jeanflop/post-ocr-correction huggingface dataset:
proportion de façon significative à 72 et 96 heures. L’effet conjugué de l’hypoxie et de la bilirubine est plus précoce, et aux trois temps de l’étude, significativement plus marqué que pour l’hypoxie ou la bilirubine seule. Tableau 1. — Viabilité neuronale et morphologie cellulaire 96 heures après exposition à l’hypoxie, à la bilirubine ou à bilirubine et hypoxie ( ± DS). Viabilité (%) vs témoins Nécrose p. 100 cel. Apoptose p. 100 cel. Témoins 100 5,2 ± 1,4 2,4 ± 0,8 Hypoxie 77,3 ± 2,1** 9,2 ± 0,6** 13,4 ± 1,1** Bilirubine 75,5 ± 1,9** 12,0 ± 1,3** 16,2 ±
1,1** Bilirubine 75,5 ± 1,9** 12,0 ± 1,3** 16,2 ± 1,5** Hypoxie + bilirubine 66,0 ± 2,5** 16,9 ± 3,3** 22,6 ± 3,1** ** p. < 0,01 comparé aux témoins-test de Dunnett. 00 p. < 0,01 comparé à l’hypoxie seule. Bull. Acad. Natle Méd., 2001,185, n° 8, 1417-1428, séance du 6 novembre 2001 Les signes de nécrose et d’apoptose neuronale sont, à 96 heures, significativement plus fréquents que dans la population témoin pour chacun des groupes cellulaires exposés soit à l’hypoxie soit à la bilirubine seule, et l’addition des deux modes pathogènes donne des résultats encore plus sévères. L’étude de
modes pathogènes donne des résultats encore plus sévères. L’étude de la synthèse protéique par incorporation de leucine[ 3 H] (Fig. 2), comparée à celle des témoins, montre une évolution multiphasique : augmentation significative rapide une heure après l’exposition à la bilirubine et/ou à l’hypoxie avec un effet additif des deux modes toxiques (+53 % comparé à respectivement + 44 % pour l’hypoxie seule et +25 % pour la bilirubine seule). La synthèse protéique est diminuée de façon homogène à 6 et à 24 heures. Elle augmente à nouveau à 48 heures et sera marquée pour l’agression combinée jusqu’à 72 heures.
heures et sera marquée pour l’agression combinée jusqu’à 72 heures. À 96 heures, l’hypoxie avec ou sans bilirubine associée induit une réduction de synthèse protéique de l’ordre de 35 à 40 %. Valeurs +/DS. * p<0.05 ; ** p<0,01 vs témoins ♦ ♦ p<0,01 vs bilirubine (Test de Student) Fig. 2. — Étude du taux de synthèse des protéines dans la fraction insoluble des neurones par incorporation de L-leucine tritiée, en fonction du temps après exposition à la bilirubine associée ou non à l’hypoxie. L’étude fonctionnelle par l’incorporation du desoxyglucose[ 3 H] (Fig. 3) montre initialement, 6 et 24 heures
3 H] (Fig. 3) montre initialement, 6 et 24 heures après l’agression hypoxique, une augmentation de la demande métabolique comparable, qu'il y ait ou pas de bilirubine dans le milieu. La bilirubine seule induit au contraire une diminution de l’incorporation du desoxyglucose. À 48, 72 et 96 heures, la demande métabolique est réduite après hypoxie et bilirubine seules. L’addition des deux agressions maintient paradoxalement un accroissement métabolique modéré à 48 et 72 heures, et une diminution moins marquée à 96 heures. Valeurs +/DS. * p<0,05 ; ** p<0,01 vs témoins ♦ ♦ p<0,01 vs bilirubine ♦ ♦ p<0,01 vs hypoxie
♦ ♦ p<0,01 vs bilirubine ♦ ♦ p<0,01 vs hypoxie (Test de Student) Fig. 3. — Incorporation de désoxyglucose [ 3 H] dans les neurones en cultures entre 6 et 96 heures après exposition à l’hypoxie et/ou à la bilirubine. DISCUSSION Les effets de l’hypoxie sur ce modèle de neurones en culture ont été décrits par notre groupe [3-9], Ils sont retrouvés ici dans les cellules exposées à l’hypoxie seule. La viabilité cellulaire est réduite. Nécrose et apoptose se manifestent à partir de 48 heures après réoxygénation. Le profil de synthèse protéique correspond à celui d’une expression précoce de protéines
synthèse protéique correspond à celui d’une expression précoce de protéines anti-apoptotiques telles que Bcl 2 et HSP70, puis à partir de 48 heures de protéines pro-apoptotiques de type Bax [3]. L’augmentation de l’incorporation de 2-désoxyglucose à 6 et à 24 heures correspond à l’élévation du métabolisme glucosé observée dans d’autres modèles, en particulier in vivo. Elle traduit une épuisante tentative de maintenir le métabolisme oxydatif, malgré l’anaérobiose, au prix d’une sorte de gaspillage énergétique (deux molécules d’ATP pour une molécule de glucose au lieu de 38 en aérobiose) et d’une acidose lactique. Ce phénomène serait médié par une libération massive
acidose lactique. Ce phénomène serait médié par une libération massive d’acides aminés excitateurs, en particulier le glutamate. Cette excito-toxicité est rendue possible par une expression accrue des récepteurs au glutamate (N-methyl-D-aspartate ou NMDA) commandant l’ouverture d’un canal ionique avec intrusion de calcium intracellulaire [13-18]. L’exposition des neurones à des concentrations relativement faibles de bilirubine, 40 à 10 5 fois inférieures à d’autres études [5-22], induit des troubles qui pourraient paraître comparables à ceux que provoque l’hypoxie. Cependant, il y a des différences. La mort par apoptose est plus précoce, doublée par rapport à l’hypoxie dans l’examen à 48 heures (8
par rapport à l’hypoxie dans l’examen à 48 heures (8 % vs 4 %). Cette différence n’est plus retrouvée ultérieurement. En revanche, à 96 heures, c’est la proportion de cellules nécrotiques qui devient plus importante sous l’effet de la bilirubine (14 % vs 9 %). Pour ce dernier phénomène, on peut invoquer l’inhibition par la bilirubine d’enzymes essentielles au fonctionnement cellulaire comme la protéine-kinase C ou la kinase II Ca2+ calmoduline dépendante. Le profil de la synthèse protéique dans les neurones exposés à la bilirubine seule n’est pas significativement différent de ce qu’il est après 6 heures d’hypoxie, dans les
de ce qu’il est après 6 heures d’hypoxie, dans les 48 premières heures, avec l’aspect multiphasique : synthèse augmentée à 1 heure et à 48 heures. Au contraire de l’effet de l’hypoxie, l’exposition à la bilirubine n’induit pas d’augmentation de l’incorporation du 2-désoxyglucose après 6 et 24 heures ; cette incorporation est même diminuée de 55 à 65 % respectivement. Elle reste significativement diminuée aux autres temps de l’observation. On retrouve ici les effets délétères déjà décrits de la bilirubine sur le métabolisme énergétique. Son effet inhibiteur sur l’hexokinase, responsable de la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate, a été décrit
de la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate, a été décrit mais avec des concentrations 60 fois supérieures (30 μM). L’excitotoxicité du glutamate induite par la bilirubine a été proposée par Churn, McDonald, sur le rat Gunn atteint d’une hyperbilirubinémie par déficit génétique en glucuronyl-transférase, montre que les lésions cérébrales peuvent être en partie prévenues par administration d’un antagoniste (MK801) du récepteur au glutamate NMDA. Dans une autre étude, nous avons confirmé l’effet protecteur de cet antagoniste sur l’apoptose neuronale en présence de bilirubine. L’association des effets de l’hypoxie et de l’hyperbilirubinémie constituait le point essentiel de notre hypothèse de travail.
l’hyperbilirubinémie constituait le point essentiel de notre hypothèse de travail. De fait, il est confirmé que 48, 72 et 96 heures après l’exposition des cultures à ces deux modes d’agression, la viabilité cellulaire est considérablement compromise et de façon significativement plus marquée que pour chacun de ces modes séparément. La synthèse protéique est plus marquée d’emblée, une heure après l’agression (+ 53 %) puis son rythme semble suivre celui que l’on obtient dans les autres groupes cellulaires. À 48 et 72 heures, cette synthèse redevient forte (+ 45 % et 80 %). C’est à propos de l’effet de la combinaison
80 %). C’est à propos de l’effet de la combinaison hypoxie bilirubine sur l’incorporation du 2-désoxyglucose que les différences sont les plus remarquables. Tout se passe comme si l’effet de la bilirubine était annulé par l’hypoxie à 6 et à 24 heures. Bien plus, la présence de bilirubine après hypoxie maintient une élévation significative de cette incorporation du 2-désoxyglucose à 48 et 72 heures. Cet effet paraît paradoxal alors que tout semble par ailleurs montrer un effet délétère de la présence de bilirubine sur des neurones exposés à l’hypoxie. On ne peut manquer d’évoquer ici l’effet « scavenger » de
ne peut manquer d’évoquer ici l’effet « scavenger » de la bilirubine supposé protéger les cellules des radicaux libres. Dans des travaux en cours sur les radicaux libres, cette hypothèse ne semble pas se confirmer sur notre modèle. À 96 heures, les trois groupes de cultures neuronales montrent une altération homogène de l’incorporation du 2-désoxyglucose. La conclusion de cette étude montrant l’effet toxique cumulatif de l’hypoxie et de la bilirubine sur la vitalité des neurones a une signification clinique d’une portée considérable, tant sont fréquentes les situations où ces deux types d’agression sont, soit contemporains, soit séquentiels à court terme.
types d’agression sont, soit contemporains, soit séquentiels à court terme. L’hypoxie peut avoir précédé l’hyperbilirubinémie — c’est le cas de l’asphyxie intranatale — l’accompagner en cas d’anémie profonde ou d’apnées récidivantes. De même, cette fragilisation neuronale par l’hypoxie pourrait expliquer des observations de la littérature où un ictère nucléaire est apparu malgré des taux de bilirubine plasmatique en-deçà des seuils considérés comme dangereux. Ces constatations s’inscrivent dans un profond remaniement récent des conceptions physiopathologiques sur le métabolisme de la bilirubine. Que ce soit l’induction de l’hème-oxygénase, initiatrice du phénomène hémolytique, par l’infection et l’hypoxie, le passage de la barrière hémato-encéphalique
par l’infection et l’hypoxie, le passage de la barrière hémato-encéphalique aggravé par le déficit en glycoprotéine-P sous l’effet de l’hypoxie, enfin la destruction de la bilirubine intraneuronale ou intragliale par une bilirubine-oxydase dont la synthèse est, là encore, altérée par l’hypoxie. On ne saurait, sans artifice, transposer ces données expérimentales pour édicter de nouvelles règles thérapeutiques. Cependant, les médecins néonatologistes ou réanimateurs devraient tenir compte de l’hypoxie subie par l’enfant en abaissant les seuils décisionnels d’hyperbilirubinémie dans les indications de photothérapie ou d’exsanguino-transfusion. Des études cliniques prospectives seraient à entreprendre pour tenter de discerner ce qui, dans l’aggravation de certains
pour tenter de discerner ce qui, dans l’aggravation de certains dommages neurologiques, peut revenir à cette funeste association pathogène, bilirubine-hypoxie. Neurol., 2000,166, 334-341. [10] Hansen M.B., Nielsen S.E., Berg K. — Re-examination and further development of a précis and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill. J. Immunol. Methods, 1989, 119, 203-210. [11] Hansen T.W.R., Mathiesen S.B., Walaas S.I. — Bilirubin has widespread effects on protein phosphorylation. Pediatr. Res., 1996, 39, 1072-1077. [12] Hervieux J.F.E. — De l’ictère des nouveau-nés. Paris : Thèse de Doctorat en Médecine, 1847. [13] Hoffman D.J., Zanelli S.A., Kubin J., Mishra O.P., Delivoria-Papadopoulos M.
Hoffman D.J., Zanelli S.A., Kubin J., Mishra O.P., Delivoria-Papadopoulos M. — The in vivo effect of bilirubin on the N-methyl-D-aspartate receptor/ion channel complex in the brains of newborn piglets. Pediatr. Res., 1996, 40, 804-808. [14] Ives N.K., Cox D.W.G., Gardiner R.M., Bachelard H.S. — The effects of bilirubin on brain energy metabolism during normoxia and hypoxia. An in vitro study using 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Pediatr. Res., 1988,23, 569-573. [15] Jones M.H., Sands R., Hyman C.B. — Longitudinal study of the incidence of central nervous System damage following erythroblastosis fetalis. Pediatrics, 1954,14, 346. [16] Mayor F.J., Pages M., Diez-Guerra
fetalis. Pediatrics, 1954,14, 346. [16] Mayor F.J., Pages M., Diez-Guerra J., Valdivieso F., Mayor F. — Effect of postnatal anoxia on bilirubin levels in rat brain. Pediatr. Res., 1985,19, 231-236. [17] McDonald J.W., Shapiro S.M., Silverstein F.S., Johnston M.V. — Role of glutamate receptor mediated excitotoxicity in bilirubin-induced brain injury in the Gunn rat model. Exp. Neurol., 1998,150, 21-29. [18] Mitani A., Takeyasu S., Yanase H., Nakamura Y., Kataoka K. — Changes in intracellular Ca2+ and energy levels during in vitro ischemia in the gerbil hippocampal slice. J. Neurochem., 1994, 62, 626-634. [19] Oghoa E.L.M., Wennberg R., An Y., Tandon
62, 626-634. [19] Oghoa E.L.M., Wennberg R., An Y., Tandon T., Takashima T., Nguyen T., Chui A. — Interactions of bilirubin with isolated presynaptic nerve terminals : functional effects on the uptake and release of neurotransmitters. Cell. Mol. Biol., 1993,13, 69-86. [20] Orth J. — Über das Vorkommen von Bilirubin Kristallen bei neugeborenen Kindern. Virchows Arch. Pathol. Anat., 1875,65,447-462. [21] Roger C., Koziel V., Vert P., Nehlig A. — Effects of bilirubin infusion on local cerebral glucose utilization in the immature rat. Dev. Brain Res., 1993, 76, 115-130. [22] Sano K., Nakamura H., Matsuo T. — Mode of inhibitory action
K., Nakamura H., Matsuo T. — Mode of inhibitory action of bilirubin on protein kinase C. Pediatr. Res., 1985,19, 587-590. [23] Schmorl C. — Zur Kenntnis des Icterus neonatorum insbesondere der dabei auftretenden Gehirnveränderungen. Verh. Deutsch. Pathol. Ges., 1904,6, 109-115. [24] Wallerstein H. — Treatment of severe erythroblastosis by simultaneous removal and replacement of the blood of the newborn infant. Science, 1946,103, 583. [25] Wolvetang E.J., Johnson K.L., Krauer K., Ralph S.J., Linnane A.W. — Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis. FEBS Lett., 1994,339, 40-44. [26] Zetterström R., Ernster L. — Bilirubin an uncoupler of oxidative phosphorylation in isolated mitochondria.
— Bilirubin an uncoupler of oxidative phosphorylation in isolated mitochondria. Nature, 1956,178, 1335-1337. DISCUSSION M. Alain LARCAN La synergie hyperbilirubinémie-hypoxie est donc bien prouvée. Existe-t-il un phénomène comparable avec l’hyperoxie, l’hypercapnie et surtout l’acidose ? Qu’en est-il de l'effet « ébouleur » de la bilirubine à l’égard des radicaux libres qui a conduit un moment à respecter des taux faibles de l’hyperbilirubinémie ? Existe-t-il des déductions thérapeutiques concernant les traitements classiques (exsanguino-transfusion, photothérapie-barbituriques) ou potentiels ? Bien que le rôle possible de l’hyperoxie, de l’hypercapnie et de l’acidose n’ait pas fait l’objet d’études de notre part, des données de la
fait l’objet d’études de notre part, des données de la littérature permettent de répondre que ces trois situations métaboliques ont un rôle défavorable, mais par des mécanismes différents. L’hyperoxie induisant la production de radicaux superoxyde peut endommager l’endothélium artériolaire cérébral, donc la barrière hémato-encéphalique. L’hypercapnie augmente le débit sanguin cérébral, donc la quantité de bilirubine libre offerte aux échanges avec le tissu nerveux. Ces deux mécanismes sont donc susceptibles d’aggraver l'exposition des cellules cérébrales à la bilirubine non conjuguée. Quant à l’acidose, il est connu qu’elle favorise le dépôt d’agrégats de bilirubine acide qui se lient aux phospholipides des membranes
de bilirubine acide qui se lient aux phospholipides des membranes cellulaires. M. Georges DAVID Vous avez démontré par votre étude expérimentale que l’ictère nucléaire n’a pas un mécanisme univoque, l’hyperbilirubinémie, mais que l’hypoxie intervient également. N’y a-t-il pas encore un autre facteur, l’immaturité neuronale ? Avez-vous appliqué votre protocole expérimental à des cellules de différents âges ? En ce qui concerne les conséquences cliniques de votre travail, vos constatations n’impliquent-elles pas une révision des règles de surveillance postnatale de l’hyperbilirubinémie en fonction en particulier de l’hypoxie, du degré de prématurité ? Nous n'avons pas testé de neurones d’âge différent. Cependant,
? Nous n'avons pas testé de neurones d’âge différent. Cependant, des travaux de TW Hansen ont montré que la quantité de bilirubine-oxydase, tant dans les neurones que dans les cellules gliales, augmente avec la maturité. Ceci confirme que l’immaturité neuronale joue un rôle. Il faut y ajouter la maturation de la barrière hématoencéphalique. Au sujet des conséquences cliniques, la notion de prématurité est déjà prise en compte pour les seuils décisionnels de photothérapie ou d’exsanguino-transfusion. En revanche, la notion d’hypoxie antérieure ou contemporaine de l’hyperbilirubinémie ne figure pas dans les protocoles. Nos résultats suggèrent que la majoration des risques d’encéphalopathie
protocoles. Nos résultats suggèrent que la majoration des risques d’encéphalopathie du fait de l’hypoxie intervient, au cas par cas, dans les choix thérapeutiques. M. Jean-Jacques HAUW Dans votre modèle de primoculture enrichie en neurones de rats, avez-vous cherché la durée d’hypoxie la plus courte entraînant une mort neuronale et l’effet du rétablissement d’une concentration normale en oxygène ? Avez-vous analysé les cellules neurogliales ? Jean-Luc Daval a, dans notre laboratoire, testé l’effet d’une hypoxie de 3 heures comparée à celle de 6 heures présentée ici. Le résultat est surprenant. Une hypoxie plus courte n’a pas, sur ce modèle, entraîné d’accroissement
hypoxie plus courte n’a pas, sur ce modèle, entraîné d’accroissement de la mort neuronale mais, au contraire, a provoqué un phénomène d’entrée dans le cycle cellulaire avec de nombreuses mitoses. Nous n'avons pas testé d’autres temps d’hypoxie, ni mesuré l’effet de la bilirubine sur les cellules gliales. Cependant, il est connu que ses effets toxiques s’exercent également sur les astrocytes. M. Gabriel BLANCHER Vous avez fait allusion au rôle possible dans l’aggravation de la courte durée d’hospitalisation de la mère et de l’enfant dans le post-partum. Pouvez-vous préciser ce point ? L’ictère nucléaire avait pratiquement disparu dans tous les pays
? L’ictère nucléaire avait pratiquement disparu dans tous les pays où une surveillance néonatale des taux de bilirubine libre était instaurée. C’est aux États-Unis (et plus récemment au Danemark) qu’a été publiée une résurgence de cette affection du fait des très courtes durées d’hospitalisation de la mère et de l’enfant et, dans certains cas, de l’absence d’un suivi efficace à domicile. Un registre national des ictères nucléaires a été mis en place, une association de parents d’enfants atteints a été créée. Ceci a permis que des dispositions réglementaires interdisent aux organismes d’assurance-maladie d’inciter à la sortie des maternités avant quarante-huit
organismes d’assurance-maladie d’inciter à la sortie des maternités avant quarante-huit heures. Durant ce temps, il appartient aux médecins de tenter de définir le risque d’hémolyse et de s’opposer à une rupture de surveillance. Une méthode de mesure du monoxyde de carbone dans l’air expiré comme reflet de la vitesse d’hémolyse a été récemment proposée. Si les résultats sont intéressants, le coût de cette technique est élevé. La meilleure mesure préventive en cas de sortie précoce de la maternité demeure un suivi à domicile ou à l’hôpital. Protection in vitro des fonctions mitochondriales cérébrales par le E-resvératrol dans les états d’anoxie
fonctions mitochondriales cérébrales par le E-resvératrol dans les états d’anoxie suivie de réoxygénation Protection of CNS mitochondrial functions by E-resveratrol in anoxia followed by reoxygenation Jean-Paul TILLEMENT RÉSUMÉ Nous avons recherché sur un modèle expérimental d’anoxie-réoxygénation appliqué à des suspensions de mitochondries isolées d’encéphale de Rat, les effets du resvératrol ajouté à la préparation ou injecté au préalable à des rats dont on a ensuite extrait les mitochondries. Sur ce modèle, on observe que le resvératrol s’oppose aux effets découlants induits par l’anoxie et la réoxygénation. Il inhibe ainsi totalement la libération de cytochrome c intermembranaire, stade initial de l’apoptose
la libération de cytochrome c intermembranaire, stade initial de l’apoptose mitochondriale, et s’oppose à la formation d’ATP qui l’effectue. Ces effets sont concentration-dépendants et s’observent à des concentrations très basses. On en conclut que le resvératrol limite ou supprime les effets délétères mitochondriaux provoqués par une anoxie suivie de réoxygénation. Mots-clés : Anoxie. Antioxydant. Encéphale. Anti-enzymes. Mitochondrie. Consommation d’oxygène. Stilbènes. Resvératrol. SUMMARY Using an experimental model of anoxia-reoxygenation applied to suspensions of mitochondria isolated from rat cortex, we have searched the effects of resveratrol added to the suspension or previously injected to rats from which mitochondria were extracted. With this
injected to rats from which mitochondria were extracted. With this model, we observe that resveratrol counteracts decoupling effects induced by anoxia-reoxygenation. It also fully inhibits intermembrane cytochrome c release, initial step of mitochondrial apoptosis and blocks ATP generation which achieves it. These effects are concentration-dependent and take place at low concentrations. It is concluded that resveratrol limits or suppresses the mitochondrial deleterious effects promoted by anoxia followed by reoxygenation. Key-words (Index Medicus) : Anoxia. Antioxidants. Brain. Enzyme inhibitors. Mitochondria. Oxygen consumption. Stilbenes. Resveratrol. INTRODUCTION Different substances antioxidants are currently proposed to limit the toxic effects of excessive radical formation of
to limit the toxic effects of excessive radical formation of the oxygen (ROS). These substances are formed in quantity (pathological) important when the respiratory chain of the mitochondria cannot completely reduce the entire oxygen which it receives. This situation is observed particularly in oxidative stress, in cases of reperfusion when it succeeds to an ischemia and more generally in cellular aging. E-resveratrol or trans-resveratrol, 3,4,5,-trihydroxy-E-stilbene (named resveratrol within the text), is a phytoalexin which develops experimentally antioxidant properties, more precisely by capturing and inactivating free radicals. They seem to be at the origin of several pharmacological effects of this substance,
at the origin of several pharmacological effects of this substance, anti-inflammatory [2], anti-platelet aggregation [3], anti-ischémic cardiac [4] and more recently anti-tumoral [5], This latter effect has been demonstrated in vitro on lines of cancer mammary cells and seems linked to the properties estrogenic of resveratrol, which is an agonist partial of the receptors of estradiol [6]. For our part, considering that these antioxidant effects could develop in other organs provided that resveratrol reaches them in sufficient quantity, we have researched, in a first time, the effects of resveratrol on the brain using a simplified model, the mitochondria isolated from
the brain using a simplified model, the mitochondria isolated from the brain of Rat. We have been able to show that this substance traps free radicals of oxygen, but also prevents their formation from the complex III of the respiratory chain of the mitochondria [7]. The activity of this latter being inhibited in a competitive way by resveratrol, it was therefore tempting to enquire about its eventual effect on more complex models. We have retained a protocol of anoxia followed by reoxygenation applied to mitochondrial suspensions of brain of Rat placed either in the presence of increasing concentrations of resveratrol,
placed either in the presence of increasing concentrations of resveratrol, or extracted from brains of rats to which this substance had been administered continuously for a week. On these two types of mitochondrial preparations, we have searched whether resveratrol modified the alterations of functions provoked by the sequences of anoxia with or without reoxygenation and, if so, in what sense. Several mitochondrial functions have been studied, the basal respiration and the phosphorylation oxidative, the production of anion superoxide (O2 -), the resistance to decoupling agents. A possible prevention of the triggering of the mitochondrial stage of apoptosis has been sought