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créé en 1971, accord avec Chevron et Amoco). Genentech (San Francisco, 50 personnes, créé en 1976, accord avec Eli Lilly). États-Unis Bethesda (créé en 1977, enzymes de restriction). Genex (créé en 1977, chimie et agroalimentaire). Eli Lilly, Upjohn, Searle, Pfizer, Miles, Merck, Abbott, Revlon. Japon Mitsubishi Chemical (70 chercheurs en biologie). Kyowa Hakko (700 chercheurs en biologie). Takeda (1 000 chercheurs en biologie). Kikkoman Shoyu, Asahi Chemical, Sumitomo Chemical. Sankyo, Shionogi, Tanabe, Ajinomoto, Meiji Seika. Biogen (Genève, créé en 1978, Suisse accord avec Schering Plough). Hoffmann La Roche, Ciba Geigy. Grande-Bretagne ICI. Allemagne fédérale Hoechst. 2. LA PHARMACIE 2.1. L'interféron
Grande-Bretagne ICI. Allemagne fédérale Hoechst. 2. LA PHARMACIE 2.1. L'interféron L'interféron est une glycoprotéine découverte au Japon en 1954 par le docteur Nagano. Les TABLEAU II Principales sociétés étrangères produisant ou envisageant de produire de l'interféron pour essais cliniques Pays Compagnies Méthodes États-Unis Warner Lambert Leucocytes Schering Plough (avec Biogène) Génie génétique Searle Fibroblastes Abbott Fibroblastes Grande-Bretagne Burroughs Wellcome Lymphoblastes Finlande Croix-Rouge Finlandaise Leucocytes Japon Toray Fibroblastes Green Cross Leucocytes Lymphoblastes Mochida Fibroblastes Croix-Rouge Japonaise Leucocytes Autres sociétés envisageant de se lancer dans la fabrication d'interféron : Revlon, Dupont, Eli Lilly, Hoechst, Hoffmann La Roche, Takeda, Boehringer-Ingelheim. travaux récents sur
Lilly, Hoechst, Hoffmann La Roche, Takeda, Boehringer-Ingelheim. travaux récents sur l'interféron ont permis de découvrir un spectre croissant d'activités thérapeutiques (antivirales, anti-microbiennes, immunorépressives, anti-tumorales), dont certaines restent à confirmer notamment les propriétés anticancéreuses. L'expérimentation clinique de l'interféron est limitée par sa rareté, le coût du traitement étant actuellement de l'ordre de 200 000 francs par an et par patient. Jusqu'à une date récente, le principal fournisseur était la Croix-Rouge finlandaise qui extrait l'interféron de leucocytes préalablement infectés par un virus. Les méthodes les plus expérimentées actuellement sont au nombre de quatre dont deux au stade pré-industriel : la méthode finlandaise
quatre dont deux au stade pré-industriel : la méthode finlandaise à partir des leucocytes, la voie fibroblastique à partir de culture de cellules. Deux autres méthodes sont encore au stade de la recherche : — par voie lymphoblastique en utilisant des cellules sanguines cancéreuses qui se reproduisent aisément dans un fermenteur ; — par la voie du génie génétique en introduisant de l'acide ribonucléique humain dans une bactérie pour lui faire secréter de l'interféron. L'utilisation thérapeutique des différents types d'interféron peut constituer une véritable révolution dans le monde médical et ouvrir un marché annuel de plus de 10 milliards de
ouvrir un marché annuel de plus de 10 milliards de francs dans dix ans. Les antibiotiques sont des composés chimiques de structure variable produits par diverses espèces de microorganismes. Ils possèdent la propriété d'inhiber la croissance d'autres microorganismes. Ce sont les plus importants produits anti-infectieux disponibles à ce jour. Les antibiotiques pharmaceutiques à eux seuls représentent environ 15 % du marché mondial des produits pharmaceutiques. Les principaux fabricants d'antibiotiques sont : — aux Etats-Unis : Smith Kline and French, Upjohn, Eli Lilly, Bristol, Pfizer, Schering Plough, Squibb ; — en Grande-Bretagne : Beecham, Glaxo ; — en Hollande : Gist
Grande-Bretagne : Beecham, Glaxo ; — en Hollande : Gist Brocades ; — au Japon : Shionogi, Fujisawa, Sankyo, Meiji Seika. Les céphalosporines font l'objet depuis quelques années d'un intérêt soutenu. Chimiquement très proches de la pénicilline (structure 3-lactame), elles représentent un progrès très net dans la thérapeutique des antibiotiques. Les sociétés japonaises sont les plus avancées dans la recherche et la production de céphalosporines. QUELQUES ASPECTS DE L'INDUSTRIE MICROBIOLOGIQUE EN EUROPE, AUX ETATS-UNIS ET AU JAPON — G. SICLE TABLEAU III Principaux producteurs de céphalosporines de 2, et 3, générations Sociétés Nom du produit Date de mise et génération
générations Sociétés Nom du produit Date de mise et génération sur le marché Sankyo Cefmetazon (II) 1980 Takeda Takesulin (II) 1980 Pansporin (II) 1980 SCE 1365 (III) 1983 Shionogi 6059-S (III) 1983 Fujisawa FK 749 (III) 1983 Toyama T-1551 (III) 1982 Yamanouchi YM-9330 (II) 1983 SM-1652 (III) 1983 Eli Lilly Cefamandole (II) 1981 Cefachlor (II) 1982 Hoechst Cephotaxim (III) 1983 * d'après Nomura. 2.3. Les vaccins Plusieurs grands fabricants américains, Dow Chemical, Eli Lilly, ont interrompu leur production de vaccins faute de marges suffisamment attractives. Cependant plusieurs groupes restent en compétition pour le développement de nouveaux vaccins : — Aux
compétition pour le développement de nouveaux vaccins : — Aux Etats-Unis : Merck Sharp Dohme (hépatite B), Smith Kline and French, Enzo Biochem ; — en Grande-Bretagne : Searle (grippe), Welcome ; — en Allemagne : Hoechst (méningite). 2.4. Les hormones Les hormones sont des produits à très forte valeur ajoutée. Des travaux sont menés activement aux Etats-Unis pour produire des hormones protéiniques par la voie du génie génétique (insuline, somatostatine, hormone de croissance, thymosine alpha-1). L'insuline représente le marché le plus important, 800 millions de francs par an, dont 400 millions de francs aux Etats-Unis où Eli Lilly contrôle
400 millions de francs aux Etats-Unis où Eli Lilly contrôle 90 % du marché. Les hormones stéroïdes représentent un marché mondial de quatre milliards de francs. Ce sont des molécules complexes qui possèdent des propriétés diurétiques, contraceptives, anti-inflammatoires et dont la préparation fait intervenir des bioconversions. Les principales sociétés productrices sont Roussel-Uclaf et Upjohn. Les prostaglandines constituent une classe de composés extrêmement prometteurs par la diversité de leurs effets. Ces hormones font l'objet de recherches très poussées aux Etats-Unis (Upjohn), en Europe (ICI, Hoechst) et au Japon (ONO). 2.5. Les vitamines Les seules vitamines obtenues par fermentation sont la B12
vitamines Les seules vitamines obtenues par fermentation sont la B12 et les précurseurs des vitamines C et B2. Le marché mondial de la vitamine B12 est dominé par Rhône-Poulenc. 2.6. Les réactifs de diagnostic Ce marché, encore de petite taille croît rapidement. Les réactifs enzymatiques remplacent progressivement les traceurs radioactifs. Les grands producteurs sont Boeringer en Europe, Miles, Abbott aux Etats-Unis et Oriental Yeast au Japon. Des productions pilotes d'anticorps spécifiques sont en route en Europe chez Roche (Suisse) et Serelab (Grande-Bretagne) et aux Etats-Unis chez Hybritech et Enzo Biochem. 3. L'AGROALIMENTAIRE Ce secteur a été l'un des premiers à
3. L'AGROALIMENTAIRE Ce secteur a été l'un des premiers à accéder au stade de l'industrialisation, notamment avec la fabrication de levures en cultures aérées. Dès 1923, Pfizer montait aux Etats-Unis la première usine produisant de l'acide citrique par fermentation. Au Japon, les productions agroalimentaires constituent toujours une proportion notable des activités de sociétés telles que Kyowa Hakko, Ajinomoto, Meiji Seika, qui occupent maintenant une position très avancée dans les autres applications de la microbiologie. En Europe, les entreprises du secteur agroalimentaire sont relativement florissantes mais souffrent d'une certaine faiblesse au niveau de la recherche. Si on excepte les productions traditionnelles
niveau de la recherche. Si on excepte les productions traditionnelles de boissons et d'aliments fermentés, la fermentation et la bioconversion industrielle des hydrates de carbone, issus pour une grande part de l'amidon de maïs, conduisent à quatre grands types de produits. 3.1. Les acides aminés pour l'alimentation humaine et animale La production mondiale est dominée par les sociétés japonaises, que ce soit pour la lysine (30 000 tonnes dont 75 % assurés par Kyowa Hakko et Ajinomoto), la monoglutamate de sodium et les autres acides aminés. La société Tanabe est la plus avancée au monde pour l'utilisation de bioréacteurs à
la plus avancée au monde pour l'utilisation de bioréacteurs à flux continu, mettant en œuvre des enzymes ou des bactéries fixées, pour séparer les formes D et L des aminoacides. 3.2. L'isoglucose La conversion enzymatique du glucose en fructose est, au point de vue des tonnages traités, le premier des procédés bio-industriels. La production mondiale, de l'ordre de deux millions de tonnes dont 75 % aux Etats-Unis, est en croissance rapide pour faire face à la demande importante du marché américain. Dans une première étape, l'amidon de maïs est converti en glucose par deux enzymes (α-amylase et glucoamylase), puis en
en glucose par deux enzymes (α-amylase et glucoamylase), puis en fructose par bioconversion sur une troisième enzyme immobilisée (glucose isomérase). Le produit final, qui est un mélange de glucose et de fructose, possède un pouvoir sucrant analogue à celui du sucre de canne ou de betterave. Les principaux producteurs sont américains (Standard Brands, Corn Product, Amstar, American Maize et Staley Manufacturing). En Europe, la réglementation communautaire limite la production d'isoglucose. Les produits à faible valeur ajoutée ne font pas l'objet de grandes innovations technologiques ; il est contrôlé par un groupe de sociétés bien implantées : Citrique Belge (Hoffmann Laroche),
groupe de sociétés bien implantées : Citrique Belge (Hoffmann Laroche), Roquette, Sturge, CCA en Europe, Pfizer, Clinton, Miles (Bayer) aux Etats-Unis, et Fujisawa, Ajinomoto au Japon. 3.4. Les acides nucléiques Les dérivés d'acides nucléiques constituent un secteur en pleine évolution dominé par les sociétés japonaises. Ces molécules, surtout utilisées pour leurs propriétés organoleptiques, intéressent surtout le marché japonais, mais leur utilisation se développe rapidement ailleurs. Les acides inosiniques et guanyliques sont produits en quantité notable (3 000 tonnes par an). Les chercheurs japonais ont isolé des souches capables d'accumuler d'autres dérivés nucléiques (ATP, NAD, acide orotique), dont les propriétés sont
dérivés nucléiques (ATP, NAD, acide orotique), dont les propriétés sont à l'étude. A la différence de l'URSS qui produirait encore près de 100 000 tonnes par an de protéines d'organismes unicellulaires à partir du pétrole ou de ses dérivés, la plupart des grandes sociétés occidentales ont abandonné cette activité jugée trop onéreuse. Seule la société britannique ICI a pris le risque d'investir dans la production de protéines, sur substrat de méthanol, pour l'alimentation animale. Une première unité de 50 000 tonnes par an, utilisant un fermenteur de 600 tonnes, a été mise en service récemment à Billingham. 4.1. Les semences
été mise en service récemment à Billingham. 4.1. Les semences Les grands groupes pharmaceutiques chimiques ou pétroliers se sont portés acquéreurs ces dernières années de sociétés de semences. C'est notamment le cas de Shell, Occidental Petroleum, Ciba Geigy, Sandoz, Upjohn, Union Carbide, Pfizer. Le secteur des semences connaît, en effet, une croissance rapide et une bonne rentabilité. Il intéresse les fabricants de produits phytosanitaires dans la mesure où le contrôle d'un secteur de semence favorise la vente de traitements spécifiques. Des innovations importantes ont vu le jour au niveau des technologies de multiplication « in vitro » qui augmentent considérablement
technologies de multiplication « in vitro » qui augmentent considérablement le nombre de plants produits dans un délai donné, et permettent d'influer sur leurs caractéristiques génétiques. 4.2. Les biopesticides Quelques biopesticides sont produits à l'heure actuelle : en Europe par Biochem, filiale de Solvay, et Sandoz (bacillus thuringiensis) et aux Etats-Unis par Zocon (hormone juvénile). Le développement de ce type de produits est freiné par l'apparition des pyréthrines, insecticides de synthèse, qui seraient en mesure de prendre 25 % du marché des insecticides dès 1982. 5. LES ENZYMES Par leur spécificité et leur fonction de biocatalyseurs, les enzymes jouent un
spécificité et leur fonction de biocatalyseurs, les enzymes jouent un rôle clé dans l'industrie biologique. Le marché mondial des enzymes pour applications industrielles est relativement stable. La production mondiale s'est concentrée ces dernières années au profit de sociétés européennes. Novo (Danemark) contrôle près de 50 % du marché mondial devant Gist-Brocades (Pays-Bas), Bayer qui a racheté Miles (USA) et l'association Boehringer Ingelheim-Sturge. Le Japon fournit 10 à 20 % de la production mondiale par l'intermédiaire de plusieurs sociétés dont certaines de petites taille (Amano, Nagaze, Daïwa, Yakult). 6. LES BIOPOLYMÈRES Deux biopolymères sont produits à une échelle industrielle, le xanthane
Deux biopolymères sont produits à une échelle industrielle, le xanthane (Kelko/Merck et Rhône-Poulenc) utilisé comme épaississant et le dextrum QUELQUES ASPECTS DE L'INDUSTRIE MICROBIOLOGIQUE EN EUROPE, AUX ETATS-UNIS ET AU JAPON — G. SICLET | utilisé comme substitut du plasma sanguin et comme anti-coagulant. Le total de la production est d'environ 15 000 tonnes par an. L'utilisation des biopolymères encore relativement réduite, pourrait se développer avec la récupération assistée du pétrole. 7. PRODUCTION D'ÉNERGIE A PARTIR DE LA BIOMASSE Seule la production d'éthanol a atteint le niveau industriel et ce dans deux pays, les Etats-Unis et le Brésil. 7.1. Au
dans deux pays, les Etats-Unis et le Brésil. 7.1. Au Brésil Un projet national a été lancé en 1975 avec des stimulants financiers importants. Bien que ce programme soit en retard sur ses objectifs, la production d'alcool représentait déjà, en 1979, 14 % des besoins en carburant du pays. Le programme éthanol brésilien bénéficie du triple avantage que présente la canne à sucre en tant que matière première : récolte toute l'année, rendements à l'hectare importants, résidu combustible améliorant le bilan énergétique de l'opération. La poursuite du programme prévoit que plus d'un million de véhicules seront équipés pour consommer uniquement
plus d'un million de véhicules seront équipés pour consommer uniquement de l'éthanol avant 1985. Des expérimentations sont en cours avec d'autres substrats de fermentation dont le manioc. 7.2. Aux Etats-Unis La production d'éthanol s'est développée grâce aux initiatives privées et à l'aide du département de l'Energie qui met l'accent sur le mélange essence-alcool. La production a atteint en 1979 le chiffre élevé de 100 millions de gallons (environ 1 000 tonnes par jour d'éthanol), ce qui ne représente pourtant que 0,1 % des besoins en carburant du pays. Les pouvoirs publics ont pour objectif d'atteindre en 1990 l'autonomie énergétique dans
publics ont pour objectif d'atteindre en 1990 l'autonomie énergétique dans les zones rurales par conversion des résidus agricoles et forestiers. Des technologies nouvelles sont à l'étude pour produire des carburants : — procédé Mobil de conversion sur zéolithes de méthanol et d'huile de maïs ; — recherches de nouveaux hydrocarbures d'origine végétale ; — mise au point de la conversion de la cellulose en alcool. Il faut remarquer, cependant, que le budget biomasse ne représentait en 1980 que 1 % du budget total de recherche du département de l'Energie. CONCLUSION En observant l'évolution de la bio-industrie dans les grands pays
En observant l'évolution de la bio-industrie dans les grands pays industrialisés, nous voyons apparaître un certain nombre de points communs à la fois au niveau du redéploiement des sociétés, des choix technologiques et des produits en cours de développement. Pour ces derniers, l'interféron, les antibiotiques de nouvelle génération, les dérivés du maïs, l'éthanol apparaissent, à court ou moyen terme, comme les plus prometteurs. La bio-industrie bénéficie dans la plupart des pays industrialisés d'un ensemble de conditions favorables. Les sociétés chimiques, de plus en plus concurrencées par les pétroliers dans le domaine de la chimie lourde, s'orientent vers les secteurs peu
domaine de la chimie lourde, s'orientent vers les secteurs peu éloignés de la chimie que sont les productions à usage pharmaceutique ou agroalimentaire. L'industrie pharmaceutique, pour sa part, voit avec plaisir augmenter la productivité de sa recherche grâce aux techniques du génie génétique. Les sociétés pétrolières, enfin, soucieuses de réinvestir rapidement leurs profits et de préparer l'après-pétrole n'hésitent pas à apporter leur soutien financier à des entreprises innovatrices en biologie. Les Etats-Unis, le Japon et l'Allemagne bénéficient d'un certain nombre d'avantages structurels : recherche industrielle très développée et bien organisée, collaboration poussée entre recherche fondamentale et appliquée, publique et privée,
collaboration poussée entre recherche fondamentale et appliquée, publique et privée, capacité opérationnelle à court ou à long terme pour mettre au point des procédés nouveaux. Cependant, les applications des biotechnologies sont très vastes. Que ce soit dans la pharmacie, dans l'agroalimentaire, dans l'agriculture ou les productions énergétiques, les procédés possibles sont très nombreux et en rapide évolution. Les voies de la compétition restent donc très largement ouvertes, de même que celles de la coopération dans la recherche et le développement entre groupes ou entreprises traditionnellement concurrents. Le génie génétique et ses applications par Joël de ROSNAY directeur des applications de
ses applications par Joël de ROSNAY directeur des applications de la recherche Institut Pasteur Les biologistes grâce aux techniques de recombinaison génétique, c'est-à-dire de « greffes » à l'échelle moléculaire, connaissent modifier l'hérédité des microbes pour leur faire exécuter les tâches les plus diverses. Or, la capacité de reproduction des bactéries est très grande, ce qui permet de passer rapidement de l'échelle du laboratoire à celle de l'industrie. Les greffes ne s'opèrent pas sur des individus mais sur des populations, le gène étant transporté par un vecteur qui peut être un plasmide ou un virus. Le génie génétique a de
un plasmide ou un virus. Le génie génétique a de nombreuses applications : médicaments, alimentation, chimie, énergie, environnement. L'auteur souligne les immenses perspectives de cette discipline, les services qu'elle peut rendre à l'homme et indique les précautions à prendre pour préserver la nature humaine et prévenir des craintes excessives. Il y a à peine cinq ans, personne ne parlait d'une discipline qui allait bouleverser la biologie : le génie génétique. Et pourtant, aujourd'hui, articles, émissions de télévision et livres se succèdent, tantôt pour en dénoncer les dangers, tantôt pour en faire miroiter les promesses. Les termes utilisés par le public
faire miroiter les promesses. Les termes utilisés par le public sont révélateurs : le « génie » c'est bien entendu la science de l'ingénieur, mais cela évoque aussi le mauvais génie, celui qui s'échappe de la bouteille sans que l'on puisse l'y enfermer à nouveau. L'expression « manipulations génétiques » évoque, de manière péjorative, les interventions contre-nature de l'homme sur la vie. Les scientifiques, quant à eux, préfèrent parler des « recombinaisons génétiques in vitro » ; car il s'agit bien de cela : recombiner des fragments de matériel génétique d'espèces différentes afin de leur conférer des propriétés biologiques nouvelles.
d'espèces différentes afin de leur conférer des propriétés biologiques nouvelles. Le bouleversement créé par les techniques de recombinaisons génétiques in vitro est comparable à celui qu'a apporté la technique des semiconducteurs pour l'ordinateur, les télécommunications et l'électronique en général. La découverte par les biologistes des enzymes permettant de découper et de recoller le matériel génétique de tous les êtres vivants (DNA) conduit aujourd'hui à une meilleure compréhension des processus de base de la vie et à de nombreuses applications industrielles. Beaucoup d'espoirs sont placés dans les techniques de recombinaison génétique. Certains relèvent de la science-fiction. Il convient donc de faire
Certains relèvent de la science-fiction. Il convient donc de faire la part des choses, de dresser un bilan des techniques et de leurs applications, d'en envisager les risques pour l'espèce humaine, de discerner les promesses tout en comprenant comment cet outil prodigieux est en train de bouleverser non seulement notre conception de l'hérédité et de la vie, mais aussi notre connaissance des processus qui assurent la variété dans les espèces, telle la réponse immunitaire. 1. QU'EST-CE QUE LE GENIE GENETIQUE ? Les techniques de génie génétique sont difficiles à expliquer car elles font intervenir des disciplines diverses : biologie moléculaire,
car elles font intervenir des disciplines diverses : biologie moléculaire, biophysique, génétique, bactériologie, virologie, enzymologie, chimie organique, techniques d'analyses physiques. MOTS CLES : GENIE GENETIQUE, INVENTAIRE, APPLICATION, SOCIETE, PERSPECTIVE (Orientation). LE GENIE GENETIQUE ET SES APPLICATIONS — J. DE ROSNAY La recombinaison génétique peut être comparée à une « greffe » à l'échelle moléculaire. Il s'agit effectivement de greffer un morceau de matériel génétique provenant d'une espèce (une bactérie, par exemple) sur une autre espèce. Les biologistes introduisent ainsi une information nouvelle par une voie autre que celle de l'hérédité naturelle. Une bactérie, une levure, une cellule vivante recevant cette
naturelle. Une bactérie, une levure, une cellule vivante recevant cette information génétique se trouve ainsi « reprogrammée » : elle se mettra à fabriquer indéfiniment la protéine codée par le gène transféré artificiellement. Cette modification héréditaire est transmise à sa descendance. Grâce aux techniques de recombinaison génétique, et à partir de quelques microbes connus et sélectionnés pour leurs enzymes, leur stabilité ou leur capacité à fabriquer des protéines (Escherichia coli, Bacillus, Pseudomonas), les biologistes savent aujourd'hui modifier l'hérédité des microbes pour leur faire exécuter les tâches les plus diverses. De même qu'à partir d'un ordinateur on peut, en changeant son
même qu'à partir d'un ordinateur on peut, en changeant son programme, lui faire exécuter des fonctions d'une infinie variété. Cette reprogrammation moléculaire est à la base de la révolution biologique que nous vivons. Mais il existe un autre facteur sans lequel on ne peut comprendre l'importance du génie génétique pour la bio-industrie naissante, c'est la fantastique capacité des bactéries ou des levures à se reproduire à grande vitesse, produisant génération après génération un nombre considérable d'individus : une bactérie comme Escherichia coli, se divisant toutes les 20 minutes, voit son nombre multiplié par 1 000 au bout de 3 heures
nombre multiplié par 1 000 au bout de 3 heures ! On comprend ainsi qu'à partir des quelques dizaines de milliers de bactéries d'un inoculum, il est possible d'obtenir en quelques heures une biomasse de plusieurs tonnes. On passe ainsi de l'échelle du laboratoire à l'échelle industrielle. Reprogrammation de la vie et capacité de démultiplication des microorganismes constituent la base de développement de la bio-industrie (fig. 1). Fig. 1. Comment procède-t-on pour réaliser de telles greffes à l'échelle moléculaire ? Contrairement à une idée largement répandue les biologistes ne travaillent pas sur une seule bactérie ou sur une seule chaîne