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sérum est un peu inférieure à la première et très supérieure à la seconde [8]. Par l'éther en présence de petites quantités d'alcool, ce sont surtout des lipides albuminiques que l'on extrait. Les lipides sont donc unis avec les globulines beaucoup plus énergiquement qu'avec les albumines comme le pensaient TROENSEGAARD et KOUDAHL. Néanmoins, les liaisons que contractent les albumines avec les lipides sont telles qu'une partie assez importante de ces substances reste inextractible par l'éther en présence de petites quantités d'alcool à froid. Dans le sérum, c'est avec les globulines que sont liés en majeure partie les lipides qui résistent
que sont liés en majeure partie les lipides qui résistent à l'action de ce réactif ; une fraction non négligeable de ceux-ci est cependant liée aux albumines. Ce résultat ne pouvait être obtenu par les méthodes trop brutales employées par les auteurs que nous venons de citer. D'ailleurs l'existence de la cénapse lipoalbuminique isolée par MACHEBŒUF en 1928 apporte la preuve que certains lipides peuvent contracter avec les albumines des liaisons qui présentent une grande résistance à l'extraction éthéré. Nos résultats établissent qu'à chacune des fractions protéidiques du sérum sont liés des lipides qui diffèrent qualitativement entre eux par leur
liés des lipides qui diffèrent qualitativement entre eux par leur énergie de fixation aux protéides. Le mélange alcoolo-éthéré agissant à froid sépare la totalité des substances lipoïdiques fixées aux albumines et aux globulines en deux catégories : celles qui sont extraites par ce réactif et celles qui restent combinées aux protéides dans la phase aqueuse du sérum. Les proportions relatives de ces deux catégories de lipides sont tout à fait caractéristiques des grandes fractions protéidiques du sérum : le rapport d'extraction est élevé pour les albumines ; il est faible pour les globulines. Ainsi la diminution de l'extractibilité des lipides
pour les globulines. Ainsi la diminution de l'extractibilité des lipides sériques et la baisse de l'index albuminique semblent bien avoir entre eux une relation directe. Les résultats obtenus permettent peut-être d'expliquer d'autres faits. Un grand nombre de maladies, celle que provoque chez la génisse l'inoculation massive de virus vaccinal en particulier, sont accompagnées d'hypolipidémie. Or les globulines sont généralement liées à une moindre quantité de substances lipoïdiques que les albumines. Nous avons eu souvent l'occasion de vérifier ce fait. Chez le cheval le rapport lipides des albumines lipoalbuminique est en moyenne deux à quatre fois plus élevé que lipides des
moyenne deux à quatre fois plus élevé que lipides des globulines. Chez la génisse on trouve des chiffres tout à fait analogues. La teneur en protéides restant à peu près constante au cours de la maladie vaccinale, la diminution des albumines et l'augmentation concomitante des globulines se traduit par une baisse de la teneur en lipides totaux. Il est difficile de savoir si ce phénomène explique quantitativement les faits observés, la proportion de lipides liée à chacune des fractions protéidiques n'étant pas constante. On est en droit de penser qu'il y entre néanmoins pour une part importante. CONCLUSIONS Nous avons
y entre néanmoins pour une part importante. CONCLUSIONS Nous avons montré que les lipides étaient liés avec les globulines beaucoup plus énergiquement qu'avec les albumines. Une conclusion assez analogue avait été formulée par HANDOWSKY, LOHMANN et BOSSE et surtout par TROENSEGAARD et KOUDAHL, mais elle ne peut s'appliquer qu'aux protéides dénaturés qu'ils ont étudiés. Elle n'est pas valable pour les globulines et les albumines naturelles, et c'est pourquoi nous avons repris cette question. Des chiffres que nous avons obtenus il se dégage la conclusion suivante : Non seulement le rapport lipides est plus élevé pour les albumines que pour les
lipides est plus élevé pour les albumines que pour les globulines mais encore les systèmes lipoalbuminique et lipoglobulinique sont profondément différents : les lipides présentent à l'action du réactif alcoolo-éthéré une stabilité beaucoup plus grande dans le second système que dans le premier. Nos résultats établissent encore qu'une coordination existe entre des faits apparemment isolés : diminution des lipides totaux, augmentation de stabilité du système lipoprotéidique et chute de l'index albuminique, qui sont caractéristiques du sérum au cours de certains états pathologiques et du vieillissement in vitro. BIBLIOGRAPHIE 1 — DELAGE (B.) : Extractibilité des lipides sériques par l'éther en
DELAGE (B.) : Extractibilité des lipides sériques par l'éther en présence d'alcool à froid en relation avec l'état de santé ou de maladie. Bull. Soc. Chim. biol., 1935, 17, 938. 2 — DELAGE (B.) : Recherches sur le sérum sanguin chez la génisse au cours de la maladie vaccinale. Bull. Soc. Chim. biol., 1937, 19, 1407. 3 — DELAGE (B.) : Liaisons lipides-protéides et vieillissement du sérum sanguin. Bull. Soc. Chim. biol., 1936, 18, 1304. 4 — MOLL (L.) : Über künstliche Umwandlung von Albumin in Globulin. Hofm. Beitr., 1904, 4, 563. 5 — HANDOWSKY, LOHMANN et BOSSE ; Untersuchungen
4, 563. 5 — HANDOWSKY, LOHMANN et BOSSE ; Untersuchungen über den Zustand des Cholesterins im Blutserum. Pflügers Arch., 1925, 210, 63. 6 — TROENSEGAARD et KOUAHL : Cholesterolin als prosthetische Gruppe im Serumglobulin. Hoppe Seyler's Ztschr. f. ges. phys. Chem., 1926, 3, 153. 7 — MACHEBŒUF (M.) et SANDOR (G.) : Recherches sur la nature et la stabilité des liaisons protéides-lipides du sérum sanguin. Bull. Soc. Chim. biol., 1932, 14, 1168. 8 — DELAGE (B.) : Extractibilité comparée des lipides des globulines et des albumines des sérums sanguins. Bull. Soc. Chim. biol., 1938, 20, 892. 9 — MACHEBŒUF (M.)
Soc. Chim. biol., 1938, 20, 892. 9 — MACHEBŒUF (M.) : Thèse Doct. Se., Paris (1928). 10 — MACHEBŒUF (M.) et WAHL (R.) : Recherches biologiques sur la néphrose lipoïdique. 1er mémoire. Bull. Soc. Chim. biol., 1931, 13, 486. CHAPITRE III DEUXIÈME DISCUSSION SUR LA NATURE DES PROTÉIDES SÉRIQUES ET LEURS RAPPORTS AVEC LES LIPIDES Nous voudrions souligner le caractère tout à fait particulier de la stabilité des cénapses lipoprotéidiques et de l'énergie des liaisons lipides-protéides, pensant qu'il peut nous éclairer sur la nature physique des protéides sériques et sur les forces qui président à leur édification. La stabilité des
les forces qui président à leur édification. La stabilité des cénapses lipoprotéidiques varie avec les facteurs suivants : 1. La concentration en alcool (MACHEBŒUF et SANDOR) 2. Le temps de contact entre les phases sérique et éthérée (MACHEBŒUF et SANDOR) 3. Les différentes substances substituées à l'alcool dans le système (sérum-éther-alcool). Les caractères essentiels de ces variations de stabilité sont les suivants : Elles se font brusquement, de façon discontinue. Elles ont une ampleur considérable. Ces caractères sont aussi ceux des variations de l'énergie des liaisons lipides protéides qui sont conditionnées par les facteurs suivants 1. La concentration en ions
conditionnées par les facteurs suivants 1. La concentration en ions hydrogène. 2. Le sérum lui-même. La discontinuité qui se manifeste entre deux courbes d'extraction successives peut revêtir les aspects suivants : a) Evolution spontanée du sérum abandonné à lui-même in vitro. Elle se produit en quelques mois. b) Evolution du plasma sanguin in vivo sous l'influence de la maladie. Elle se produit en quelques jours. On ne peut manquer d'être frappé par l'identité d'aspect de la réponse du sérum au vieillissement in vitro et à l'évolution de la maladie in vivo : augmentation considérable et brusque de la stabilité des
vivo : augmentation considérable et brusque de la stabilité des liaisons qui unissent lipides et protéides. Ces observations constituent de nouvelles preuves d'une certaine « rigidité de constitution » (SANDOR) de la micelle lipoprotéidique. La mécanique, la thermochimie, l'électromagnétisme nous offrent de nombreux exemples de systèmes qui, invariants dans un certain domaine, évoluent rapidement dès qu'une certaine limite est dépassée. Nous avons déjà discuté de la nature et des relations que contractent entre eux les protéides fractionnés par le sulfate d'ammonium à demi-saturation. Les différences que l'on peut saisir entre globulines et albumines sont surtout d'ordre physique (point isoionique, poids
globulines et albumines sont surtout d'ordre physique (point isoionique, poids moléculaire) ; leur nature chimique nous est trop mal connue pour que nous puissions en tirer des caractères différentiels bien nets. Nous avons dit ce qu'on pouvait penser de l'augmentation du rapport g 1 0 sérine globulines au cours de la maladie. L'insuffisance de nos connaissances chimiques sur les protéides sériques fait que nous ignorons absolument s'il y a transformation chimique réelle ou simplement modification de la constitution physique. Celle-ci pourrait être sous la dépendance d'un tissu ou d'un organe dont le rôle serait de maintenir l'équilibre micellarie des protéides
dont le rôle serait de maintenir l'équilibre micellarie des protéides humoraux. L'évolution du sérum in vitro sous l'influence du vieillissement peut être due à une dénaturation partielle amenant une augmentation de la précipitabilité ou à une hydratation accrue des protéides. Nous sommes obligés d'appeler ce phénomène transformation de sérine en globuline, même s'il n'y a pas eu changement chimique puisque nous n'avons pas de définition chimique des protéides sériques. L'étude que nous avons faite au cours de ce travail se rapporte surtout à la partie lipidique du sérum et contribue à notre connaissance du système lipoprotéidique. Elle établit que les
à notre connaissance du système lipoprotéidique. Elle établit que les lipides liés aux globulines sont beaucoup plus résistants que ceux des albumines à l'extraction éthéré alcoolique à froid. Or, au cours de la maladie vaccinale que nous avons particulièrement étudiée, les globulines augmentent et les albumines diminuent, leur somme restant sensiblement constante. Les albumines étant plus riches en lipides que les globulines, cette modification de l'équilibre micellarie se traduit par une diminution des lipides totaux et surtout par une augmentation de l'énergie de liaison des lipides aux protéides. Nous n'avons pas essayé de donner une vérification quantitative de notre manière
pas essayé de donner une vérification quantitative de notre manière de voir. Elle serait illusoire. Le taux lipidique des albumines est plus élevé que celui des globulines mais leur rapport ne reste pas constant au cours de la maladie. Il s'agit du sens général d'une évolution qui englobe les processus de vieillissement biologique et physique du sérum mais qui ne peut être enfermée dans le cadre d'une expression mathématique. SIXIÈME PARTIE CONCLUSIONS CHAPITRE 1 RÉSUMÉ ET RAPPEL DE CONCLUSIONS Les propriétés et les activités primordiales de la matière vivante ont pour support des substances de nature protéidique. Il est exceptionnel
pour support des substances de nature protéidique. Il est exceptionnel que celles-ci puissent être considérées comme des espèces chimiques ; des différentes fractions de protéides isolées du sérum sanguin, aucune n'en a les caractères (SORENSEN). Les principes immédiats biologiques, pour la plupart, n'existent pas à l'état libre dans les tissus animaux ou végétaux. Les procédés physiques de fractionnement nous livrent des édifices moléculaires beaucoup plus complexes formés par l'union de plusieurs principes immédiats avec des substances organiques et minérales, en particulier avec l'eau (MOLLIARD, NICLOUX, AMBARD). Ce sont de véritables systèmes physico-chimiques dont l'évolution incessante, liée à leur état colloïdal,
systèmes physico-chimiques dont l'évolution incessante, liée à leur état colloïdal, est d'une généralité plus grande (vieillissement du sérum in vitro) que les processus vitaux. Ils présentent des domaines de stabilité et de labilité qu'il importe de bien connaître. Dans le sérum sanguin, lipides et protéides sont unis en des systèmes plus complexes auxquels MACHEBŒUF a donné le nom de cénapses. L'union des lipides avec les protéides est très stable : elle résiste pendant très longtemps (plusieurs mois) à l'action de l'éther (MACHEBŒUF et WAHL), à la digestion pepsinique (SANDOR et DELAGE), à l'hydrolyse acide et alcaline à froid (DELAGE). Leur
DELAGE), à l'hydrolyse acide et alcaline à froid (DELAGE). Leur séparation totale exige une action très énergique (épuisement prolongé par l'alcool bouillant puis par l'éther bouillant). Les lipides, qui sont en solution limpide dans le sérum, sont entraînés avec les protéides au cours de leur précipitation par certains sels. Une telle cohésion n'existe pas entre les différents protéides constitutifs du sérum. On peut les fractionner avec une extrême facilité par précipitation saline, par hydrolyse acide ou alcaline et même par simple dilution. Les lipides restent toujours liés aux fractions protéidiques ainsi créées. Le comportement des lipides vis-à-vis des protéides, cependant,
ainsi créées. Le comportement des lipides vis-à-vis des protéides, cependant, n'est pas uniforme. L'éther additionné de petites quantités d'alcool, réactif doux et progressif, permet d'étudier la stabilité des liaisons qui unissent ces principes immédiats dans le sérum. MACHEBÉUF et SANDOR ont montré ainsi que la quantité de lipides extraite, d'abord très faible comme celle que l'on obtient avec l'éther seul, croît brusquement, lorsque la concentration alcoolique atteint une certaine valeur, jusqu'à un maximum en plateau, puis décroît. Les protéides partiellement délipidés ne sont pas dénaturés. Ils ont conservé leurs propriétés physiques essentielles, solubilité, précipitabilité réversible par le sulfate d'ammonium, point
physiques essentielles, solubilité, précipitabilité réversible par le sulfate d'ammonium, point isoélectrique. De plus on peut faire jouer en sens inverse la concentration alcoolique et le temps de contact entre sérum et éther ; le maximum d'extraction reste le même. Une différence physico-chimique doit donc exister entre les lipides extractibles et ceux qui ne le sont pas. Pour répondre à cette question, il fallait connaître le rôle particulier de l'alcool éthylique ajouté au système (sérum + éther). Nous avons pour cela substitué à ce réactif toute une série de substances organiques et minérales et constaté qu'elles peuvent se répartir en deux
et minérales et constaté qu'elles peuvent se répartir en deux groupes bien distincts : 1° — Dans le premier groupe se placent des composés (les cinq premiers alcools acycliques primaires, le cyclohexan, l'acétone) dont l'action est comparable à celle de l'éthanol. Dès que la concentration de chacune d'elles dans le mélange (sérum + éther) dépasse une certaine valeur, il y a déclenchement du phénomène d'extraction. Cette concentration critique ne dépend pas du poids moléculaire mais seulement de la nature de la substance. Le plateau de la courbe d'extraction, au contraire, est le même pour toutes les substances ; il est
est le même pour toutes les substances ; il est donc indépendant de la constitution de celles-ci et caractérise uniquement le sérum considéré. Ainsi la quantité de lipides extraite par l'éther faiblement alcoolisé passe par un maximum et décroît ensuite lorsque la concentration alcoolique augmente. Ce maximum reste inchangé si l'on fait varier en sens inverse, entre certaines limites, la concentration alcoolique et le temps. Il est le même avec toute une série de composés chimiques assez différents. Ce maximum délimite donc une catégorie de substances lipoïdiques qui contractent avec les protéides des liaisons tout à fait particulières. Nous avons
les protéides des liaisons tout à fait particulières. Nous avons proposé d'appeler rapport d'extraction le rapport entre le maximum de lipides extraits à froid par l'éther alcoolisé et les lipides totaux obtenus par épuisement alcoolique et éthéré du coagulum lipoprotéidique. 2° — Le second groupe comprend des composés (glycol éthylénique, aldéhydes formique et éthylique, acide sulfurique et soude en solution normale) qui n'ont aucun effet sur l'extraction. Les quantités de lipides extraites sont les mêmes qu'en présence d'éther seul. Le phénomène est donc régi par une loi de « Tout ou rien. » Pour les substances du premier groupe, l'extraction
ou rien. » Pour les substances du premier groupe, l'extraction s'effectue jusqu'à un terme qui est le même pour toutes ; l'action des substances du deuxième groupe est absolument nulle. Nous nous sommes alors demandés quelles différences déterminaient parmi les substances étudiées deux classes aussi nettement tranchées. L'étude physico-chimique des systèmes (eau-éther-substance) puis (sérum-éther-substance) a établi que les substances du premier groupe sont solubles dans l'éther et diminuent notablement la tension interfaciale sérum-éther. Leur solubilité dans le sérum et leur action sur la solubilité de l'éther dans la phase aqueuse n'interviennent pas. Les substances du deuxième groupe sont insolubles ou
n'interviennent pas. Les substances du deuxième groupe sont insolubles ou peu solubles dans l'éther et leur action dépressive sur l'énergie libre à l'interface sérum-éther est faible. Il est possible de libérer certaines substances lipoïdiques du sérum par l'oléate de soude (CHARONNAT). MACHEBÉUF et TAYEAU pensent que la chaîne polyméthylénique de ce sel s'est solvatée sur les groupements éléiques des protéides à la place des lipides qui ont été ainsi libérés. Nous nous sommes attachés à préciser les conditions dans lesquelles doit se trouver le système (sérum-éther-alcool) pour que la valeur du rapport d'extraction soit toujours identique à elle-même. 1° —
du rapport d'extraction soit toujours identique à elle-même. 1° — Température. La température moyenne doit être de 20° (pratiquement 17° à 23°). L'extractibilité des lipides diminue en effet avec ce facteur. 2° — Concentration en ions hydrogène. L'extractibilité des lipides varie considérablement avec le pH mais peut être considérée comme constante entre 7.0 et 8.5. Le pH du sérum est toujours compris entre ces limites, même dans les cas pathologiques. 3° — Vieillissement du sérum. On doit déterminer le rapport d'extraction en utilisant le sérum frais. Après un certain temps de conservation in vitro (un à trois mois) l'extractibilité des
de conservation in vitro (un à trois mois) l'extractibilité des lipides sériques subit une diminution brusque et très importante. Les différences physico-chimiques qui existent entre lipides extractibles et lipides non extractibles justifient suffisamment l'intérêt que nous attachons au rapport d'extraction. Ce paramètre est très constant chez un animal donné même soumis à des saignées répétées, malgré les variations considérables des lipides totaux. Sa valeur moyenne dans « l'état de santé » est de —^— environ. Dans les états pathologiques graves, au contraire, le rapport d'extraction subit une chute considérable. Chez la génisse, au cours de l'infection massive par le virus
la génisse, au cours de l'infection massive par le virus de la vaccine, il passe de la valeur moyenne 0.64 à la valeur moyenne 0.16 (soit une chute de 4 à 1 ) alors que les protéides totaux varient à peine et que les lipides totaux diminuent seulement dans le rapport de 1 à 0.55 (chiffres établis sur l'ensemble des 17 animaux utilisés). L'étude de la néphrite expérimentale au nitrate d'urine et de la clavelée chez le mouton, de l'anémie infectieuse chez le cheval permet de confirmer la généralité du phénomène. Chaque fois qu'un animal subit une atteinte sévère, le
phénomène. Chaque fois qu'un animal subit une atteinte sévère, le rapport d'extraction diminue considérablement. Cet accroissement de l'énergie de fixation des lipides aux protéides est la caractéristique d'un état pathologique grave. Il est indépendant de la lipidémie ; dans certains cas les lipides totaux augmentent, dans d'autres ils diminuent. Les variations du rapport d'extraction sont très faibles dans les maladies bénignes (infection vaccinale localisée chez le lapin et la génisse, typhus expérimental de l'âne). Au cours des états pathologiques, la constitution des lipides sériques subit aussi des variations qualitatives et quantitatives. L'hypolipidémie est de règle dans la maladie vaccinale, mais
quantitatives. L'hypolipidémie est de règle dans la maladie vaccinale, mais la diminution des substances insaponifiables (libres et combinées) est plus rapide que celle des acides gras totaux. Il faut noter également que les substances lipoïdiques extraites à froid au voisinage du maximum d’extraction sont plus riches en insaponifiable que celles qui restent liées aux protéides dans ces conditions. De grandes différences d’état physico-chimique existent entre les lipides du lait et du sérum, malgré une certaine analogie des courbes d’extraction. Nous pensons qu’il n’y a pas de cénapses lipoprotéidiques dans le lait. On peut cependant envisager l’existence d’un système lipidique autonome,
lait. On peut cependant envisager l’existence d’un système lipidique autonome, construit sur le schéma des systèmes lipoprotéidiques, mais moins bien stabilisé vis-à-vis de l’eau par suite de l’insuffisance numérique des groupements polaires hydrophiles. Cette hypothèse rend bien compte des faits mais doit être étayée par des recherches ultérieures. Une analyse plus complète du phénomène d’extraction comportait l’examen comparatif de l’extractibilité des lipides liés aux deux grands groupes de protéides que sépare le sulfate d’ammonium à demi-saturation. Les recherches des auteurs qui avaient abordé ce problème portaient sur des protéides dénaturés par la chaleur ou la dessication. Nous avons pu établir
par la chaleur ou la dessication. Nous avons pu établir que, dans le système lipoglobulinique, l’union des lipides avec les protéides non dénaturés est beaucoup plus énergique que dans le système lipoalbuminique. Ces constatations permettent de coordonner et d’interpréter d’autres résultats : la diminution concomitante du rapport d’extraction et de l’index albuminique au cours des états pathologiques. L’extractibilité des lipides globuliniques étant beaucoup plus faible que celle des lipides albuminiques, l’augmentation des globulines par rapport aux albumines doit se traduire par la diminution du rapport d’extraction que l’on observe effectivement. Le vieillissement du sérum est également marqué par une diminution
Le vieillissement du sérum est également marqué par une diminution de l’index albuminique et par une chute brusque du rapport d’extraction. Nous avons montré que le facteur concentration en ions hydrogène influe profondément sur l’extractibilité des lipides sériques. Celle-ci, maxima au voisinage de la neutralité, diminue par acidification. Dans la zone alcaline, elle diminue également lorsque le pH dépasse la valeur 9, atteint très rapidement un minimum vers 10 et augmente à nouveau au-dessus de 12. La diminution de l’extractibilité paraît être en rapport avec l’hydratation des micelles et l’accroissement de la zone aqueuse périmicellaire imperméable aux solvants des graisses,
de la zone aqueuse périmicellaire imperméable aux solvants des graisses, surtout du côté alcalin du point isoélectrique moyen des protéides sériques. Lorsque le milieu devient très alcalin, les forces électrostatiques dues à l’ionisation, qui tendent à déformer les micelles, arrivent finalement à les faire éclater. L’augmentation très rapide de la viscosité du sérum en milieu alcalin est une preuve du gonflement et de l’hydratation des micelles. Ces modifications de l’extractibilité sous l’influence du pH ne sont pas réversibles. CHAPITRE II CONCLUSIONS GÉNÉRALES Comment peut-on concevoir le fonctionnement du système lipoprotéidique du sérum sanguin ? Les lipides sériques peuvent être classés