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les inoculations ont été faites sous la peau avec des doses variant de 2 à 8 cc. chacune d'elles a causé un gonflement rapide, oedémateux à la périphérie, dur au centre, diminuant rapidement de volume pour ne laisser qu'un noyau induré, long à disparaître, mais qui ne suppure pas. En même temps que se produisait la tuméfaction locale, la température s'élevait vers 39°, pour retomber à la normale le lendemain ou le surlendemain. Malgré cet état fébrile passager, on ne peut pas dire que la santé de l'animal ait été un instant menacée. Dans la seconde phase de l'expérience, la
un instant menacée. Dans la seconde phase de l'expérience, la fièvre qui suit les inoculations est insignifiante, les tumeurs se développent moins vite, mais, après quelques jours, le point dur central se ramollit et s'abcède. La réaction générale est devenue moindre, mais la réaction phagocytaire est beaucoup plus forte. Le pus ensemencé donne des cultures pures de bacille diphtérique virulent. Ce cheval est un étalon breton que toutes ces inoculations successives ont rendu hargneux; on le castré pour qu'il soit plus maniable. Dans la troisième phase de l'expérience, on injecte les cultures dans les veines à la dose de 25
les cultures dans les veines à la dose de 25 c. c. ; la fièvre est peu élevée et sans durée; deux fois un peu de la culture a pénétré dans la gaine du vaisseau et a déterminé un engorgement vite disparu. Le cheval devient de plus en plus insensible : une injection sous-cutanée ne provoque plus qu'une tuméfaction passagère. Près d'un litre de culture virulente a été introduit dans le corps de cet animal, et l'expérience a duré deux ans. Le pouvoir antitoxique de son sérum est alors de 10,000. Pour l'accroître rapidement, on fait, dans les veines, des
10,000. Pour l'accroître rapidement, on fait, dans les veines, des injections de grandes doses de toxines mêlées à de la culture virulente. Le tout est bien supporté, et le pouvoir antitoxique devient voisin de 100:000. Nous avons aussi immunisé des lapins en leur injectant de temps en temps, tout à l'extrémité de l'oreille, sous la peau de la face interne, de très petites doses de cultures diphtériques virulentes. En ayant soin d'espacer les inoculations, ils deviennent réfractaires au virus vivant et à la toxine. III SÉRUM ANTIDIPHTÉRIQUE Lorsqu'on ajoute du sérum, d'un animal immunisé contre la diphtérie, à de la
sérum, d'un animal immunisé contre la diphtérie, à de la toxine diphtérique, celle-ci devient inoffensive. Le mélange fait en proportions convenables, injecté aux animaux, ne leur cause aucun trouble, et ne détermine même pas de lésion locale. La toxine paraît saturée. Cette action ne s'exerce pas seulement in vitro, elle se produit aussi dans le corps. Un cobaye, auquel on donne une dose suffisante de sérum, supportera ensuite une quantité de toxine diphtérique, sûrement mortelle pour les cobayes non préparés. On peut même injecter d'abord la toxine, et, plusieurs heures après, le sérum; l'animal ne périra pas. Il va sans
après, le sérum; l'animal ne périra pas. Il va sans dire que la quantité de sérum nécessaire pour le sauver, varie suivant son poids, suivant la dose de toxine, et aussi suivant le moment de l'intervention. Le sérum est préservateur et thérapeutique, non seulement vis-à-vis de la toxine, mais aussi envers le virus vivant. Ces propriétés du sérum antidiphtérique ont été découvertes par M. Behring : elles sont la base du traitement de la diphtérie. Elles sont dues à une substance spéciale qu'on appelle « antitoxine », et dont la nature nous est aussi inconnue que celle de la toxine
nature nous est aussi inconnue que celle de la toxine diphtérique elle-même. Ces deux substances ont d'ailleurs des caractères communs; elles sont altérées par la chaleur, coagulées par l'alcool et entraînées par divers précipités amorphes que l'on fait naître dans les liquides où elles sont en solution. Ces particularités sont communes à presque toutes les substances préventives ou antitoxiques qui existent dans le sérum des animaux immunisés contre les diverses maladies infectieuses. Ce qui les distingue les unes des autres, c'est l'action spécifique de chacune sur un virus ou un poison déterminé. Les animaux qui reçoivent l'antitoxine diphtérique deviennent réfractaires
poison déterminé. Les animaux qui reçoivent l'antitoxine diphtérique deviennent réfractaires à la maladie, dans un temps très court. L'immunité est acquise sur-le-champ, pour ainsi dire, mais elle ne dure pas; elle s'efface peu à peu et disparaît, en quelques jours ou quelques semaines, selon la puissance et la proportion du sérum administré. Cette immunité fugace est bien différente de celle, péniblement acquise, mais durable, qui suit les injections ménagées et répétées du poison diphtérique. Dès le début de la sérum-thérapie, on a senti la nécessité d'apprécier l'activité immunisante des sérums. M. Behring, le premier, a proposé un système de mesure
M. Behring, le premier, a proposé un système de mesure qui consiste à estimer la force d'un sérum, d'après la quantité nécessaire pour immuniser 1 gramme d'animal, contre un volume de toxine donné, sûrement mortel, et injecté 12 heures après le sérum. Ainsi, 1 gramme de sérum actif au millième, immunise 1 kilogramme de cobaye contre une dose fixée de toxine, capable de tuer dans un délai connu. Évidemment, il ne s'agit pas là d'une appréciation bien rigoureuse, puisque l'instrument de mesure est un animal vivant, différent dans chaque essai, et ayant sa sensibilité propre. La notation étant commode, elle
et ayant sa sensibilité propre. La notation étant commode, elle a été adoptée dans les études sur le tétanos et dans les premières expériences sur la diphtérie. Puis, M. Behring a proposé une autre unité de mesure pour le sérum antidiphtérique, à savoir : la quantité de sérum nécessaire pour immuniser 5,000 grammes de cobaye (en opérant sur 10 cobayes de 500 grammes) contre une dose dix fois mortelle d'une culture diphtérique âgée de 2 jours, le sérum étant injecté un quart d'heure avant le virus. La dose mortelle simple est de 0cc.25 pour un cobaye de 300 à 400
est de 0cc.25 pour un cobaye de 300 à 400 grammes. Dans ce cas, on appréciait la propriété thérapeutique du sérum contre l'infection et non contre l'intoxication. Depuis quelque temps, cette façon de mesurer a fait place à une autre. Pour M. Ehrlich, d'accord avec M. Behring, l'unité immunisante est représentée par 0CC,1 de sérum, qui, mélangé à 0':c,8 de toxine normale, la neutralise, au point que le tout, injecté sous la peau d'un cobaye, ne produit aucun oedème. La toxine normale est celle dont 0CO,3 tue sûrement 1 kilogramme de cobaye. Ici, le critérium est la formation de l'oedème
de cobaye. Ici, le critérium est la formation de l'oedème chez le cobaye. Pour faire une mensuration, acceptée par ceux qui adoptent la nouvelle unité immunisante, il faudrait opérer simultanément avec le sérum à éprouver et avec le sérum et la toxine étalons de MM. Behring et Ehrlich. À vrai dire, nous n'attachons pas beaucoup d'importance à toutes ces définitions compliquées, et nous pensons que c'est se donner trop de mal que de chercher une précision que la nature du sujet ne comporte pas. L'essentiel est de se comprendre; à notre avis, cela était plus facile quand on disait simplement
notre avis, cela était plus facile quand on disait simplement d'un sérum que son pouvoir immunisant est de 1,000 ou de 100,000 vis-à-vis d'une toxine ou d'un virus tuant les témoins en tant d'heures. Cependant, il était nécessaire de parler de ces unités de mesure, puisqu'elles sont employées à chaque instant dans les travaux allemands. Pour donner une idée de l'activité du sérum qui nous a servi dans nos essais sur les enfants et sur les animaux, nous citerons quelques expériences. La toxine que nous employons tue sûrement, en 48 heures, et à la dose de 1/10 de c. c.,
heures, et à la dose de 1/10 de c. c., un cobaye de 500 grammes. Or, le mélange de 1/10 de c. c. de sérum et de 0,9 de toxine ne cause aucun oedème au cobaye qui le reçoit sous la peau. 1 c. c. d'un mélange contenant seulement 1/20 de c. c. de sérum ne donne pas davantage de tuméfaction. Il n'y a pas non plus de réaction locale lorsqu'on injecte c. c. de ce mélange contenant 1/30 de sérum. 1 c. c. du mélange au 1/50 cause un léger oedème, mais le cobaye reste bien portant. N'est-il pas
léger oedème, mais le cobaye reste bien portant. N'est-il pas surprenant de voir qu'une si petite portion de sérum, ajoutée à la toxine, empêche celle-ci de faire un oedème chez le cobaye, tandis que sur le cheval, fournisseur du sérum, chaque injection de toxine est suivie d'une tuméfaction notable? Le pouvoir préventif du sérum se manifeste lorsqu'on donne celui-ci avant la toxine. Dans ces conditions, les animaux résistent toujours si la quantité du sérum est proportionnée à celle de la toxine. Il suffit que les cobayes aient reçu 12 heures auparavant un cent millième de leur poids de sérum pour
auparavant un cent millième de leur poids de sérum pour qu'ils résistent à une dose de toxine qui tue les cobayes témoins en 5 jours. Avec un cinquante millième, ils supportent une injection de poison diphtérique mortelle en 48 heures pour les témoins. Des doses de sérum, très supérieures à celles qui immunisent les animaux contre une injection de toxine sous la peau, sont inefficaces quand le poison est introduit dans les veines. Si la toxine est introduite la première, il faut, pour sauver les animaux, d'autant plus de sérum qu'on intervient plus tard, et encore, après un certain délai,
qu'on intervient plus tard, et encore, après un certain délai, l'effet thérapeutique est nul. Parmi des cobayes auxquels on avait donné une dose de toxine, qui tue les témoins en 48-50 heures, ceux qui ont reçu, 6 heures après, un millième de leur poids de sérum ont survécu : ceux qui ont été traités de même après 12 heures sont morts. Notre sérum injecté aux cobayes, 12 heures avant l'inoculation sous-cutanée d'une quantité de culture récente, mortelle en moins de 30 heures, les préserve toujours à la dose d'un cinquante millième de leur poids ; ils n'ont même pas d'oedème
millième de leur poids ; ils n'ont même pas d'oedème prononcé. Une dose de un cent millième leur procure une survie de 6 à 15 jours, une dose de un cinq cent millième prolonge leur existence de 2 jours seulement. Après l'inoculation sous-cutanée du bacille diphtérique, l'intervention est encore efficace à un moment où elle ne réussit plus, si on a injecté de la toxine. On peut guérir des cobayes en les traitant 12 et 18 heures après l'infection, alors que les témoins meurent en 24 à 30 heures. Tant que la température est élevée et que l'abaissement qui précède
que la température est élevée et que l'abaissement qui précède la mort n'a pas commencé, l'injection de fortes quantités de sérum peut être curative. Beaucoup de ces cobayes qui ont été traités, par le sérum, dans des conditions variées, et qui ont survécu, deviennent cachectiques et finissent par succomber, parfois après des mois. Lorsqu'on fait le compte de ceux qui subsistent après 6 mois ou un an, on est étonné de voir combien ils sont peu nombreux. Chez ces petits rongeurs, les conséquences d'un empoisonnement diphtérique même peu intense se font sentir à longue échéance. Les animaux les mieux immunisés
font sentir à longue échéance. Les animaux les mieux immunisés contre la diphtérie fournissent un sérum dont les propriétés antitoxiques n'approchent pas de celles que le sérum antitétanique manifeste vis-à-vis du poison du tétanos. Il est commun d'avoir du sérum antitétanique dont un volume neutralise, in vitro, des centaines de volumes de toxine, et qui est préventif au cent millionième et même au-delà. Cependant, ce sérum si extraordinairement antitoxique ne guérit pas un tétanos déclaré, tandis qu'un sérum antidiphtérique, incomparablement moins actif, donne des résultats thérapeutiques bien meilleurs. Quelle action l'antitoxine diphtérique exerce-t-elle sur la toxine? Ces deux substances mêlées
l'antitoxine diphtérique exerce-t-elle sur la toxine? Ces deux substances mêlées ensemble se neutralisent mutuellement, ou continuent-elles à exister l'une à côté de l'autre? Si elles ne se saturent pas, pourquoi les effets du poison ne se manifestent-ils plus? Nous avons dit qu'un mélange de une partie de sérum et de neuf parties de toxine, injecté sous la peau d'un cobaye, est si inoffensif qu'il ne lui donne même pas d'oedème. Il semble bien que toute la toxine soit détruite. Ne nous hâtons pas de conclure. Le même mélange, qui ne cause pas de tuméfaction appréciable chez le cobaye, provoque un
cause pas de tuméfaction appréciable chez le cobaye, provoque un oedème marqué dans le tissu cellulaire du lapin et le tue à la longue, si on l'introduce dans ses veines. Le résultat change suivant la façon de faire l'expérience. Sans vouloir traiter ici cette importante question doctrinale, nous dirons que le sérum antidiphtérique n'est pas antitoxique dans le sens propre du mot; ajouté à la toxine il la laisse intacte; injecté aux animaux il agit sur leurs cellules en les rendant, pour un temps, comme insensibles au poison. La preuve en est dans ce fait que la quantité de sérum,
en est dans ce fait que la quantité de sérum, amplement suffisante à préserver, contre une dose mortelle de virus ou de toxine, les cobayes neufs, ne retarde pas la mort de cobayes de même poids, dont la résistance a été affaiblie par des inoculations antérieures de microbes ou des injections de produits microbiens. Si l'antitoxine détruisait la toxine, la même quantité de sérum se montrerait efficace chez tous les cobayes de même poids. Des cochons d'Inde en parfait état de santé, mais vaccinés plusieurs semaines auparavant contre le choléra, d'autres qui avaient subi l'action soit du virus gourmeux, soit
d'autres qui avaient subi l'action soit du virus gourmeux, soit celle du micro-bacille pseudomonnas ou du bacille de Kiel, ont été tués par le bacille ou la toxine diphtériques, sans retard sur les témoins, malgré qu'ils aient reçu avant l'épreuve du sérum antidiphtérique. Au contraire, des cobayes, vierges de toute inoculation antérieure, résistaient parfaitement alors qu'on leur donnait une dose plus faible de sérum thérapeutique. L'explication naturelle de ces faits n'est pas dans l'action du sérum sur les cellules? Les cellules bien vivaces des cobayes neufs répondent à la stimulation du sérum; chez les cobayes, aussi vigoureux en apparence, mais
du sérum; chez les cobayes, aussi vigoureux en apparence, mais qui ont déjà été impressionnés par des produits microbiens, elles restent sans défense devant la toxine. L'étude de la réaction phagocytaire dans la diphtérie a été entreprise à l'Institut Pasteur, par M. Gaboritchewski; les constatations auxquelles il est arrivé s'accordent avec l'idée que les sérous préventifs sont stimulants et non antitoxiques. Le sérum que nous retirons des chevaux se conserve très bien sans altération, car toutes les manipulations sont faites avec la plus grande pureté possible. Nous le gardons à l'obscurité, dans des flacons stérilisés, bien remplis, sans y ajouter
l'obscurité, dans des flacons stérilisés, bien remplis, sans y ajouter autre chose qu'un morceau de camphre fendu. Le sérum desséché dans le vide est facile à transporter au loin, il retrouve ses propriétés préventives quand on le dissout à nouveau dans 8 ou 10 fois son poids d'eau pure. Cette solution donne une petite tuméfaction locale passagère, que ne produit pas le sérum naturel. Il peut être utile de condenser, dans un faible volume, l'antitoxine trop diluée, celle du lait par exemple. Mais il nous semble inutile de précipiter celle du sérum pour la redissoudre ensuite. Pourquoi toutes ces manipulations,
du sérum pour la redissoudre ensuite. Pourquoi toutes ces manipulations, quand il est si facile d'avoir un sérum qui sort des vaisseaux plus actif que toutes les antitoxines préparées concentrées? ACTION DU SÉRUM DANS LA DIPTHÉRIE DES MUQUEUSES. La plupart des expériences sur la sérum-thérapie ont été faites sur des animaux inoculés sous la peau; M. Behring et ses collaborateurs en citent quelques-unes, où la diphtérie était inoculée sur des muqueuses. Celles-ci sont surtout intéressantes, car en médecine pratique nous ne voyons pas le bacille diphtérique se développer au sein des tissus, mais à la surface de la gorge et
des tissus, mais à la surface de la gorge et du larynx, pour ainsi dire en dehors du corps. Provoquons donc la diphtérie sur les muqueuses des animaux, et voyons comment elle se comporte sous l'action du sérum : c'est la meilleure préparation au traitement de la diphtérie chez les enfants. Rien n'est plus simple que de donner une diphtérie vulvaire et vaginale à une cobaye femelle; on peut, comme fait M. Loeffler, excorier la muqueuse, ou mieux encore, cautériser légèrement, avec une baguette de verre chauffée, la vulve et l'entrée du vagin, et ensemencer ensuite avec une culture de
l'entrée du vagin, et ensemencer ensuite avec une culture de bacilles diphtériques virulents. Au bout de quelques heures, il y a de la rougeur et du gonflement des tissus; une fausse membrane grisâtre, adhérente, s'étend sur la muqueuse oedématiée. La fièvre est forte, un écoulement se fait par le vagin, et, après 2 ou 3 jours, les symptômes de l'empoisonnement diphtérique se manifestent; l'animal maigrit et succombe. Un grand avantage de ce procédé, c'est qu'il permet de suivre l'évolution de la lésion locale et de voir comment elle se modifie sous l'influence du traitement. Cette fausse membrane a la même
sous l'influence du traitement. Cette fausse membrane a la même structure que celles de l'enfant, elle contient des bacilles diphtériques et aussi des bactéries étrangères. Ce mode d'expérimentation, très commode, permet d'aborder la question des associations microbiennes dans la diphtérie. 1° Sérum injecté préventivement. — Les cobayes femelles résistent toujours si le sérum est injecté, à dose suffisante, avant l'inoculation sur la muqueuse du vagin. En procédant comme nous venons de le dire, il se forme, dans tous les cas, une fausse membrane; mais, tandis que, chez les témoins, la muqueuse est rouge, oedématiée, que la température est élevée, que
muqueuse est rouge, oedématiée, que la température est élevée, que l'état général devient mauvais, chez les femelles traitées la rougeur est moins étendue, les tissus moins gonflés, la fièvre peu intense. Dès le second jour, les lésions locales diminuent, les fausses membranes se détachent et la réparation de la muqueuse commence. Des femelles de poids égaux ont été infectées de la même façon à la vulve : les unes, qui n'avaient pas eu de sérum, sont mortes en 6 jours; les autres, qui en avaient reçu 1/10,000 de leur poids, ont très bien guéri. Quand la dose de sérum n'est
ont très bien guéri. Quand la dose de sérum n'est pas assez forte, les animaux se rétablissent en apparence, mais succombent plus tard à la cachexie. Les choses se passent absolument de même si on injecte le sérum au moment de l'inoculation. On peut aussi produire les fausses membranes à la face interne de l'oreille des lapins, d'abord en plaçant un anneau de caoutchouc à la base de l'oreille pour rendre celle-ci un peu oedémateuse, puis on brûle légèrement la peau et on ensemence avec du bacille diphtérique. L'anneau de caoutchouc est alors enlevé, l'exsudat maintient humide la surface de
caoutchouc est alors enlevé, l'exsudat maintient humide la surface de culture et celle-ci se recouvre d'une belle fausse membrane. En enlevant l'oreille à diverses phases de la maladie, il est très facile de suivre sur des coupes ce qui se passe dans les tissus. 2° Sérum injecté après l'inoculation. La fausse membrane est déjà bien développée après 12 heures, et la rougeur et la tuméfaction de la vulve sont très prononcées. Si on injecte à ce moment le sérum à la dose de 1/10,000 à 1/10,000 du poids de l'animal, celui-ci guérit très bien. Quelques heures après, l'oedème s'arrête, puis
celui-ci guérit très bien. Quelques heures après, l'oedème s'arrête, puis le gonflement diminue, et, le deuxième jour, les fausses membranes se détachent. Lorsque la guérison de la muqueuse est complète, on ne trouve plus de bacilles diphtériques. On est étonné de la rapidité avec laquelle se détachent les fausses membranes et disparaissent les bacilles chez les cobayes traités, quand on les compare aux témoins qui succombent avec des lésions étendues du vagin, vers le 5e ou le 6e jour. 3° Action du sérum sur les animaux inoculés dans la trachée. — La diphtérie du larynx et de la trachée est
— La diphtérie du larynx et de la trachée est de beaucoup la plus grave chez l'enfant. La culture du bacille s'étend souvent au poumon : alors la surface d'absorption du poison est énorme et l'intoxication rapide. En outre, la gêne respiratoire oblige à recourir à la trachéotomie, et la plaie trachéale, en facilitant les infections secondaires du poumon, augmente le danger. Pour bien juger de ce que le sérum peut donner dans la pratique, il était donc indiqué de l'employer chez des animaux auxquels on a donné la diphtérie trachéale et laryngée. SERUM-THÉRAPIE DE LA DIPHTÉRIE. Les expériences peuvent
trachéale et laryngée. SERUM-THÉRAPIE DE LA DIPHTÉRIE. Les expériences peuvent être faites sur les cobayes et sur les lapins, elles sont plus faciles chez ce dernier animal. La manière d'inoculer la diphtérie dans la trachée est simple : on fait la trachéotomie en incisant peu profondément la trachée ; au moyen d'un fil de platine, on excorie la muqueuse, et on l'ensemence ensuite en introduisant le fil chargé de bacilles diphtériques. La plaie est refermée. Dès le lendemain, les animaux ainsi traités ont de la fièvre; au bout de 48 heures, la respiration est gênée et de plus en plus
heures, la respiration est gênée et de plus en plus bruyante, à mesure que les fausses membranes se développent ; on perçoit même, à distance, un bruit très caractéristique. Les cobayes, auxquels nous donnions la diphtérie trachéale, mouraient d'ordinaire en 3 jours, quand ils n'étaient pas traités; les lapins succombaient entre 3 et 5 jours. Chez ces animaux, la trachée et le larynx étaient injectés, des fausses membranes adhéraient à la muqueuse et s'étendaient parfois jusqu'aux premières ramifications bronchiques. Les poumons, congestionnés par places, contiennent quelques bacilles diphtériques. Les cobayes et les lapins inoculés dans la trachée, après qu'ils ont
et les lapins inoculés dans la trachée, après qu'ils ont reçu du sérum, ne prennent pas la diphtérie, ou du moins celle-ci ne se traduit par aucun malaise apparent. Expérience. Injection préventive de sérum avant la trachéotomie. — Trois lapins de 1,400, 4,430 et 1,700 grammes reçoivent respectivement sous la peau 1/1,000, 1/50,000, 1/100,000 de leur poids de sérum anti-diphtérique. 24 heures après ils sont trachéotomisés et inoculés dans la trachée en même temps que deux lapins témoins. Les lapins témoins meurent, l'un le 3e, l'autre le 5e jour. Le lapin au 1/1,000 a une élévation de la température pendant
lapin au 1/1,000 a une élévation de la température pendant quelques heures après l'opération et reste très bien portant. Un mois après il pèse 1,700 grammes. Le lapin au 1/80,000 a une fièvre d'un peu plus longue durée, mais résiste très bien ; il pèse 1,650 grammes un mois après. Le lapin au 1/100,000 est malade pendant deux jours et paraît se rétablir. Le 6e jour, son état devient plus mauvais, sa respiration est difficile, sa température de 40°,8. Il meurt le 9e jour. À l'autopsie, on trouve dans la trachée une fausse membrane énorme, épaisse, allant jusqu'aux premières divisions
trachée une fausse membrane énorme, épaisse, allant jusqu'aux premières divisions bronchiques. Elle contient peu de bacilles diphtériques, mais beaucoup de bactéries étrangères. Lorsque la quantité de sérum n'est pas suffisante, après un 630 ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR. temps d'arrêt la maladie reprend. Nous avons vu aussi des cobayes, inoculés dans la trachée, et auxquels on avait donné préventivement trop peu de sérum, faire une diphtérie bénigne, puis mourir après plus de deux mois avec des lésions des reins et des capsules surrénales. Expérience. Sérum injecté après l'inoculation dans la trachée. — Quatre lapins de même poids sont inoculés dans la