêt est lié à leur fréquence ou à leur possibilité de prévention. Il nous a paru nécessaire d’introduire le sujet par une réflexion sur les connaissances actuelles en oncogénèse moléculaire. Les auteurs nous rappellent fort à propos que c’est en milieu tropical que pour la première fois des données épidémiologiques ont permis de lier chez l’homme
fois des données épidémiologiques ont permis de lier chez l’homme des cancers déterminés, le lymphome de BURKITT et le cancer naso-pharyngien, à un virus caractérisé, le virus d’EPSTEIN-BARR. Dans l’article suivant, des cliniciens de l’École du Pharo nous présentent les circonstances étiologiques de cette maladie de BURKITT, étonnant modèle d’étude de la carcinogénèse humaine avec son approche multi-factorielle faisant intervenir notamment le rôle du paludisme et des anomalies chromosomiques. La fréquence des parodontopathies chez l’enfant africain, le tropisme du virus d’EPSTEIN-BARR pour la salive, le long portage bucco-pharyngé expliquent la fréquence des localisations maxillo-faciales pour lesquelles le directeur de l’Institut
fréquence des localisations maxillo-faciales pour lesquelles le directeur de l’Institut d’odontologie et de stomatologie de Dakar nous propose une prévention qui sera une de vos préoccupations de santé publique. Le cancer primitif du foie sera en Afrique parmi vos soucis quotidiens. Les aspects cliniques en sont rappelés par un maître de l’École dakaroise, et vous serez amenés par ailleurs à la recherche des « cancérigènes du milieu » parmi lesquels l’aflatoxine tient une large place. Si vos possibilités thérapeutiques seront très réduites, à l’exception de rares indications chirurgicales, vous aurez peut-être la chance d’être les témoins, vers l’an 2000, d’une
peut-être la chance d’être les témoins, vers l’an 2000, d’une prévention efficace grâce aux vaccinations anti-hépatitiques B entreprises ces dernières années, au Sénégal en particulier. Le cancer de l’oesophage, présenté par des cliniciens, mérite une place particulière parmi les cancers du tractus digestif en milieu tropical. En effet, il est souvent étroitement lié à certains facteurs étiologiques d’ordre nutritionnel ou toxique, très spécifiques, pour lesquels une prévention peut être envisagée. Notre ancien directeur central, qui fut doyen de faculté de Phnom Penh, nous rapporte une série de 164 cas de cancers de la verge, si fréquents en Extrême-Orient, traités par
cancers de la verge, si fréquents en Extrême-Orient, traités par la même équipe ; tandis que l’urologue de l’hôpital Laveran complète cette série par des observations européennes et tropicales, faisant le point thérapeutique actuel. Une équipe du CHU de Treichville présente les aspects des cancers secondaires des os en Côte d’Ivoire, marqués par des formes évoluées, multiples, étendues, ostéocondensantes. Dans un second travail, les auteurs décrivent les manifestations osseuses du myélome multiple, caractérisées par le degré d’évolution qui correspond à une masse tumorale élevée. Enfin un groupe multidisciplinaire du Pacifique propose une voie nouvelle pour les pays médecins peu développés,
propose une voie nouvelle pour les pays médecins peu développés, la constitution d’un bureau statistiques oncologiques, seul moyen de progresser réellement dans la connaissance des cancers, et de quitter enfin le domaine des impressions et des approximations. Au début de ce siècle les praticiens doutaient que le cancer était une rareté en milieu tropical. La respectable Revue de médecine et de giène tropicales présentait en 1923 le travail d’un auteur qui attribuait aux radiations lumineuses des tropiques une action bénéfique et préventive. Au fur et à mesure du développement des Assistance médicales, les cas signalés augmentent mais les travaux d’ensemble
Assistance médicales, les cas signalés augmentent mais les travaux d’ensemble ne datent que de quelques décennies comme la monographie de B. JOYEUX sur le « Cancer en Indochine » (Hanoï 1939) ou celle de DENOIX sur le « Cancer chez le Noir en Afrique française » (1957). La revue Médecine Tropicale témoigne de l’intérêt porté à certains aspects de la cancérologie sous les tropiques des vingt-cinq dernières années, par les travaux que nous y avons relevés : — sur la maladie de BURKITT : de COURTOIS (1966, 26, 4, 363-372). — de SAGNET (1968, 28, 3, 283-300). — de BARABE
— de SAGNET (1968, 28, 3, 283-300). — de BARABE (1975, 35, 3, 239-243). — de CHARPIN (1975, 35, 3, 245-247). — de DISCAMPS (1977, 37, 1, 99-101). sur le cancer primitif du foie : de REYNAUD (1964, 24, 5, 511-521). — de GENDRON (1974, 34, 1, 91-99). — de TUNNEL (1974, 34, 6, 775-780). — de COURBIL (1976, 36, 3, 251-253). — de CAPDEVIELLE (1976, 36, 5, 421-428). — de DOURY (1977, 37, 5, 537-543). sur les ulcères phagocides cancérisés : de O'CONNOR (1958, 18, 3, 443-459). — de CARAYON (1967, 27, 6, 599-605). — de LARIVIÈRE (1979, 39,
CARAYON (1967, 27, 6, 599-605). — de LARIVIÈRE (1979, 39, 3, 285-291). sur la bilharziose et les cancers de vessie : de CARAYON (1968, 28, 1, 16-26). — de NOSNY (1969, 29, 2, 181-183). sur le cancer de l’oesophage : d'AuBRY (1971, 31, 5, 539-548). sur le cancer des lèvres chez les chiqueuses de bétel : de TOURNIER-LASSERVE (1976, 36, 3, 255-261). sur les mélanomes malins cutanés : d'ANGATE et de MERRIEN (1982, 42, 1, 83-87). enfin, sur des statistiques géographiques : du Pharo par PELOUX (1966, 26, 5, 477-482). — de Madagascar par BRYGOO (1967, 27, 2, 139). —
— de Madagascar par BRYGOO (1967, 27, 2, 139). — de Congo par REYMONDON (1967, 27, 4, 417-422). — du Sud Vietnam par GAYRAUD (1968, 28, 4, 511-520). — du Sahara par BOUDAY (1978, 38, 1, 27-32). Une concertation nationale sur le cancer a tout récemment été l'occasion pour un groupe de travail dirigé par le Doyen SANKALÉ de réfléchir sur les aspects médicaux « Cancer et Tiers Monde ». On y retrouve les particularités épidémiologiques et cliniques décrites dans ce numéro mais on y a appris la pauvreté de l'infrastructure anticancéreuse du Tiers Monde. On observe de grandes carences
l'infrastructure anticancéreuse du Tiers Monde. On observe de grandes carences dans les moyens diagnostiques et seul un solide entraînement clinique peut pallier l'absence des moyens utilisés dans les pays nantis. Sur le plan thérapeutique c'est essentiellement la chirurgie à laquelle on aura recours. La cobaltothérapie, les isotopes et la chimiothérapie sont très rarement disponibles car d'un coût excessif. La surveillance des malades enfin est difficile à cause de leur insouciance, ou de leur éloignement d'un centre médical. Ce tableau n'a rien d'engageant mais ne doit pas décourager ceux qui ont choisi d'exercer la médecine dans les pays tropicaux en voie
choisi d'exercer la médecine dans les pays tropicaux en voie de développement. Qu'elle soit d'ici ou d'ailleurs, la cancérologie, quels que soient ses moyens, demeure militante. , -. ----. Fasigyne 500 TINIDAZOLE TRICHOMONASE AMIBIASE LAMBLIASE -7 *~ < 4«-■ •■ 1" ? -« £ > >? £ « ? ■> ■ -.. a^ : ."Il, *¥ Aè^ <X-S '• •* CvV W^^•lt; £ ! $ ! |' -•* -'sl pfCl Vf" • « :, > * | ; y Fm SV '# %i. Ijdg/ffi-ÎLtci i /f-v ''?'1*' v ., „ • :' r ^'-w ■ '• • ér^ê ;-fî-fe v,
• :' r ^'-w ■ '• • ér^ê ;-fî-fe v, k HUM> • ■ ■ ■ • : : •1 * } *y y? £ £ Z ***!& 1 * * x w : i"* S%s*~A,#vJi",l; --v1 r, FORME ET PRESENTATION: * Chez les malades présentant une dyscrasie sanguine ou des anomalies de la Comprimés oraux : boîte de 4. formule sanguine. COMPOSANTS: * Chez les sujets sensibilisés à un autre dérivé de l'imidazole. COMPOSITION: : En cas de troubles neurologiques, organiques. p. comp. p. boîte * Chez les enfants, à titre provisoire, dans l'attente des résultats d'études permettant de
à titre provisoire, dans l'attente des résultats d'études permettant de déterminer les posologies valables aux différents âges. Excipients Noyau amidon de mais, cellulos mikrocrystallin, acide ascorbique, stéarate de magnésium, lauryl-sulfate de sodium. Enrobage : hydroxypropylméthylcellulose, proprylène glycol, oxyde de titane, q.s.p. 673 mg. Voie orale Adultes. SORT DU MEDICAMENT: Infections à trichomonas et lambliase: 4 comprimés à 500 mg, absorbés en une Après administration orale, la Fasigyne est rapidement absorbée; les concentrations sanguines passent par un maximum entre la 2e et la 3e heure et peuvent être encore décelées à la 72e heure. Amibiases : 12 comprimés dosés à 500
la 72e heure. Amibiases : 12 comprimés dosés à 500 mg, répartis sur 3 à 4 jours, la dose quotidienne étant administrée en une prise. Durée de demi-vie: 10-12 heures. Uniquement de 2 g permet l'obtention de concentrations sanguines supérieures aux concentrations minimales trichomonacides pendant 72 heures. (Coût du traitement 59,25 F). EFFETS INDESIRABLES : L'urine est la principale voie d'excrétion de la Fasigyne, qui se retrouve pour moitié sous sa forme originelle. Une partie de la forme métabolisée reste active. La plus grande part de la dose administrée est éliminée au cours des 24 premières heures, les concentrations sanguines
éliminée au cours des 24 premières heures, les concentrations sanguines restant cependant supérieures aux concentrations minimales trichomonacides pendant toute l'élimination (72 heures). Le pourcentage d'excrétion fécale est inférieur à celui que l'on retrouve pour l'urine. En dehors des repas de préférence. PROPRETÉS : Boissons alcoolisées déconseillées pendant le traitement et les 2 ou 3 jours suivants. La Fasigyne est un antiparasitaire efficace en traitement curatif dans les infections à Trichomonas vaginalis et à Giardia intestinalis. Dans le traitement des infections à trichomonas, il est nécessaire de traiter également le partenaire, en 3 prises dans les infections à Entamoeba histolytica. Dans
en 3 prises dans les infections à Entamoeba histolytica. Dans le traitement de l'amibiase, surveillance hématologique. CONTRAINDICATIONS : En cas de suspicion de grossesse. On obtiendrait vraisemblablement un renforcement des effets secondaires indésirés. Pendant le 1er trimestre de la grossesse (rien qu'aucun effet teratogène n'a été constaté chez l'animal et au cours de la période de lactation. En effet, la Fasigyne, comme les autres dérivés de l'imidazole, franchit la barrière placentaire et est présente dans le lait de la femme allaitant. Elle ne sera employée au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse qu'en cas de nécessité. prix
3e trimestres de la grossesse qu'en cas de nécessité. prix 19,70 F + 0,45 F S.H.P. (M.N.) S.S. 70 Coil. C (Pfizer) LABORATOIRES PFIZER 86, rue de Paris 91400 ORSAY Tél. : 907.78.29 The expression is increased in the transformed cells, because the oncogenes are either linked to strong viral promoters in the oncogenic viruses, or translocated in the vicinity of the Immunoglobulin genes in the case of Burkitt lymphoma. Furthermore, there is some modifications (punctual mutations or deletions) of the primary sequence of the protein. These reasons justify a brief reflection on the current births in oncogenic molecular etiology
brief reflection on the current births in oncogenic molecular etiology at the expense of a study on cancers in a tropical environment. Their very existence throws reasonable doubt on the concept of cancers as diseases of civilization or of industrialization, on the myth of the healthy savage paraded with all the virtues of a "good" nature, and on the rites of a "good" nature, and on the rites of a return mythic to the age of gold. It is in a tropical milieu that for the first time, epidemiological data have permitted to link man to certain cancers determined, such
have permitted to link man to certain cancers determined, such as Burkitt lymphoma and nasopharyngeal cancer to a virus, namely the Epstein-Barr virus (a herpesvirus) on this reflection, I will rely on the following fact: in carcinogenesis chemical, the cancerogenicity of a substance is directly linked to its mutagenic power. This implies that DNA plays a central role in the creation of the transformed phenotype. It will then briefly be shown: - at the level of DNA, the carcinogenicity is not diffuse, but it is linked to the existence of specific genes; that these genes have been first found in
specific genes; that these genes have been first found in oncogenic viruses, but they are present in the cellular genome; that the transformation exists only if the gene is expressed, that is to say if the corresponding protein is effectively translated; - that this protein has in a certain number of cases, a specific functional role. One can then examine the mechanisms that are invoked in the activation of these genes in particular, the facts proven and the paradoxes that they imply, finally suggest a solution. This interpretation of oncogenesis at the molecular level has not only conceptual value: it
at the molecular level has not only conceptual value: it contains a conclusion simple which dissipates illusions, if not hopes. CARCINOGENESIS CHEMICAL AND CARCINOGENESIS VIRAL, MUTATIONS OF GENES OR ONCOGENES It is a first paradox. One can obtain experimental cancers both by means of carcinogens, of which one knows that they are essentially mutagens, or by means of oncogenic viruses, that is to say by the introduction of a sequence of specific genes in a non-permissive cell. CAIRNS has insisted on an experiment of a particular nature: in patients affected by xeroderma pigmentosum, sensitive to exposure to ultraviolet solar radiation,
by xeroderma pigmentosum, sensitive to exposure to ultraviolet solar radiation, the molecular function affected is a function of repair of DNA by excision of the region recognized incorrect. All cells possess the same genetic defect. Only se develop tumors (the elementary lesion produced is a dimmerization of adjacent thymine bases) and the incidence of visceral cancers in these patients is not higher than normal. There can only be one conclusion: except in particular cases, random mutations are not the cause of cancers. It remains that DNA is well at the center of the problem of carcinogenesis, both chemical and viral,
center of the problem of carcinogenesis, both chemical and viral, but it is at the level of specific sequences, of specific genes, the oncogenes: the word, if not the concept, is of 1969. ONCOGENES VIRAL: THERE EXIST ONCOGENES AND THESE GENES ARE EXPRESSED The oncogenic viruses belong to families very diverse, they contain in their virion either DNA or RNA. We will not recall here only the facts most fundamental in only two cases. The viruses that contain RNA, the retroviruses, have the capacity, apparent contradiction to the central dogma, to synthesize from this RNA, with the help of an
to synthesize from this RNA, with the help of an enzyme (the reverse transcriptase), a complementary DNA single strand then double strand. This DNA is integrated into the cellular DNA during the cycle. It is good to consider first those of the retroviruses that are highly oncogenic. One knows the genetic map: from the 5' end to the 3' end of the nucleic acid, there are successively the genes gag, pol, env, and onc (fig. 1), which correspond, respectively, to the proteins of the capsid, the transcriptase, the envelope glycoprotein, and the protein that plays a role in the transformation.
and the protein that plays a role in the transformation. Fig. 1: Structure of the genome of strongly oncogenic retroviruses. The example chosen is that of the Rous Sarcoma virus. The other retroviruses of the same group may differ by the length of the sequence of each gene and therefore by the mass of the corresponding proteins (which appears in the nomenclature in kilodaltons). The src gene in this example is the oncogene (v-onc). TABLE I Oncogenes viral of the retroviruses and their products. Gene Souche tumorale viro-induite Hôte d'origine Product protéique src (sarc) Sarcoma de Rous Oiseaux pp 60
Product protéique src (sarc) Sarcoma de Rous Oiseaux pp 60 src myb Myeloblastoma aviaire Oiseaux pl30 gag-myb fps Sarcoma de Fujinami Oiseaux pl40 gag-fps yes Sarcoma Y 73 Oiseaux p 90 gag-yes ros Oiseaux p 68 gag-ros myc Myelocytomatosis aviaire Oiseaux pl10 gag-myc erb A Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 75 gag-erb A erb B Erythroblastoma aviaire Oiseaux p 44 erb B rel Oiseaux abl Leukemia of Abelson Rongeurs pl20 gag-abl mos Sarcoma of Moloney Rongeurs bas Sarcoma of the mouse Balb Rongeurs p 21 bas ras Sarcoma of Kirsten and Harvey Rongeurs p 21 ras Sarcoma Cats p 85 gag-fes
Harvey Rongeurs p 21 ras Sarcoma Cats p 85 gag-fes Ime Sarcoma Cats pl80 gag-fes sis Sarcoma Ape. 1 raison de la lettre V pour viral apparaîtra plus largement, et il existe, en fait tout un répertoire d'oncogenes distincts, selon le virus et sa cellule hôte, qui codent pour des protéines différentes (tableau I). Cette liste est volontairement simplifiée, en ce qui concerne les protéines codées par le gène. Un certain nombre de protéines apparaissent comme le produit de la fusion du gène onc avec le gène gag. Le point important réside dans l'existence de familles d'oncogenes : fps et
important réside dans l'existence de familles d'oncogenes : fps et fes sont apparentés sinon égaux; src, yes et mos forment une deuxième famille, apparemment non décelable par hybridation des acides nucléiques, mais que rapproche la parenté des protéines traduites ; bas, ras est une famille multiple que rassemble 5 gènes (bas, Ki-ras 1 et 2, a-ras 1 et 2). Nous n'examinerons pour les virus oncogènes à ARN que le seul cas des papovavirus en raison de la facilité de leur génome, 3 millions de daltons, dont séquence des 5243 paires de bases pour le virus SV 40 (4) et des
de bases pour le virus SV 40 (4) et des 5292 paires de bases pour le virus BK (5) est connue. La transformation est liée là à l'expression de la gène des protéines précoces qui constituent les antigènes du polyome, trois antigènes T, le petit (p), le moyen (MT) et le grand (LT) sont traduits à partir d'une séquence chevauchante unique d'ADN. La maturation d'un produit de transcription identique est accomplie par l'excision d'une seule séquence, disjointe dans chacun des 3 cas, ce qui aboutit à 3 ARN messagers distincts, chacun correspondant à l'un des antigènes T cette excision s'effectue
chacun correspondant à l'un des antigènes T cette excision s'effectue en fait de telle manière que le cadre de lecture varie et que les 3 possibilités de codage de la séquence sont ainsi exploitées (fig. 2). Il est possible de tester l'activité transformante d'ADN dont on a excisé l'intron spécifique et qui ne sont donc capables que de synthétiser un seul des antigènes T. Dans ces conditions seul l'antigène MT se révèle transformant (6). Pour le virus SV40 qui ne possède que 2 antigènes LT et ST, LT paraît responsable de l'activité oncogène. Dans tous les cas, virus à ARN
de l'activité oncogène. Dans tous les cas, virus à ARN ou à ADN, les gènes sont transcrits, traduits en protéines et ce sont les protéines qui induisent la transformation. LES ONCOGENES CELLULAIRES : LES ONCOGENES APPARTIENNENT AU GENOME NORMAL DE TOUTE CELLULE Deux groupes de faits ont été successivement établis : 1) Des séquences homologues des oncogenes virales de rétrovirus ont été identifiées dans toutes les cellules normales. La première démonstration a été apportée pour le gène src (7). Les rétrovirus à haut potentiel oncogénique ont donc incorporé au niveau de leur génome un gène cellulaire normal comme oncogène. On
de leur génome un gène cellulaire normal comme oncogène. On connaît une autre catégorie de rétrovirus dont le potentiel oncogénique n'apparaît que tardivement et aléatoirement ce qu'explique l'absence d'oncogène dans le génome du virion, Fig. 2 : Expression du génome du virus polyomé. La transcription de la séquence précoce est suivie de l'excision d'une région de l'ARN transcrit (en pointillé) variable. On peut s'interroger. Un codon non sens peut interrompre la lecture et la traduction en protéines avant la fin de la séquence du messager (antigène MT, et ST) les séquences codantes apparaissent ainsi sous forme de rectangles allongés dans
séquences codantes apparaissent ainsi sous forme de rectangles allongés dans la figure, les équivalences non codantes sous forme de trait simple. Les chiffres indiquent le nucléotide frontière. En dessous de chaque séquence codante, figure entre parenthèses le cadre de lecture correspondant. Fig. 3 : Identification des oncogenes cellulaires correspondant à l'oncogène de la région. 3 a Préparation des sondes d'identification 3 b Méthodologie générale de mise en évidence d'une séquence correspondant à l'oncogène cellulaire. Il est en effet possible de réaliser la transfection des cellules par de l'ADN cellulaire (9), phénomène analogue chez l'eucaryote à la transformation bien connue des
phénomène analogue chez l'eucaryote à la transformation bien connue des bactériologistes (fig. 3). Cette transfection peut être réalisée entre espèces éloignées sur le plan de la phylogénie, en particulier entre des ADN cellulaires humains et une lignée cellulaire de la souris, non transformée et d'un type bien déterminé, la 3T3 NIH : on réussit alors dans des conditions précises à induire une transformation. Les ARN de haute masse moléculaire (supérieure à 30 kilobases), n'ont pas d'activité transformante. Après réduction à des fragments de 0,5 à 5 Kb, les mêmes ADN induisent la transformation, et l'efficacité initialement basse (environ 0,003 transformant
induisent la transformation, et l'efficacité initialement basse (environ 0,003 transformant par microgramme d'ADN) augmente dans les expériences de transfection secondaire (jusqu'à 0,1 à 1 transformant par microgramme d'ADN) (10). Ce test est certes précaire, lié à un seul type de cellules, qui ont peut-être elles-mêmes une capacité particulière à être transformées. On ne peut cependant échapper à la conclusion que des séquences particulières de l'ADN sont, à condition d'être préalablement isolées, susceptibles d'induire la transformation, dans des cellules phylogéniquement éloignées. La transfection a été réalisée dans le cas des génomes humains d'abord pour les ADN des lignées cellulaires provenant des
humains d'abord pour les ADN des lignées cellulaires provenant des tumeurs, puis pour des ADN extraits directement de cellules tumorales. Des séquences analogues sur la foi de cartographies par les enzymes de restriction ont été identifiées dans les cellules normales. Deux catégories d'oncogènes ont pu être ainsi mises en évidence, les uns au moyen de souches constituées par les oncogènes viraux, les autres par transfection (fig. 3). En fait ces 2 groupes ne sont pas disjoints : un certain nombre d'oncogènes de tumeurs humaines ont pu être identifiés aux oncogènes viraux (tableau II). Il existe bien des oncogènes cellulaires (c-onc),
viraux (tableau II). Il existe bien des oncogènes cellulaires (c-onc), ils appartiennent à la cellule normale, ils ont survécu aux avatars de l'évolution, et les données acquises témoignent d'une conservation de ces séquences au cours de la phylogénèse, de la drosophile à l'homme pour le gène sre (12) : il s'agit donc de gènes fondamentaux. L'expression du c-Ha-ras est augmentée dans les hépatocytes lors du processus de régénération normal du tissu hépatique (13). TABLEAU II Les oncogènes cellulaires humains ayant parenté avec des v-onc. Localisation V-one chromosomique Pathologie Observation chez l'homme V-H v-R11 Carcinome vessie (lignées) p21 gly remplacé par
l'homme V-H v-R11 Carcinome vessie (lignées) p21 gly remplacé par val en 12 (**). l-ras Tumeurs poumon pancréas (*) p21 gly remplacé par ser rhabdomyosarcome lignées colon, (dans un cancer du pancréas p27 en v poumon, vessie place de p21). v 8 (q22) Burkitt Translocation à 2, 14, 22. v-sis 8 (q24) v 1 22 Pas d'activité transformante sur cellules, v-fps 15 RAT2. V-171yb v-abl 6 ------9 (J le DN ) Le rem A des cellules normales correspondantes n'a pas transformé le 3T3. ( ) Le Placement de gly par arg connu chez v-Ha-ras n'a pas été observé chez les