Authors: А.Е. ХАМИТОВА | Dmitriy Berillo
Source: Vestnik (article, 2022-12-31)
Field: Chemistry — Organic Chemistry

ПИПЕРИДИН ЖӘНЕ МОРФОЛИН ГИДРАЗИДТЕРІНІҢ ЖАҢА ТУЫНДЫЛАРЫНЫҢ ФАРМАКОКИНЕТИКАЛЫҚ ПАРАМЕТРЛЕРІ МЕН УЫТТЫЛЫҒЫН IN SILICO БАҒАЛАУ Несмотря на многообразие существующих на фармацевтическом рынке синтетических лекарственных препаратов, поиск новых источников биологически активных соединений (БАС) для производства более эффективных и безопасных лекарственных средств (ЛС) остается актуальной. Путь от создания молекулы до лекарственного препарата очень продолжительный, и может быть прерван на любом этапе из-за недостаточной эффективности или выявленных побочных эффектов. Предварительная оценка фармакокинетических и фармакодинамических показателей, биологической активности на начальном этапе разработки ЛС намного снижают риски. Прогноз токсичности in silico помогает дополнить существующие методы токсичности in vitroдля определения токсических эффектов химических веществ, тем самым сводя к минимуму время, необходимость испытаний на животных и связанные с этим затраты. В этом исследовании использовались различные программы для предварительного анализа in silico биологической активности, фармакокинетических характеристик и токсичности 25 производных гидразидoв N-пиперидил пропановой кислоты, N-морфолил пропановой кислоты, N1-метил-N-пиперазил уксусной кислоты, N-пиперазил уксусной кислоты и др.. Изучение in silico с помощью программных пакетов позволило заранее узнать их биологическую активность, фармакокинетические характеристики и токсичность. Программа ProTox-II с небольшим значением точности прогноза (67,4%) показала, что соединения относятся к III, IV и V классу токсичности. Соединения 4-диметиламинобензилиденгидразид α-метил-N-пиперидил пропановой кислоты, бензилиден гидразид α-метил-N-пиперидил пропановой кислоты, бензилиден гидразид α-метил - N-морфолил пропановой кислоты, N1-(бут-2-енилиден) гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)-пропановой кислоты, N1-(цикло-гексилиден)гидразид α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты, N1-(1,2,5-триметилпиперидил-4-иден)гидразид α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты проникают через гематоэнцефалический барьер, не являются субстратом для гликопротеина Р. Это приводит к медленной экскреции и накоплению данных веществ в организме, что требует рассмотрения химической структуры или использования другого ароматического бензальдегида для получения БАС. Фармацевтикалық нарықта бар синтетикалық дәрілік заттардың алуан түрлілігіне қарамастан, тиімдірек және қауіпсіз дәрілік заттарды (ДЗ) өндіру үшін биологиялық белсенді қосылыстардың (ББҚ) жаңа көздерін іздеу өзекті болып қала береді. Молекуланы құрудан препаратқа дейінгі жол өте ұзақ және тиімділіктің жеткіліксіздігіне немесе анықталған жанама әсерлерге байланысты кез келген кезеңде үзілуі мүмкін. Фармакокинетикалық және фармакодинамикалық көрсеткіштерді, ДЗ дамуының бастапқы кезеңіндегі биологиялық белсенділікті алдын ала бағалау тәуекелдерді әлдеқайда төмендетеді. In silico уыттылық болжамы химиялық заттардың уытты әсерін анықтау үшін қолданыстағы in vitro уыттылық әдістерін толықтыруға көмектеседі, осылайша уақытты, жануарларды сынау қажеттілігін және соған байланысты шығындарды азайтады. Бұл зерттеуде 25 N-пиперидил пропан қышқылы, N-морфолил пропан қышқылы, N1-метил-N-пиперазил сірке қышқылы, N-пиперазил сірке қышқылы гидразидтерінің биологиялық белсенділігін, фармакокинетикалық сипаттамаларын және уыттылығын in silicoалдын ала талдау үшін әртүрлі бағдарламалар қолданылды. Бағдарламалық жасақтама пакеттерін қолдана отырып, in silicoзерттеу қосылыстардың биологиялық белсенділігін, фармакокинетикалық сипаттамаларын және уыттылығын алдын-ала білуге мүмкіндік берді. Орташа болжамдық дәлдікпен (67,38%) Protox-II бағдарламасы қосылыстардың уыттылығын III, IV және V класына жататынын көрсетті. 4-диметиламинобензилиденгидразид α-метил - N-пиперидил пропан қышқылы, бензилиден гидразид α-метил - N-пиперидил пропан қышқылы, бензилиден гидразид α-метил - N-морфолил пропан қышқылы, N1-(бут-2-амплиден)гидразид α-метил-β-(N-пиперидил)-пропан қышқылы, N1-(циклогексилиден)α-метил-β-(N-пиперидил)пропан қышқылы гидразиді, N1-(1,2,5-триметил-пипери-дил-4-иден)α-метил-β-(N-пиперидил) - пропан қышқылы гидразиді қан-ми тосқауылынан өтеді, гликопротеин Р үшін субстрат емес. Бұл организмде осы заттардың баяу шығарылуына және жиналуына әкеледі, бұл химиялық құрылымды қарастыруды немесе ББҚ алу үшін басқа ароматты бензальдегидті қолдануды қажет етеді. Түйінді сөздер:ADME, PASS, сору, бөлу, метаболизм, шығару, уыттылық Despite the variety of synthetic drugs existing on the pharmaceutical market, the search for novel sources of biologically active compounds for the production of more effective and safe drugs remains relevant. The path from the creation of a molecule to a drug is very long and can be interrupted at any stage due to insufficient efficiency or identified side effects. Preliminary assessment of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, biological activity at the initial stage of drug development in silico greatly reduces the risks. In silico toxicity prediction helps complement existing in vitro toxicity methods to determine the toxic effects of chemicals, thereby minimizing the time, minimize the number or the need for animal testing, and associated costs. In this study, different software’s were used for in silico analysis of the biological activity, pharmacokinetic characteristics and toxicity of 25 hydrazide derivatives of N-piperidyl propanoic acid, N-morpholyl propanoic acid, N1-methyl-N-piperazyl acetic acid, N-piperazyl acetic acid, etc. The ProTox-II software with a predictive accuracy of 67.4% showed that the compounds belong to III, IV and V classes of toxicity. Compounds 4-dimethylaminobenzylidene hydrazide α-methyl - N-piperidyl propanoic acid, benzylidene hydrazide α-methyl - N-piperidyl propanoic acid, benzylidene hydrazide α-methyl - N-morpholyl propanoic acid, N1- (but-2-enylidene) hydrazide α- methyl-β-(N-piperidyl)-propanoic acid, N1-(cyclohexylidene) α-methyl-β-(N-piperidyl)propanoic acid hydrazide, N1-(1,2,5-trimethyl-piperidyl-4-iden) hydrazide of α-methyl-β-(N-piperidyl)-propanoic acid penetrate the blood-brain barrier, are not a substrate for glycoprotein P. This leads to slow excretion and accumulation of these substances in the body, which requires consideration of the chemical structure or the use of another aromatic benzaldehyde to obtain more potent biologically active compounds. In silico ; ADME ; Chemistry ; Pharmacokinetics ; Pharmacology ; In vitro ; Biochemistry ; Biology Synthesis and biological activity ; Computational Drug Discovery Methods ; Synthesis and Characterization of Heterocyclic Compounds