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par le fait d'un long usage, des doses d'arsenic que ne supporterait pas un organisme neuf. Les poisons de l'opium ont à cet égard un étonnant privilège. Ceux qui font usage d'injections de morphine, ont besoin, pour que la morphine agisse efficacement, de faire des injections de plus en plus fortes; car on s'accoutume à morphine, encore que ce soit un redoutable poison. Les malheureux morphinomanes fournissent un triste exemple de cette moindre sensibilité. Certains arrivent à pouvoir supporter des doses de dix grammes ou même vingt grammes de morphine. Et on a cité le cas d'individus pouvant boire, sans
Et on a cité le cas d'individus pouvant boire, sans mourir, jusqu'à un litre de laudanum par jour. D'après une vieille légende, Mithridate, roi de Pont, craignant d'être empoisonné par les Romains, s'était, par l'usage de nombreux poisons, prophylactisé ainsi contre toutes les substances toxiques. Aussi appelle-t-on parfois mithridatisme cette vulnérabilité moindre, acquise par l'habitude, qui permet d'ingérer sans péril des doses toxiques très fortes. On ne connaissait pas d'exemple de sensibilité accrue. Mais j'ai pu, en 1902, démontrer que parfois la puissance toxique d'un poison a augmenté énormément après l'ingestion de ce poison. Alors la sensibilité, au lieu d'être
l'ingestion de ce poison. Alors la sensibilité, au lieu d'être diminuée, comme par le mithridatisme ou l'immunité, a été exaltée. De sorte qu'après l'ingestion d'une dose inoffensive, l'organisme, un mois après, est devenu tellement sensible, que cette même dose inoffensive devient terrible et amène une mort rapide. Quoiqu'on puisse à la rigueur retrouver çà et là dans les travaux des physiologistes anciens quelques documents épars sur ce phénomène, on ne l'avait, semble-t-il, ni compris ni méthodiquement décrit, quand j'en ai donné la démonstration rigoureuse et créé le mot qui permet de le définir. C'est cette sensibilité accrue, ou anaphylaxie, que
de le définir. C'est cette sensibilité accrue, ou anaphylaxie, que je vais exposer ici avec quelques détails. On rencontre dans les mers australes des animaux de forme étrange qu'on appelle des Physalies (galères portugaises) ce sont des Cœlenterés, sortes de Méduses, qui sont gonflées d'air comme une outre, et pourvues de longs tentacules qui pendent dans l'eau. Ces filamens, qui ont quelquefois un à deux mètres de longueur, sont munis de petits appareils qui adhèrent comme des ventouses aux objets qu'ils rencontrent. Et, à l'intérieur de chacune de ces innombrables ventouses, se trouve une petite pointe acérée qui pénètre dans
ventouses, se trouve une petite pointe acérée qui pénètre dans le corps étranger qui a été touché. De plus ces ampoules ventousaires contiennent un poison subtil, très actif, de sorte que le contact des tentacules de la Physalie équivaut à une multiple injection de ce poison. Si l'on touche une Physalie, on ressent aussitôt une douleur intense, due à la pénétration du liquide venimeux. Phénomène d'ailleurs assez analogue aux accidents qu'on éprouve quand on rencontre en nageant certaines Méduses qui fréquentent nos côtes de France. Dans le cours d'une croisière faite sur le yacht du prince Albert de Monaco, j'étudiais,
faite sur le yacht du prince Albert de Monaco, j'étudiais, avec mes amis Georges Richard et Paul Portier, le poison de ces Physalies. Nous vîmes qu'il se dissout facilement dans la glycérine et qu'en injectant ce liquide glycériné, on reproduit les accidents de l'intoxication physalienne. Revenu en France, et ne pouvant me procurer des Physalies, je pensai à étudier comparativement les tentacules des Actinies (anémones de mer), qu'on peut se procurer avec la plus grande facilité, car elles abondent sur toutes nos côtes. Les tentacules des Actinies, mis dans de la glycérine, lui cèdent leur poison, comme les tentacules des
la glycérine, lui cèdent leur poison, comme les tentacules des Physalies, de sorte que le liquide glycérine, facile à injecter, contient le poison des Actinies. Je pus constater alors, avec P. Portier, ce fait qui nous parut vraiment extraordinaire; c'est que, sur un animal neuf, autrement dit sur un chien n'ayant pas subi d'injection encore, une dose de dix grammes est nécessaire pour déterminer la mort, tandis que sur un chien ayant, il y a un ou deux mois, subi une première injection du même liquide, et paraissant tout à fait revenu à son état primitif, gras, gai, vigoureux, gaillard,
fait revenu à son état primitif, gras, gai, vigoureux, gaillard, en excellent état de santé, une dose vingt fois plus faible, d'un demi-gramme, par exemple, amène la mort en quelques minutes. La première explication que l'on soit tenté d'invoquer, c'est qu'il y a eu accumulation du poison et que les deux doses se sont surajoutées. Mais vraiment cette hypothèse ne tient pas debout. Comment en effet une dose de un gramme qui ne produirait jamais la mort quand elle est injectée en une seule fois, pourrait-elle la produire quand cette même dose est injectée en deux fois, à un mois
même dose est injectée en deux fois, à un mois de distance? Il faut donc nécessairement admettre qu'il y a là quelque chose de tout à fait spécial un état physiologique qui était resté inconnu jusqu'alors. C'est cet état spécial que j'ai appelé l'état d'anaphylaxie, puisqu'une première injection, au lieu de protéger l'animal, l'a rendu beaucoup plus sensible. Tel est le fait fondamental. Nous allons voir maintenant tout le développement qu'ont pu lui donner les travaux des nombreux expérimentateurs qui ont étudié avec passion et succès ce phénomène si important de biologie générale. III En 1903, M. Arthus découvrit ce
de biologie générale. III En 1903, M. Arthus découvrit ce fait très important que, si l'on fait une première injection de sérum sanguin à un animal, cette première injection de sérum est anaphylactisante, c'est-à-dire qu'elle rend l'animal extrêmement sensible à une injection ultérieure de ce même sérum. Voici quelle est son expérience, tout à fait identique à celle que j'avais faite l'année précédente avec le poison des Actinies, en différant seulement, parce qu'au lieu d'employer une substance toxique, M. Arthus employait une substance à peu près inoffensive, c'est-à-dire le sérum. Un lapin reçoit une injection de cinquante grammes de sérum
Un lapin reçoit une injection de cinquante grammes de sérum de cheval; il n'en semble pas atteint le moins du monde. Mais si, au bout d'un mois, on fait sur ce lapin, parfaitement guéri et en irréprochable santé, une nouvelle injection du même sérum, alors, même si la dose de sérum est dix fois plus faible, le lapin meurt immédiatement. Et M. Arthus a tout de suite reconnu qu'il s'agissait d'un état comparable à l'état d'anaphylaxie créé sur les chiens par l'injection du poison des Actinies. Ce qu'il y a de curieux dans cette expérience, c'est la spécificité de l'intoxication.
de curieux dans cette expérience, c'est la spécificité de l'intoxication. Ainsi un lapin, injecté avec du sérum de cheval, ne sera anaphylactisé que pour du sérum de cheval. On pourra lui injecter du sérum de chat, ou de chien, ou d'homme, sans que sa sensibilité se soit accrue pour ces sérums divers. De même que le chien, qui avait reçu le poison des Actinies, était anaphylactisé pour le poison des Actinies, et pour nulle autre substance. Deux physiologistes de Washington, MM. Rosaueï Anderson, ont, à la suite des expériences de M. Arthus et des miennes, fait une constatation des plus
M. Arthus et des miennes, fait une constatation des plus importantes. Ils ont d'abord prouvé que l'animal le plus sensible à l'anaphylaxie, c'est le cobaye ou lapin. Les faits deviennent alors extraordinaires, tellement la sensibilité du cobaye se trouve modifiée, c'est-à-dire exaltée, par une injection antérieure. Un cobaye normal peut sans mourir recevoir cinq grammes de sérum de cheval, par exemple, mais il n'en est ainsi que s'il n'a pas été soumis antérieurement à quelque injection de sérum; car alors, c'est-à-dire si un ou deux mois auparavant il a reçu une dose inoffensive de ce même sérum, il suffit de
une dose inoffensive de ce même sérum, il suffit de lui en injecter un milligramme seulement, pour amener la mort en moins d'une minute. Ainsi, par le fait de l'anaphylaxie, la sensibilité du cobaye est devenue, dans l'espace d'un mois, cinq mille fois plus forte. Ce n'est pas seulement le sérum qui est apte à produire l'anaphylaxie, tous les liquides organiques, comme le lait, l'extrait musculaire, l'extrait cérébral, produisent le même effet, et toujours avec le même caractère de spécificité absolue. IV A partir de ce moment, l'étude de l'anaphylaxie ne fut plus seulement une étude de physiologie générale, mais
ne fut plus seulement une étude de physiologie générale, mais encore un chapitre important de médecine. En effet, on découvrit ceci que les injections de sérum qui depuis MM. Behring et Roux étaient entrées dans la pratique médicale (traitement de la diphtérie) déterminaient un état d'anaphylaxie. Alors on décrivit une maladie que les médecins allemands appelèrent maladie du sérum, caractérisée par des symptômes extrêmement nets, fièvre, rougur au lieu de l'injection, urticaire plus ou moins généralisée, et, quand l'atteinte est plus grave, douleurs articulaires, vomissements, état syncopal, etc. Or cette maladie du sérum ne s'observe jamais ou presque jamais lors
maladie du sérum ne s'observe jamais ou presque jamais lors de la première injection. Elle ne survient qu'à la seconde ou même à la troisième. Encore faut-il qu'il s'écoule un certain intervalle de temps entre deux injections successives. Il y a, comme on dit, un temps d'incubation de douze ou quinze jours au moins. C'est tout à fait ainsi que les choses se passent pour l'anaphylaxie, laquelle exige, elle aussi, un temps d'incubation de quelques semaines. Même au bout d'un très long temps, l'état anaphylactique n'a pas disparu. On a signalé des cas dans lesquels, après trois ans, une injection
signalé des cas dans lesquels, après trois ans, une injection seconde de sérum avait provoqué des accidents extrêmement graves. C'est vraiment une chose étrange que de voir l'organisme modifié pour ainsi dire d'une manière permanente par cet événement en apparence inoffensif qui est une injection de sérum. Combien de temps persiste cette influence? On ne saurait encore lui assigner une limite précise. Mais tout fait penser que le changement apporté à l'organisme par une première injection est définitif, et persiste, plus ou moins accentué, pendant toute la vie. Le plus souvent, les accidents de la maladie du sérum sont sans
souvent, les accidents de la maladie du sérum sont sans gravité. Je ne veux pas dire qu'ils n'inquiètent pas le médecin et n'ennuient pas le malade; mais enfin la terminaison fatale n'est pas à redouter. Pourtant, comme à toute règle il y a des exceptions, on a signalé une vingtaine de cas de mort. Une de ces morts est célèbre, c'est celle d'un médecin brésilien qui, pour se prémunir contre la peste, s'était fait une injection prophylactique de sérum antipesteux. L'année suivante, comme une nouvelle épidémie de peste était à craindre, il se fit une autre injection du même sérum.
craindre, il se fit une autre injection du même sérum. Quelques minutes après, il ressentit des phénomènes très graves, une angoisse cardiaque extrême puis la respiration s'embarrassa, et, au bout de quelques heures, il était mort. La première injection, prophylactique peut-être contre la peste, avait été anaphylactique contre une seconde injection du même sérum. On a cherché à empêcher ces effets de l'injection seconde en modifiant les procédés de préparation du sérum; mais, dans cette voie, on n'est arrivé à aucun résultat appréciable. On ne peut guère, pour éviter les accidents des injections secondaires, employer que la méthode anti-anaphylactique, ingénieusement
accidents des injections secondaires, employer que la méthode anti-anaphylactique, ingénieusement proposée par M. Besredka. L'étude, même sommaire, de cette anti-anaphylaxie est trop technique, et nous entraînerait trop loin pour que nous puissions nous y arrêter. Maintenant que nous connaissons dans ses lignes principales le phénomène de l'anaphylaxie, il faut en donner, si possible, une explication chimico-physiologique, et analyser les multiples conditions nécessaires pour qu'il se produise. Comme nous l'avons dit, de très habiles expérimentateurs se sont adonnés en tout pays, mais surtout en France, en Allemagne et aux Etats-Unis, à cette étude, si bien que de 1905 à 1911 on
cette étude, si bien que de 1905 à 1911 on ne trouverait pas moins de cinq cents mémoires originaux écrits sur l'anaphylaxie. Chacun de ces divers mémoires relate un petit fait particulier, nouveau, qui se réfère à cette étude on voit donc que dès maintenant le sujet est devenu très vaste. Et tout d'abord, quels sont les poisons qui sont aptes à déterminer l'anaphylaxie? On peut diviser les substances toxiques en deux groupes, suivant leur constitution chimique; et c'est une classification aussi simple que rationnelle. Il y a, en premier lieu, les substances cristallisables, diffusibles, c'est-à-dire passant à travers les
lieu, les substances cristallisables, diffusibles, c'est-à-dire passant à travers les membranes. Elles ont une composition chimique stable, et on peut les préparer à l'état de pureté absolue. Minérales ou organiques, peu importe, elles ont ce caractère commun de pouvoir donner des cristaux définis: on les appelle des cristalloïdes. De ce nombre sont tous les sels minéraux, quels qu'ils soient, et une grande quantité de substances organiques, comme les sucres, les graisses, et les alcaloïdes. Or, jusqu'à présent, on n'a pas encore pu rencontrer de substances alcaloïdiques, soit toxiques, soit inoffensives, qui produisent l'anaphylaxie. La strychnine, la morphine, l'alcool, le chloral,
qui produisent l'anaphylaxie. La strychnine, la morphine, l'alcool, le chloral, tous ces corps, ou volatils, ou cristallisables, ou définis, n'augmentent pas, même après de multiples injections, la sensibilité de l'organisme. Nous ne voulons pas dire par là que jamais on ne rencontrera de cristalloïdes aptes à déterminer l'anaphylaxie. Mais jusqu'à présent, de telles substances n'ont pas été trouvées encore, et les expériences faites à cet égard ont été complètement, radicalement négatives. À côté des cristaux il faut placer les substances non volatiles, non cristallisables, non définies chimiquement avec précision, ne pouvant pas passer à travers les membranes; substances colloïdes, ou
pouvant pas passer à travers les membranes; substances colloïdes, ou encore albuminoïdes, parce que l'albumine d'œuf en est le type le plus connu. Toutes ces substances, si elles sont injectées dans le sang d'un animal, sont anaphylactisantes. Il n'y a, pour ainsi dire, pas d'exception à cette loi, et comme chaque extrait aqueux d'un végétal, ou d'un animal ou d'un liquide humoral quelconque, contient une substance colloïde qui lui est plus ou moins spéciale, il s'ensuit que, sans exception, tout extrait organique, animal ou végétal, est anaphylactisant. On a pu provoquer l'anaphylaxie avec des extraits de riz, de pois, de
provoquer l'anaphylaxie avec des extraits de riz, de pois, de fèves, de haricots; avec les matières albuminoïdes, toxiques ou non, retirées de diverses plantes, avec les extraits du corps des microbes, avec l'extrait musculaire, l'extrait cérébral, l'extrait rénal, l'extrait globulaire, avec le lait, l'urine, les sérums les plus divers de mammifères, d'oiseaux, de poissons, avec les œufs, avec le liquide amniotique, avec les extraits de tumeurs cancéreuses, avec les extraits glandulaires de toutes glandes de tous les animaux. De sorte que ce qui serait à chercher ce ne serait pas quelles substances albuminoïdes peuvent donner l'anaphylaxie, mais bien quelles ne
quelles substances albuminoïdes peuvent donner l'anaphylaxie, mais bien quelles ne la détermineraient pas. Car, s'il en existe, ce qui est douteux, elles sont assurément en petit nombre. Ce qui est remarquable, c'est la spécificité rigoureuse de leur action. Un cobaye anaphylactisé par l'œuf de pigeon n'aura de sensibilité accrue que pour une injection ultérieure d'œuf de pigeon et non l'œuf de poule, ni l'œuf de canard n'auront sur lui une autre action que sur un animal neuf. Cela a entraîné une curieuse application de l'anaphylaxie à la médecine légale. En effet, de petites quantités de sang desséché, appartenant à des
effet, de petites quantités de sang desséché, appartenant à des animaux d'espèces diverses, ont pu, par la réaction anaphylactique, être déterminées comme appartenant à telle ou telle espèce animale. Soient par exemple, quelques parcelles de sang dont on ne connaît pas la nature. Il s'agit de savoir si c'est du sang d'homme, de chien, de bœuf, de porc, de poule ou de rat. On prépare alors des cobayes à qui on injecte du sérum d'homme, ou de chien, ou de bœuf, ou de porc, ou de poule ou de rat. Puis, le moment venu, c'est-à-dire un mois après, à chacun
Puis, le moment venu, c'est-à-dire un mois après, à chacun de ces divers cobayes on injecte la même quantité de sang inconnu dont on veut préciser la nature. Si l'un d'eux présente des phénomènes morbides et succombe, par exemple le cobaye qui aura reçu antérieurement du sang de chien, on en conclura que le sang incriminé était en réalité du sang de chien. Mentionnons, à ce propos, une assez curieuse expérience. On a pris les chairs d'une vieille momie humaine datant de trois ou quatre mille ans et on en a fait l'extrait musculaire. L'injection de ce liquide à des
a fait l'extrait musculaire. L'injection de ce liquide à des cobayes les a rendus sensibles au sérum musculaire humain, et uniquement au sérum humain. Ce qui prouverait, s'il était nécessaire de l'établir, que la constitution chimique du corps humain n'a pas notablement varié depuis quatre mille ans. Un des cas les plus intéressants de l'anaphylaxie, c'est la sensibilité des animaux tuberculeux à la tuberculine. Dès début de nos recherches, nous avons signalé cette analogie, qui est saisissante. La découverte de la tuberculine est due à Robert Koch, celui-là même qui le premier a vu le microbe de la tuberculose. Peu
le premier a vu le microbe de la tuberculose. Peu de temps après, il démontra qu'en faisant un extrait des microbes tuberculeux, on obtenait une substance remarquable, qu'il appela tuberculine. Même, pendant quelques semaines, on a cru que cette tuberculine possédait la merveilleuse propriété de guérir la tuberculose. Malheureusement, quand on voulut en essayer les effets sur des malades, on observa bientôt de terribles accidents, si bien que l'emploi thérapeutique de la tuberculine, après avoir suscité d'infinies espérances, a dû être à peu près abandonné. Cependant, en poursuivant les expériences, on finit par établir que la tuberculine était pourvue d'une
on finit par établir que la tuberculine était pourvue d'une propriété singulière. Inoffensive, ou à peu près, lorsqu'elle est injectée à un animal sain, elle provoque chez un animal tuberculeux une vive réaction inflammatoire, une congestion viscérale généralisée, intense surtout dans les poumons, et une pneumonie véritable avec une fièvre très forte qui, quelquefois, amène la mort de l'animal injecté. Autrement dit, l'animal normal est insensible à la tuberculine, alors que l'animal tuberculeux est violemment atteint par elle. Alors, puisqu'on ne pouvait guère employer la tuberculine comme procédé thérapeutique, on l'a employée comme procédé diagnostique, sinon en médecine humaine, du
l'a employée comme procédé diagnostique, sinon en médecine humaine, du moins en médecine vétérinaire. Et son emploi est absolument général aujourd'hui. Soit une étable dont on suppose que quelques vaches sont infectées de tuberculose. On fait l'injection de tuberculine à toutes les vaches de cette étable; et, si, sur quarante sujets, il en est quatre, par exemple, chez lesquels l'injection a provoqué de la fièvre, on en conclura que ces quatre-là présentaient des lésions tuberculeuses, qu'on n'avait pas pu déceler, et que la tuberculine seule a pu mettre en évidence. C'est là un procédé de diagnostic délicat et précis, qui
C'est là un procédé de diagnostic délicat et précis, qui est maintenant de pratique courante. Or il est facile de voir que la sensibilité des animaux à la tuberculine, c'est, en réalité, de l'anaphylaxie. Probablement, avec d'autres maladies, on arrivera à faire un anaphylacto-diagnostic, c'est-à-dire qu'en injectant à un malade une petite quantité d'un liquide de culture, privé, par la chaleur, d'éléments vivants, mais contenant encore les substances chimiques qui sont sa caractéristique, on reconnaîtra s'il s'agit, dans un cas donné, de telle ou telle maladie. On a fait beaucoup de recherches dans ce sens. Elles n'ont pas encore donné
de recherches dans ce sens. Elles n'ont pas encore donné beaucoup de résultats incontestés; mais on peut fonder sur cette méthode de très vastes et légitimes espoirs. Quoique tous ces faits puissent sembler un peu techniques, ceux que je vais exposer maintenant paraîtront peut-être plus techniques encore. Et d'avance je m'en excuse. Mais on sait que maintenant les faits scientifiques sont devenus tellement compliqués qu'il faut, sous peine de les ignorer complètement, entrer dans des détails qui paraissent très ardus. Le fait qu'un animal anaphylactisé est en excellente santé apparente indique nettement qu'aucun poison proprement dit n'a imprégné son organisme,
indique nettement qu'aucun poison proprement dit n'a imprégné son organisme, car on ne saurait concilier cette normalité parfaite avec la présence d'un poison dans le sang. Cependant, ce même animal, étant différent des animaux non anaphylactisés, doit posséder, à n'en pas douter, quelque chose de spécial dans son sang. C'est pourquoi j'ai pensé à faire l'expérience suivante, qui a donné des résultats remarquables. Le sang d'un animal anaphylactisé depuis un mois est injecté à un animal normal. Eh bien! cet animal, qui n'a pas été anaphylactisé directement, est devenu, après avoir reçu le sang d'un anaphylactisé, presque aussi sensible à
avoir reçu le sang d'un anaphylactisé, presque aussi sensible à l'injection seconde que s'il avait été anaphylactisé lui-même. Il en résulte ceci, qui est d'une importance fondamentale, que le sang contient la substance anaphylactisante et que par conséquent l'anaphylaxie est un phénomène d'ordre chimique. Mais c'est un phénomène chimique rigoureusement spécifique, dû au conflit de deux substances qui par elles-mêmes sont innocentes et qui, lorsqu'elles se réunissent, deviennent un poison terrible. Les physiologistes connaissaient déjà quelque chose d'analogue. Il y a longtemps que Claude Bernard avait montré que l'injection d'amygdaline, substance qu'on retire des amandes amères, est inoffensive; que l'injection
substance qu'on retire des amandes amères, est inoffensive; que l'injection d'émulsine, ferment qui se trouve aussi dans les amandes amères, est inoffensive; mais que, si l'on injecte ces deux liquides simultanément ou à très peu de temps d'intervalle, on provoque des accidents graves immédiats, dont la cause est facile à trouver. L'émulsine en réagissant sur l'amygdaline donne naissance à de l'acide cyanhydrique, lequel est, comme on sait, un poison des plus actifs. Ni l'émulsine seule, ni l'amygdaline seule ne dégagent d'acide cyanhydrique; mais qu'on les réunisse, et aussitôt l'acide cyanhydrique apparaît. C'est tout à fait le cas de l'animal anaphylactisé.
apparaît. C'est tout à fait le cas de l'animal anaphylactisé. Il contient dans son sang une substance inoffensive qui n'est pas toxique, mais qui peut engendrer un poison (et que, pour cette raison, nous appellerons une toxogénine). Cette toxogénine, lente à se former, se produit pendant la période d'incubation, et elle n'est en quantité appréciable que quand la période de l'incubation est finie. Elle ne peut rien par elle-même, mais elle sera apte à développer une toxine très violente, dès qu'elle se trouvera en présence de la substance primitivement injectée. Alors des symptômes apparaissent brusquement, qui sont ceux d'un poison