jeanflop/post-ocr-correction huggingface dataset:
résistance aux médicaments. Aucune autre méthode ne permet de savoir si les bacilles d'un sujet sont ou non résistants aux médicaments. g) Pathogénie des lésions lépreuses. Les modèles "souris", pendant la durée de vie de ces animaux, montrent d'importantes caractéristiques qui peuvent aider à la compréhension de la pathogénie des lésions chez l'homme. Les principaux faits mis en évidence sont la diffusion hématogène à partir du site d'inoculation, la multiplication de M. leprae en des lieux d'élection qui sont le derme du coussinet plantaire, les oreilles, la queue, le nez, les testicules et les nerfs dermiques et périphériques. * LE
les testicules et les nerfs dermiques et périphériques. * LE TATOU "ARMADILLO" En 1971, KIRCHHEIMER et STORRS (11) ont fait connaître qu'ils avaient obtenu expérimentalement une infection diffuse par M. leprae du tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus). Cet animal est un édenté commun en Amérique du Sud, en Amérique centrale et dans les régions méridionales des Etats-Unis, mais qui n'est retrouvé nulle part ailleurs dans le monde. Il a certains caractères biologiques qui sont particulièrement intéressants pour les recherches sur la lèpre à savoir : a) une température corporelle basse (32°, 35 °C) ; b) une longue durée de
basse (32°, 35 °C) ; b) une longue durée de vie (12-15 ans) et c) la production régulière de 1 portée de quadruplés monozygotes. Malheureusement, les tatous ne se reproduisent pas en captivité et tous les animaux utilisés doivent être capturés dans la nature. Après un délai voisin d'un an, quelques 40 p. 100 des armadillos inoculés avec M. leprae présentent une grave infection systémique accompagnée des caractères histologiques et bactériologiques de la lèpre lépromateuse humaine. Les quantités de M. leprae qui peuvent être obtenues à partir de ces animaux infectés sont très importantes et on a publié la récolte
infectés sont très importantes et on a publié la récolte de 1,5 mg de poids sec de M. leprae sec par gramme de poids frais de tissus de tatou. En 1974, CONVIT et PINARDI (2) ont réussi à transmettre la lèpre au tatou à 8 bandes (D. sabanicola). Récemment, STORRS et coll. (28) ont publié leur succès dans l'inoculation du bacille lépreux au tatou à 7 bandes (D. hybridus). Actuellement, des colonies de 100 tatous ou davantage sont entretenues au Gulf South Research Institute, New Iberia, La. U.S.A., à l'U.S. Public Health Service Hospital, Carville, La., U.S.A. et à l'Institut
Public Health Service Hospital, Carville, La., U.S.A. et à l'Institut de Dermatologie de Caracas, Vénézuela. De plus petites colonies existent au Center for Disease Control, Atlanta, Georgia, U.S.A. et au Medical Research Council, Londres. G.B. Enfin, des colonies de tatous sont en cours d'installation dans d'autres centres (Paraguay, Guyane française). B. Chimiothérapie de la lèpre La dapsone (4-4' -diaminodiphénylsulfone) a été pendant plus de 30 ans et est encore le principal médicament anti-lépreux. Sa tolérance est généralement bonne, elle a peu d'effets secondaires et elle est bon marché, le traitement d'un cas pendant un an ne coûtant que quelques dollars.
d'un cas pendant un an ne coûtant que quelques dollars. Un des inconvénients de la dapsone est la lenteur de son action qui a été bien reconnue dès le début de son utilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on a estimé par la méthode du coussinet plantaire de la souris que durant les 3 ou 4 premiers mois de traitement des lèpres lépromateuses par la dapsone à doses normales, 99 p. 100 des bacilles lépreux viables d'un malade sont tués. Nous ne disposons pas de méthode pour contrôler une diminution ultérieure du nombre de bacilles viables. Même chez les
diminution ultérieure du nombre de bacilles viables. Même chez les malades lépromateux qui ont répondu favorablement à la dapsone, des rechutes surviennent. On a démontré au cours des 10 à 15 dernières années que certains cas de rechutes sont dus à une résistance secondaire à la dapsone. Cette éventualité a été observée avec une fréquence allant de 2 p. 100 en Malaisie, à 3 p. 100 par an en Ethiopie. La résistance à la dapsone semble se développer principalement comme conséquence d'un traitement appliqué à doses faibles ou irrégulièrement. Le délai s'écoulant entre le début du traitement et l'apparition de
délai s'écoulant entre le début du traitement et l'apparition de la résistance secondaire à la dapsone s'étend sur 5 à 20 ans, tandis que, dans la tuberculose, la résistance secondaire peut apparaître en moins d'une année. Ces rechutes nécessitent le recours à une chimiothérapie de remplacement. Très récemment, on a montré que les rechutes dans les lèpres lépromateuses traitées pendant plus de 10 ans par l'administration contrôlée de dapsone et ayant bien répondu à la dapsone peuvent être dues à la survie d'un petit nombre de M. leprae parfaitement sensibles à la dapsone (bacilles persistants) et probablement situés dans certains
à la dapsone (bacilles persistants) et probablement situés dans certains endroits privilégiés du corps humain. D'autres médicaments anti-lépreux ont été récemment proposés. Le plus efficace, la rifampicine, est rapidement bactéricide contre M. leprae (de même que contre M. tuberculosis). On ne peut découvrir de M. leprae viables dans les biopsies cutanées faites après les 3 ou 4 jours suivant une seule dose de 1.200 ou 1.500 mg ou un traitement de 3 ou 4 jours à la dose quotidienne de 600 mg. Cet effet bactéricide rapide sur M. leprae est un bon argument pour l'emploi de la rifampicine. Toutefois, il
un bon argument pour l'emploi de la rifampicine. Toutefois, il s'agit d'un médicament cher et les essais de posologie intermittente pour réduire le coût du traitement se sont heurtés à des effets toxiques, parfois sévères, résultant de la production d'anticorps dirigés contre ce médicament. L'acédapsone (diacétyldapsone, DADDS). dérivé insoluble de la dapsone, ainsi que la clofazimine, colorant phénazinique rouge se sont montrés, comme la dapsone et la rifampicine, actifs contre M. leprae, à la fois chez la souris et lors d'essais cliniques contrôlés, mais ont aussi d'importants inconvénients. D'autres médicaments, peu nombreux, l'éthionamide, la thiacétazone et la streptomycine donnent quelques
peu nombreux, l'éthionamide, la thiacétazone et la streptomycine donnent quelques promesses. C. Immunologie de la lèpre a) LA RÉACTION A LA LÉPROMINE. La lépromine initialement proposée par MITSUDA (1923) et HAYASHI (1933) est une suspension de lépromes pris en totalité, y compris les éléments tissulaires, homogénéisés et autoclavés. Injectés par voie intra-dermique, la lépromine suscite une réaction précoce (FERNANDEZ) survenant après 48 heures et une réaction tardive apparaissant en 4 semaines (MITSUDA). Il existe une bonne corrélation entre la réaction tardive à la lépromine et la situation clinicohistologique des malades lépreux sur toute l'étendue du spectre de RIDLEY-JOPLING. Chez les
lépreux sur toute l'étendue du spectre de RIDLEY-JOPLING. Chez les personnes en bonne santé mais vivant en zones d'endémie lépreuse, la réaction tardive à la lépromine est négative pendant les premiers mois suivant la naissance. Ensuite la proportion de réactions positives et le degré de ces réactions augmentent régulièrement avec l'âge de sorte qu'à partir de 15 ans, la plupart des individus ont une réaction très fortement ou fortement positive. D'un autre côté, on trouve chez les populations vivant dans des zones où la lèpre n'est pas endémique une forte proportion (80 p. 100) de réactions de Mitsuda positives. En
proportion (80 p. 100) de réactions de Mitsuda positives. En conséquence, la réaction de Mitsuda bien qu'indicative d'une résistance à M. leprae ne peut être considérée comme dépendant seulement de changements immunologiques spécifiques produits par le germe. b) TRAVAUX RÉCENTS SUR LA RÉPONSE IMMUNITAIRE DANS LA LÈPRE. Depuis 1971, on a appliqué à la lèpre divers tests in vitro tendant à apprécier la réponse immunitaire à médiation cellulaire (I.M.C.). Le test de transformation des lymphocytes (T.T.L.) a été le plus fréquemment employé, en utilisant comme antigène des corps bactériens de M. leprae non autoclavés. Chez les lépreux, on a observé
M. leprae non autoclavés. Chez les lépreux, on a observé une baisse progressive de l'I.M.C., tout au long du spectre de RIDLEY-JOPLING, en partant du pôle tuberculoïde et en allant vers le pôle lépromateux. Tout en tenant compte des réserves qu'il convient de faire sur la spécificité des tests in vitro d'I.M.C. actuellement disponibles, on peut cependant considérer que ces résultats sont un solide argument en faveur de l'opinion suivant laquelle les lésions cliniques et histopathologiques de la lèpre sont déterminées par la capacité de chaque individu à donner une réponse spécifique de type I.M.C. contre M. leprae. On a
réponse spécifique de type I.M.C. contre M. leprae. On a étudié par les techniques de la double diffusion en gélose les taux de précurseurs sériques chez les lépreux, en utilisant comme antigène M. duvalii, faute de disposer de quantités suffisantes de M. leprae. Ces taux croissent du pôle tuberculoïde au pôle lépromateux du spectre de RIDLEY-JOPLING, en totale opposition avec les niveaux de réponse de l'I.M.C. Ceci soulève la question de savoir si la défaillance de l'I.M.C. dans la lèpre lépromateuse ne serait pas due aux taux élevés d'anticorps circulants. Les résultats ci-dessus exposés ainsi que d'autres travaux conduisent à
Les résultats ci-dessus exposés ainsi que d'autres travaux conduisent à proposer des explications préliminaires mais encore non confirmées pour deux réactions bien définies survenant au cours de la lèpre, l'érythème noueux lépreux (E.N.L.) et les réactions d'inversion ("reversal reactions"). L'E.N.L. ne survient que chez des malades très bacillifères (LL et BL) particulièrement quand ils sont sous traitement. Les données actuellement disponibles font penser que dans l'E.N.L. des complexes immuns, résultant de l'existence simultanée de nombreux bacilles et d'anticorps circulants de titre élevé, sont à l'origine des lésions histologiques qui apparaissent très semblables à celles du phénomène d'Arthus et des symptômes
très semblables à celles du phénomène d'Arthus et des symptômes cliniques dont beaucoup ressemblent à ceux de la maladie du sérum. Les réactions d'inversion peuvent survenir chez les lépreux ne présentant pas une forme polaire. Elles sont caractérisées cliniquement par une évolution vers la forme tuberculoïde du spectre. Dans ce cas, il semble qu'une augmentation rapide de la réponse en I.M.C. à l'égard de M. leprae soit, par les réactions histologiques qu'elle entraîne, la cause des lésions des nerfs et d'autres tissus. C) LES TESTS in vitro D'I.M.C. CHEZ LES SUJETS EN CONTACT AVEC DES LÉPREUX. GODAL et coll. (5,
SUJETS EN CONTACT AVEC DES LÉPREUX. GODAL et coll. (5, 7), à Addis-Abeba en 1972, ont Pour la première fois appliqué les tests in vitro d'I.M.C. à des sujets sains ayant eu préalablement des contacts d'importance variable ou aucun contact avec des lépreux. Dans des études ultérieures, ils Purent montrer qu'environ 50 p. 100 des individus ayant eu un contact professionnel avec des lépreux Pendant plus d'un an, tout comme ceux ayant un contact domiciliaire donnaient une réponse positive. Ces résultats positifs sont interprétés comme conséquence d'une infection infra-clinique par M. leprae. Ces travaux renforcent l'opinion que dans la lèpre,
M. leprae. Ces travaux renforcent l'opinion que dans la lèpre, comme dans de nombreuses autres maladies transmissibles, un grand nombre d'individus est infecté mais qu'une petite proportion seulement de ceux-ci fera ensuite une maladie clinique, les autres restant victorieux dans leur combat contre l'agent causal. Des études de ce type cherchant à confirmer cette théorie sont en cours, mais l'interprétation de telles recherches demande encore quelques éclaircissements car il existe un certain degré d'interférence, restant à déterminer, entre l'infection tuberculeuse et les réactions d'I.M.C. observées. d) LA VACCINATION B.C.G. CONTRE LA LÈPRE. En raison de certaines ressemblances entre M. leprae
LA LÈPRE. En raison de certaines ressemblances entre M. leprae et M. tuberculosis, on a pendant longtemps développé l'idée que le vaccin B.C.G. pourrait avoir Un effet préventif contre la lèpre (10). Les résultats d'essais récemment conduits avec le .C.C. dans le but de confirmer son effet protecteur vis-à-vis de la lèpre sont contradictoires (10). L'affirmation qu'une protection à 80 p. 100 aurait été atteinte lors d'un essai en Uganda n'a pas pu être confirmée par l'essai O.M.S. réalisé en Birmanie (essai utilisant la même marque de vaccin B. C. G. ). Dans ce dernier essai, un effet protecteur faible
G. ). Dans ce dernier essai, un effet protecteur faible et temporaire a été obtenu atteignant son maximum de 39 p. 100 à la 5e année et diminuant jusqu'à 10 p. 100 au cours des années suivantes. Une troisième expérimentation (Karimui, Nouvelle Guinée) utilisant une préparation différente de B.C.G., avec inoculation répétée chaque année a donné des taux de protection d'environ 50 p. 100. Un fait plus important peut-être que ces résultats, est l'apparition récente (1974, 1975 et 1976) de cas de lèpre lépromateuse ou borderline dans le groupe des vaccinés et dans le groupe témoin de l'essai du B.C.G.
vaccinés et dans le groupe témoin de l'essai du B.C.G. pour la prévention de la lèpre en Birmanie. D. Transmission de M. Leprea a) PORTE DE SORTIE. Les premiers léprelogues étaient convaincus que M. leprae était répandu par les cas contagieux à partir de lésions naso-pharyngiennes par le mucus nasal et les gouttelettes de pus. Ensuite et pendant longtemps on n'a prêté que peu d'attention à cette opinion et l'hypothèse d'une transmission par contact de "peau à peau" a prévalu pour nombre d'auteurs. Récemment, PEDLEY (13, 14) a montré qu'on ne trouve pas de bacilles acido-résistants sur la peau intacte
ne trouve pas de bacilles acido-résistants sur la peau intacte des cas lépromateux. Au 10e Congrès international de la lèpre (Bergen 1973), DAVEY et REES (3), PEDLEY, BARTON et coll. (15) ont fait connaître que les cas de lèpre lépromateuse excrètent des bacilles lépreux par le mucus nasal à un stade précoce de la maladie à raison de 106 à 109 bacilles par jour. La confirmation que ces germes étaient bien M. leprae a été donnée par l'inoculation au coussinet plantaire de la souris. b) SURVIE DE M. leprae HORS DU CORPS HUMAIN. Récemment, DAVEY et REES (3) ont étudié
DU CORPS HUMAIN. Récemment, DAVEY et REES (3) ont étudié le temps de survie de M. leprae dans le mucus nasal. Celui-ci était conservé dans des conditions physiques bien définies pendant des périodes de durées diverses ; après quoi, des échantillons étaient inoculés à la souris. D'après les résultats publiés, on peut conclure que dans le mucus nasal laissé à l'obscurité à environ 20 °C, la majorité des bacilles lépreux peut survivre pendant plus de 1 jour et moins de 2 jours. Il — TENDANCES ACTUELLES DANS LA RECHERCHE SUR LA LÈPRE A. Problèmes encore non résolus a) CULTURE in
LA LÈPRE A. Problèmes encore non résolus a) CULTURE in vitro DE M. leprae. La culture in vitro en masse de M. leprae conduirait sans aucun doute à faire des progrès rapides pour la mise au point de meilleures techniques de lutte contre la lèpre. Elle permettrait de disposer de méthodes de travail courant plus simples, pour la sélection des médicaments et l'appréciation de leur valeur, la réalisation de préparations pour les mesures de l'immunité soit in vivo, soit in vitro, et éventuellement la préparation d'un vaccin. PATTYN (12), à la demande de l'O.M.S., a récemment passé en revue le
la demande de l'O.M.S., a récemment passé en revue le problème de la culture in vitro de M. Leprae. Il n'a pas été possible d'apporter la preuve que M. leprae ait poussé dans des milieux acellulaires et la mise en œuvre de la technique des cultures de tissus a été également décevante. Plus récemment SKINSNES (27) a publié qu'il avait réussi à cultiver M. leprae sur des milieux acellulaires contenant de l'acide hyaluronique. Ce fait n'a cependant pas été jusqu'à présent confirmé. Selon PATTYN (12) ce n'est que par une meilleure compréhension de son métabolisme qu'on pourra arriver à trouver
meilleure compréhension de son métabolisme qu'on pourra arriver à trouver le moyen de cultiver M. leprae. Ceci consiste à aborder le problème par la voie inverse de la séquence habituelle dans laquelle la culture empirique in vitro a permis d'établir les exigences biochimiques des bactéries. Des études sont en cours sur le métabolisme de M. leprae et d'intéressantes observations ont été publiées durant les dernières années, particulièrement en ce qui concerne diverses activités enzymatiques (12). Cependant, il semble bien qu'il faudra encore beaucoup de temps avant que soit réunie une information suffisante pour permettre d'entreprendre des essais de culture basés
information suffisante pour permettre d'entreprendre des essais de culture basés sur les exigences métaboliques. b) AMÉLIORATION DES MÉTHODES DE DÉTECTION DES CAS DE LÈPRE. Le diagnostic précoce de la lèpre est toujours basé sur les caractères cliniques de la maladie, ce qui nécessite une formation personnelle et de l'expérience. Il apparaît qu'en ce qui concerne les formes lépromateuses, qui représentent le nœud du problème de la lèpre, quand elles sont décelables par des méthodes diagnostiques de routine, elles ont déjà été contagieuses pendant un temps appréciable et on a de bonnes raisons de penser qu'un certain nombre de sujets contacts
bonnes raisons de penser qu'un certain nombre de sujets contacts sont déjà infectés. C'est pourquoi il serait très important de mettre au point une méthode permettant la détection très précoce de ces formes lépromateuses. De plus, il serait aussi du plus grand intérêt de posséder un test pour la détection des formes infracliniques, surtout si ce test pouvait permettre d'identifier les individus fortement exposés au risque de contracter la maladie. Un tel test pourrait être un important moyen d'action épidémiologique si les variations dans les diverses populations étaient étroitement liées aux taux de prévalence lépreuse. c) AMÉLIORATION DES MÉTHODES ACTUELLES
aux taux de prévalence lépreuse. c) AMÉLIORATION DES MÉTHODES ACTUELLES DE TRAITEMENT. Il est très décevant de voir qu'en comparaison des progrès faits dans le traitement des autres maladies bactériennes au cours des 30 dernières années, peu de médicaments anti-lépreux nouveaux ont été proposés pour remplacer la dapsone qui a, certes, fait ses preuves. Quoiqu'une résistance primaire à la dapsone n'ait pas encore été observée, elle surviendra inéluctablement un jour et ceci créera une situation épidémiologique délicate. Quand on compare à la dapsone chacune des nouvelles drogues d'efficacité prouvée vis-à-vis de M. leprae (acédapsone, rifampicine, clofazimine) on constate qu'elles offrent
de M. leprae (acédapsone, rifampicine, clofazimine) on constate qu'elles offrent quelques avantages (facilité d'emploi plus grande ou plus grande efficacité initiale), mais aussi qu'elles présentent certains désavantages (coût plus élevé ou toxicité plus grande). Par-dessus tout, quand elles sont employées comme traitement unique, elles doivent rencontrer les mêmes problèmes de résistance thérapeutique et de persistance microbienne que la dapsone. D'autre part, il apparaît raisonnable d'envisager que différentes combinaisons de ces drogues avec la dapsone pourraient s'opposer plus efficacement aux problèmes de résistance et de persistance et rendre, en conséquence, le traitement des formes lépromateuses plus efficace et plus court. Il
traitement des formes lépromateuses plus efficace et plus court. Il faut envisager d'autres problèmes associés au traitement de la lèpre. Dans les formes lépromateuses l'action des médicaments n'est pas complètement par l'I.M.C. comme elle l'est dans la tuberculose. L'importance masse de bacilles morts reste dans les cellules-hôtes pendant des années et on a proposé l'hypothèse que ces bacilles morts pourraient jouer un rôle dans les mécanismes pathologiques. Dans les réactions d'inversion, il serait nécessaire de réduire les effets néfastes de la réaction de type I.M.C. qui lèse les nerfs et certains autres tissus. d) AMÉLIORATION DES MÉTHODES PRÉVENTIVES. Les résultats
certains autres tissus. d) AMÉLIORATION DES MÉTHODES PRÉVENTIVES. Les résultats contradictoires de la vaccination par le B.C.G. dans la prévention de la lèpre ont été mentionnés ci-dessus. La chimio-prophylaxie par la dapsone a été essayée. Lors de deux essais différents un effet protecteur de 50 p. 100 a été observé chez des enfants exposés à des sources d'infection lépreuse, mais cette protection partielle cessa quand l'administration de la drogue fut arrêtée. Indépendamment de cette activité limitée, cette forme de prévention est à écarter pour des raisons pratiques, logistiques et même éthiques, avec peut-être l'exception de quelques isolats humains très limités.
éthiques, avec peut-être l'exception de quelques isolats humains très limités. e) PROBLÈMES ÉPIDÉMIOLOGIQUES. le Rôle des facteurs génétiques. La lèpre semble toucher spécialement certaines familles et il est tout à fait évident que le degré de contact avec des cas contagieux est en corrélation avec l'incidence de nouveaux cas. Cependant, la question reste toujours posée de savoir si des facteurs génétiques jouent un rôle dans la transmission de la maladie et tout particulièrement dans l'apparition de la forme lépromateuse et immunologique déficiente. Porte d'entrée de "M. leprae". Il est relativement évident que la voie de sortie principale de M. leprae
évident que la voie de sortie principale de M. leprae est le mucus nasal, mais le problème de la porte d'entrée du germe n'est pas résolu. Pourtant, du fait que dans les rares observations humaines d'inoculations fortuites on a vu une lésion se développer localement au lieu d'inoculation, certains pensent que M. leprae pénètre chez un nouvel hôte par une petite blessure cutanée. Récemment, par contre, on a émis l'hypothèse que l'arbre respiratoire pourrait bien être la porte d'entrée de M. leprae. REES et Mc DOUGALL ont soumis des souris immunodéprimées à des aérosols contenant M. leprae. Ils ont d'abord
immunodéprimées à des aérosols contenant M. leprae. Ils ont d'abord constaté qu'immédiatement après cette exposition, on trouvait les bacilles lépreux non pas dans les voies nasales mais dans les poumons. Ensuite, pendant les deux années consécutives à cette exposition, 30 p. 100 des souris ont développé une maladie expérimentale avec présence de bacilles dans les poumons et dans quelques sites périphériques (nez, oreilles, coussinet plantaire). Ces faits ne prouvent pas bien sûr que l'arbre respiratoire soit effectivement la voie d'infection dans le cas de la lèpre humaine mais ils seraient très en accord avec cette hypothèse. 6 Domaines appelant des
très en accord avec cette hypothèse. 6 Domaines appelant des recherches ultérieures Pour satisfaire les exigences exprimées ci-dessus et en tenant compte des récents progrès, des suggestions peuvent être faites pour des recherches ultérieures selon des axes que nous allons maintenant passer en revue. L'O.M.S. collabore très activement aux efforts de la communauté scientifique tendant à résoudre les problèmes existants. En particulier, l'O.M.S. encourage spécialement l'exploration des domaines concernant l'immunologie et la chimiothérapie de la lèpre, et ce au moyen de ce qui est appelé une "stratégie de groupes d'intervention" dans le cadre d'un Programme spécial de Recherche et de
dans le cadre d'un Programme spécial de Recherche et de Formation concernant les Maladies tropicales. a) RECHERCHES SUR L'IMMUNOLOGIE DE LA LÈPRE. * OBJECTIFS. On peut fixer, compte tenu des besoins actuels, trois objectifs pour des recherches ultérieures dans ce domaine : 1° la mise au point de tests simples pour le diagnostic des cas d'infection infra-clinique et pour la détection des cas de lèpre ; 2° la mise au point d'un vaccin ; 3° l'élaboration de méthodes d'immunothérapie. * VOIES ET MOYENS. 1° Tests pour l'infection infra-clinique et pour un diagnostic précoce. Le T.T.L. et les autres tests in