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quantité pondéralement faible de microorganismes provoque la transformation d'une masse importante de matière première, puis est soit éliminée, comme la levure que l'on sépare de la bière, soit laissée in situ, comme le penicillium qui donne sa couleur bleu-vert au roquefort. Dans le second volet, c'est la masse même de microorganisme qui est souhaitée, soit pour sa valeur nutritive soit pour sa valeur énergétique. Les sources de carbone assimilable sont abondantes et bon marché dans la nature : ce sont les sucres, les amidons, les huiles. L'azote organique au contraire est l'élément précieux et on sait que dans les régions
est l'élément précieux et on sait que dans les régions sous-alimentées du globe, c'est lui qui fait défaut. De nombreux microorganismes sont capables de pousser sur un milieu auquel on ne fournit, outre la source de carbone, qu'une forme simple d'azote, inassimilable par nous, l'ammoniac, et de produire de la sorte une masse — on dit une biomasse — d'une valeur nutritive comparable à celle des protéines animales. Depuis longtemps, on prépare ainsi des levures alimentaires à partir de mélasse, sous-produit de sucrerie, ou de lactose, sous-produit de fromagerie. Plus récemment, s'est développée une technologie où l'on s'est efforcé de
récemment, s'est développée une technologie où l'on s'est efforcé de faire pousser les souches les plus performantes sur les substrats carbonés les plus économiques. Le travail de pionnier avait été accompli par une équipe dirigée par A. Champagnat à Marseille. Ce procédé consiste à obtenir la croissance d'une souche de levure, Candida tropicalis entre autres, sur des fractions de pétrole brut et de récoler des corps cellulaires sous forme d'une masse pulvérulente, dont la teneur en protéine de bonne valeur nutritive atteint et dépasse 50 %. Elle est connue sous le sigle de SCP, Single Cell Protein. L'évolution que l'on
le sigle de SCP, Single Cell Protein. L'évolution que l'on sait des prix du pétrole et certaines réticences concernant les traces éventuelles d'hydrocarbures subsistant dans le produit final ont été funestes à ce procédé qui avait pourtant connu, ainsi que quelques autres variantes, un effort de recherche colossal dans le monde pendant vingt ans. Une deuxième classe de procédés tente d'utiliser comme matière carbonée de départ des sous-produits ou déchets végétaux comme la cellulose. Bien que séduisant au premier examen économique, ces procédés souffrent aussi de l'incertitude de l'évolution des prix des protéines végétales ou animales, des aléas de la
prix des protéines végétales ou animales, des aléas de la collecte de ces matières de peu de valeur et de la lenteur des procédés actuels de digestion biologique de la cellulose. Une troisième classe de procédés, moins ambitieux peut-être mais d'un intérêt plus certain, consiste à provoquer ou favoriser la culture de microorganismes sur des matières agricoles riches en amidon déjà exploitées, telles que le maïs ou le manioc afin d'en accroître la valeur nutritive, par l'augmentation de la teneur en azote organique. Une démarche diamétralement opposée, consiste à utiliser les microorganismes pour produire de l'énergie, sous une forme utilisable
les microorganismes pour produire de l'énergie, sous une forme utilisable bien évidemment dans les moteurs de nos automobiles. Diverses filières sont étudiées, toutes sont tributaires comme point de départ de l'énergie solaire. Celle-ci via la voie chlorophyllienne permet la croissance de végétaux, d'algues ou encore de microorganismes photosynthétisants. La masse organique obtenue est ensuite transformée par fermentation en éthanol, en hydrogène, en méthane. Le bilan global maximum atteint par une telle filière est aisé à établir : à un bout l'énergie solaire reçue par chaque hectare de notre planète est connue et est par heure moyenne de 0,7 X 10⁹
connue et est par heure moyenne de 0,7 X 10⁹ joules pour les pays tempérés ; le rendement de la photosynthèse est, lui, sensiblement inférieur à 1 %. Dans ces conditions, l'hectare est susceptible de produire annuellement de 1 à 4 tonnes d'équivalent pétrole, à un prix qui est encore beaucoup supérieur à celui du pétrole actuel. Les améliorations du rendement de la photosynthèse d'une part, l'évolution du prix du pétrole d'autre part, modifieront-ils ce tableau ? Un autre calcul a été fait. Un hectare bien cultivé assurerait la consommation moyenne de 0,5 voiture par an ou l'alimentation moyenne de
moyenne de 0,5 voiture par an ou l'alimentation moyenne de 15 hommes ; sur une planète sous-alimentée : ce choix pose un problème... Le chapitre suivant est celui des produits de fermentation. Ici, un microorganisme, après s'être multiplié sur un milieu de culture relativement simple, synthétise de toutes pièces telle molécule que l'on peut isoler en quantité parfois infime, parfois importante à partir du bouillon de culture. et à l'arrière un système d'enregistrement des données. Fig. 2. — Installation industrielle pour la production d'antibiotique (Roussel-UCLAF, Romainville, France). L'installation comporte les cuves de fermentation de trois dimensions différentes, les plus petites
cuves de fermentation de trois dimensions différentes, les plus petites servant à l'inoculation des plus grandes. Suivant les souches cultivées, un cycle de fermentation dure de 100 à 300 heures et suivant la nature des produits élaborés, les quantités produites vont de quelques mg à quelques dizaines de g par litre. La fermentation et dont les chercheurs se sont efforcés de tirer parti. Des centaines de milliers de souches ont été ainsi étudiées depuis trente ans et des milliers de molécules originales identifiées. Elles ont d'ailleurs enrichi la chimie organique d'une série de structures complexes qui mettent en évidence les
d'une série de structures complexes qui mettent en évidence les capacités de synthèses surprenantes des microorganismes. Parmi les molécules ainsi exploitées industriellement dans le monde, on dénombre une cinquantaine d'antibiotiques, 10 acides organiques, 4 vitamines, 20 acides aminés, 26 enzymes et des produits divers portant le total à environ 150. En tête par le nombre viennent les antibiotiques, en tête aussi, je le pense, par le tournant décisif qu'ils ont apporté aux techniques de fermentation et à la médecine. La production mondiale annuelle en est aujourd'hui de l'ordre de 25 000 tonnes. Certains d'entre eux, tels que la tétracycline ou
000 tonnes. Certains d'entre eux, tels que la tétracycline ou la gentamicine sont obtenus directement sous la forme utile à partir de la fermentation. Dans d'autres cas, tels que l'ampicilline ou le cefotaxime, la fermentation fournit une molécule de base qui subit ensuite diverses modifications chimiques. Actuellement, sur les 69 antibiotiques mis à la disposition du médecin en France, 33 sont issus directement de fermentation, 34 résultent d'hémisynthèse et 2 de synthèse chimique proprement dite. On peut souligner d'ailleurs que les produits les plus récents et les familles les plus prometteuses appartiennent à la série hémisynthétique. La production des acides
prometteuses appartiennent à la série hémisynthétique. La production des acides aminés est sans doute le domaine réservé le plus frappant du Japon. Un travail de recherche considérable poursuivi depuis plus de vingt ans — depuis une époque donc où l'intérêt économique de ces produits n'était pas évident — a permis à ce pays de détenir aujourd'hui un savoir-faire technique et un quasi-monopole économique. Ainsi il produit annuellement de l'ordre de 300 000 tonnes d'acide glutamique par un procédé de fermentation remarquablement performant : des microorganismes nourris d'acide acétique et d'ammoniac accumulent dans leur milieu de culture de l'ordre de 100
accumulent dans leur milieu de culture de l'ordre de 100 grammes par litre de cet acide aminé ! Les enzymes aussi appartiennent à ce domaine des produits de fermentation. Il y a plusieurs dizaines d'années déjà que l'on produit de l'amylase pour diverses applications, en particulier textiles. La France avait été dans les années 1920 un pionnier dans la production industrielle de l'amylase bactérienne. Et l'on se souvient, plus près de nous, de la vague éphémère de succès que connurent les protéases ajoutées aux détergents il y a dix ans. Mais les enzymes peuvent servir à bien d'autres choses et
Mais les enzymes peuvent servir à bien d'autres choses et la fermentation est la seule voie pouvant les fournir en quantités illimitées. Les principales utilisations se situent dans l'industrie sucrière, fromagère ou pharmaceutique. Un ensemble de techniques récentes en parvenant au niveau industriel est en passe de donner un nouvel élan économique à l'emploi des enzymes. Dans les unes, la fixation de l'enzyme à un support inerte, billes de verre, grains de céramique ou de résine synthétique, assure une stabilisation parfois notable de ces édifices fragiles et autorise leur réemploi quasi illimité. Dans les autres, qui concernent les réactions d'oxydoréduction,
quasi illimité. Dans les autres, qui concernent les réactions d'oxydoréduction, on se préoccupe de la régénération de cofacteurs dont la consommation stœchiométrique rend souvent ces réactions inéconomiques. Un volet qui fait trop peu parler de lui et qui peut cependant être d'un grand intérêt technique et économique est celui des bioconversions. Cette méthode consiste à utiliser des microorganismes comme agent de transformation chimique de molécules en cours d'élaboration en chimie fine. Ainsi, par exemple, dans l'accès aux molécules thérapeutiques complexes que sont les stéroïdes, on part de produits naturels apparentés, auxquels on fait subir une longue série de transformations chimiques.
auxquels on fait subir une longue série de transformations chimiques. Certaines de celles-ci peuvent être réalisées avec une remarquable spécificité, et en particulier une stéréosélectivité, à l'aide de souches de microorganismes sélectionnés à cet effet. Dans une revue publiée en 1976, un spécialiste de ce domaine a décrit environ 3 200 réactions de bioconversion, montrant l'étonnante polyvalence de cet outil. Un certain nombre d'entre elles ont atteint le niveau industriel, surtout en pharmacie, dans le domaine des stéroïdes, des antibiotiques, des vitamines. Il pourrait cependant être considérablement plus développé qu'il ne l'est à ce jour. Il soulève cette difficulté d'exiger
ne l'est à ce jour. Il soulève cette difficulté d'exiger pour le maîtriser une équipe comportant à la fois chimistes et microbiologistes. L'importance du rôle des microorganismes dans les procédés de dépollution n'est plus à souligner. Les eaux usées, urbaines ou industrielles, où des substances dissoutes ou en suspension constituent une source de nuisance pour l'homme ou encore pour la faune ou la flore des rivières, des lacs ou des mers, sont traitées par des procédés où, dans la plupart des cas, les microorganismes jouent un rôle essentiel. Le principe en est que ces organismes, agissant en milieu aérobie ou
en est que ces organismes, agissant en milieu aérobie ou anaérobie, transforment en déchet gazeux une partie des substances organiques, en assimilent une autre partie formant une biomasse décantable, de volume réduit, et provoquent aussi la floculation des matières colloïdales dont elles facilitent la séparation. Dans certains cas enfin, une partie de la matière organique est transformée en méthane et ainsi valorisée. Peu connu en revanche est l'emploi des microorganismes en hydrométallurgie, où ils contribuent à la valorisation de minerais à faible teneur ou encore à la récupération des teneurs résiduelles en divers métaux des terrils miniers. Ces procédés consistent
résiduelles en divers métaux des terrils miniers. Ces procédés consistent à traiter le minerai en tas, ou éventuellement dans un bras de mine, par de l'eau contenant en suspension la bactérie appropriée. Celle-ci provoque la solubilisation sous forme d'un sel du métal recherché qui peut être par exemple le cobalt, le nickel, le plomb, le vanadium, qu'il reste ensuite à isoler de cette solution aqueuse diluée. Autre point d'intervention utile des microorganismes, le monde agricole. Depuis la fin du siècle passé, on sait que des bactéries capables de fixer l'azote atmosphérique et de le réduire en ammoniac vivent en symbiose
atmosphérique et de le réduire en ammoniac vivent en symbiose dans les racines des légumineuses, fournissent à la plante cet élément précieux et constituent la source la plus économique d'engrais azoté. Ces bactéries existent naturellement en petite quantité dans le sol, mais il s'est développé, aux États-Unis en particulier, une industrie de fermentation qui fournit au cultivateur un inoculum à introduire dans le sol en même temps que ses semences de légumineuses et permet, en augmentant la population bactérienne, d'accroître notablement la productivité à l'hectare. Des recherches sont menées actuellement, notamment en France, afin de mieux saisir le mécanisme de
notamment en France, afin de mieux saisir le mécanisme de cette fixation de l'azote, d'obtenir des souches plus performantes et de pouvoir étendre, un jour, ce processus à d'autres cultures que celle des légumineuses. Le dernier volet de notre panorama, l'un des plus passionnants et qui jouit aujourd'hui du plus grand prestige, celui aussi qui appartient encore entièrement au futur en ce qui concerne ses applications, est celui du génie génétique. Ce domaine a été tant et tant de fois décrit dans les médias depuis un an ou deux que je n'en propose pas une nouvelle vulgarisation. Ayons présent à
je n'en propose pas une nouvelle vulgarisation. Ayons présent à l'esprit simplement que toute cellule se caractérise par la liste précise des activités biochimiques qu'elle est capable d'accomplir et que chacune de ces activités est le fait d'une (ou de plusieurs) protéine qui en est l'agent. La machinerie qui en assure l'élaboration comporte la molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN), très long enchaînement de nucléotides, dont chaque séquence (chaque gène) correspond, en fonction d'un certain code, à la structure de la protéine, enchaînement, elle, d'acides aminés. Cette machinerie et ce code sont identiques — dans leurs grandes lignes — pour toutes les
identiques — dans leurs grandes lignes — pour toutes les cellules de toutes les espèces. On conçoit dès lors que si l'on parvient à insérer dans une cellule une séquence d'ADN nouvelle pour elle, elle se mettra à élaborer la protéine correspondante. La recombinaison génétique précisément a apporté depuis quelques années les méthodes pour y parvenir. Qu'espère-t-on en tirer ? En dehors de l'acquisition de connaissances scientifiques fondamentales dont ce n'est pas ici notre propos, on peut imaginer deux types d'applications. D'abord échanger dans nos cellules une séquence d'ADN défectueuse et obtenir un résultat thérapeutique. On connaît, en effet, plus
et obtenir un résultat thérapeutique. On connaît, en effet, plus d'une centaine de maladies métaboliques dues à des erreurs de l'ADN. Cela est sérieusement envisagé, mais demandera sans doute un délai encore fort long. D'autre part, et plus près de nous dans le temps, conférer à une bactérie facile à cultiver en quantité illimitée le gène d'une protéine utile, mais habituellement peu accessible, et pouvoir donc disposer de celle-ci en abondance. On a pu ainsi, à ce jour, obtenir l'entrée dans la bactérie et le fonctionnement des gènes correspondant à une demi-douzaine de protéines humaines éventuellement utiles en thérapeutique. On
une demi-douzaine de protéines humaines éventuellement utiles en thérapeutique. On peut donc dire que le principe de la méthode est établi, bien qu'il s'agisse encore dans tous les cas d'un niveau de recherche fondamentale, les quantités produites étant bien inférieures à ce qu'il faudrait pour parvenir à un intérêt économique. Mais ce pas sera sans doute franchi bientôt et ce dernier volet de la biotechnologie est certainement celui qui est le plus chargé d'espoir pour cette fin de siècle. Voici donc brièvement esquissée ce qu'est et ce que pourra devenir la biotechnologie. Comment se situe la part de la France,
la biotechnologie. Comment se situe la part de la France, au double sens de ce qu'elle apporte au fonds commun des connaissances et du bénéfice économique qu'elle en réalise ? L'un et l'autre sont honorables, mais devraient être nettement amplifiés. Notre pays n'est d'ailleurs devancé significativement que par deux autres : le Japon et les États-Unis. La position de leader du Japon dans la production d'acides aminés et d'enzymes par fermentation est désormais bien établie. Le volume de recherche et le nombre des publications en ce domaine y sont considérables. De récents résultats obtenus en recombinaison génétique montrent que cet
De récents résultats obtenus en recombinaison génétique montrent que cet aspect n'est pas négligé. Une mission française composée d'universitaires et d'industriels, chargée d'étudier l'état de la microbiologie industrielle au Japon, fin 1978, notait que ce pays pouvait se flatter de compter plus de 4 000 microbiologistes hautement qualifiés, dont les trois-quarts travaillent dans l'industrie et le restant dans les universités et instituts. Ces chiffres sont supérieurs de plus de dix fois aux effectifs correspondants de la France. Il est particulièrement intéressant de chercher à cerner les raisons de l'avance japonaise tout à fait significative dans plusieurs allées du domaine biotechnologique.
tout à fait significative dans plusieurs allées du domaine biotechnologique. On peut y voir au moins deux causes. D'une part, l'exiguïté du territoire fait que le Japon n'a pas et ne saurait avoir une philosophie de producteur du secteur agricole, mais une philosophie de transformateur afin d'adapter et de valoriser au mieux sa modeste production. Et cela sans aucun blocage psychologique ou réglementaire contre toute modification du sacro-saint produit naturel. Il a donc développé dès la fin du XIXe siècle une technologie des fermentations alimentaires (boissons alcoolisées, condiments, ...) qui lui a permis de disposer d'un ensemble très favorable à
lui a permis de disposer d'un ensemble très favorable à la production des enzymes, des antibiotiques ou des acides aminés, lorsque ceux-ci sont apparus vers le milieu du XXe siècle. D'autre part, un choix pour la recherche orientée au détriment de la recherche fondamentale (est-il le fait d'une décision, ou celui du génie particulier à ce peuple, ou les deux ?) a conduit ce pays à consacrer un volume considérable de recherches universitaires à la mise au point des procédés ou des produits du domaine biotechnologique, type de recherche conduisant tout naturellement à une coopération étroite entre l'universitaire et l'industriel,
tout naturellement à une coopération étroite entre l'universitaire et l'industriel, entre lesquels il n'est pas de fossé. Que l'on m'entende bien. Il ne saurait être question de prôner une imitation du Japon. A certains égards même, ses choix sont inquiétants à long terme. Mais l'analyse de cet exemple, qui sur les deux points cités est aux antipodes de la France, peut aider à situer notre problématique. La place éminente des États-Unis n'appelle pas de commentaires ; elle est fonction tout à la fois des moyens matériels et humains de la recherche, à la qualité de l'interaction recherche-industrie et à la
recherche, à la qualité de l'interaction recherche-industrie et à la taille industrielle. On peut souligner toutefois que les promesses les plus récentes du génie génétique sont le fait d'une dizaine de petites entreprises du type Cetus, Genex et Genentech, dans lesquelles à chaque fois une poignée d'universitaires de tout premier ordre joignent leurs efforts pour faire passer leurs idées du niveau recherche au niveau développement. Non seulement ces chercheurs en quittant leurs facultés prennent un risque économique dont nous avons perdu la notion, mais encore ils trouvent des investisseurs dont le dynamisme est frappant ; ils révèlent enfin un «
le dynamisme est frappant ; ils révèlent enfin un « sens des affaires » qui étonne. Là se joue, en ce moment, une de ces aventures de l'esprit d'entreprise, qui, par le passé, ont été « la chair et les os » de l'Amérique. La Grande-Bretagne, si elle n'offre pas le tableau d'applications biotechnologiques exceptionnelles malgré des moyens de développement supérieurs aux nôtres, possède néanmoins une école de biochimie et de microbiologie dont elle peut être fière. Sur ce point, le modèle de l'enseignement britannique doit être médité ! La Scandinavie, peut-être parce qu'elle a connu depuis un demi-siècle une
Scandinavie, peut-être parce qu'elle a connu depuis un demi-siècle une série prestigieuse de biochimistes qui se sont voués aux méthodes de séparation des macromolécules, occupe dans ce créneau particulier mais limité une place enviable. Les autres pays de la communauté scientifique et technique occupent en biotechnologie des rangs semblables à ceux de leur potentiel technique général. L'importance économique de la biotechnologie n'est plus à souligner : accès à des produits à haute ou très haute valeur ajoutée, valorisation des matières premières ou des sous-produits offerts en abondance par l'agriculture, industrie à consommation d'énergie relativement faible, polyvalence enfin des technologies :
à consommation d'énergie relativement faible, polyvalence enfin des technologies : les progrès fondamentaux réalisés sur telle fermentation sont à terme transposables à d'autres fermentations. La biotechnologie représente, au surplus, une industrie à très haut niveau technique. Il est donc du devoir impérieux de tout pays développé d'y assumer son rôle. Il n'y a pas, dans ce tableau, seulement des aspects positifs, des handicaps doivent être reconnus. Le passage de la recherche à l'application y est long, l'investissement de production est lourd, les prévisions tant des marchés que des productivités des procédés particulièrement aléatoires. Ces remarques positives et négatives sont bien
procédés particulièrement aléatoires. Ces remarques positives et négatives sont bien évidemment applicables à tous les pays. Il en est d'autres spéciales à la France. Ce pays a toujours connu dans les domaines correspondants, une recherche fondamentale brillante. La microbiologie moderne est issue de Pasteur et de sa descendance, la biochimie, puis la biologie moléculaire françaises reçoivent à l'étranger l'éloge qu'elles méritent. En revanche, la zone de la recherche qui va du fondamental vers l'application a été longtemps ici le parent pauvre. Cette situation est-elle due à un certain mépris pour la pratique, à une certaine méfiance pour un domaine où
la pratique, à une certaine méfiance pour un domaine où les sanctions du succès et de l'échec ne tardent pas à se manifester avec évidence, à une certaine réticence au travail en équipe plus nécessaire encore là qu'ailleurs ? Quoi qu'il en soit, le volume des travaux de recherche consacrés dans ce pays par le secteur public depuis vingt-cinq ans à la biotechnologie est faible. Ces travaux peu nombreux sont cependant du niveau international. Cette situation, jointe à un arrière-plan fondamental de haut niveau et à une action incitative qui commence nettement à se sentir de la part des pouvoirs
commence nettement à se sentir de la part des pouvoirs publics, fait que la carte biotechnologique est clairement jouable, à condition de ne pas oublier qu'il s'agit d'un effort de longue durée. Des articles de presse, enthousiastes mais peu réfléchis, qui tendent à faire croire que le changement de vie est pour demain, préparent surtout la déception des lecteurs, et peut-être le discrédit qu'ils jetteront sur un domaine prometteur, mais qui attend un patient effort. L'éditorial du 26 juin 1980 du grand journal scientifique anglais « Nature » traite d'un cas semblable : il est poignant pour des médecins d'avoir