Authors: Marc Heinrich
Source: Eldorado - Repository of the TU Dortmund (TU Dortmund University) (article, 2019-01-01)
Field: Chemistry — Organic Chemistry

Studien zu Chagosensine: Totalsynthese der postulierten Struktur &amp; Synthetische Arbeiten zur stereochemischen Strukturaufklärung Ausgehend von den vorangegangenen synthetischen Studien innerhalb der Arbeitsgruppe beinhaltet diese Doktorarbeit die erste Totalsynthese der vermeintlichen Struktur von Chagosensine. Nach Widerlegung der postulierten Struktur sollten sieben weitere Diastereomere zur Aufklärung der korrekten Stereochemie führen, wobei jedoch keine der synthetisierten Verbindungen dem Naturstoff entspricht. Eingebettet in einen 16-gliedrigen Makrozyklus besitzt das faszinierende Polyketid neben den zwei trans-konfigurierte THF-Ringen ein einzigartiges Strukturmotiv, das Z,Z-konfigurierte 2-Chlor- 1,3-dien, dessen Aufbau das Herzstück der zugrundeliegenden Retrosynthese darstellte. Zusätzlich zur strukturellen Bestätigung der komplexen molekularen Architektur mit insgesamt 11 Stereozentren sollte eine robuste Totalsynthese ausreichende Mengen an Naturstoff und weiteren Analoga zur Testung der biologischen Aktivität zugänglich machen. In der Anfangsphase war der Fokus der Totalsynthese auf den Aufbau des 16-gliedrigen Kernzyklus gerichtet. Dabei konnte der gespannte Zyklus weder mittels der ringschließender Alken- noch Alkin-Metathese in ausreichenden Mengen geschlossen werden, weshalb eine Makrolaktonisierung favorisiert wurde. Mittels einer neuartigen Palladium-katalysierten Kreuzkupplung konnten die beiden Fragmente konvergent und regioselektiv vereinigt werden. Ein Kupfer-vermittelter Zinn- Chlor-Austausch vervollständigte die erste stereoselektive Darstellung des hervorstechenden Strukturmerkmals von Chagosensine. Nach Darstellung der seco-Säure gelang der erstmalige Aufbau des gespannten 16-gliedrigen Makrozyklus durch Laktonisierung unter extremen Mukaiyama Bedingungen. Trotz der ersten erfolgreichen Darstellung des Kernzyklus von Chagosensine offenbarte dieser Syntheseweg eine niedrige Gesamtausbaute in Verbindung mit einer vermeintlich unselektiven Einführung der fehlenden Seitenkette, weshalb eine neue Route geplant wurde. Hierbei sollte die Einbringung des kompletten nördlichen Fragmentes in die zuvor entwickelten Schlüsselschritte die erste Totalsynthese dieses faszinierenden Naturstoffes ermöglichen. Zwar konnte aufbauend auf den bisherigen Syntheseweg die gesamte nördliche Untereinheit hergestellt werden, jedoch bereitete die trans-Hydrometallierung mit der darauffolgenden Defunktionalisierung unüberwindbare Schwierigkeiten. Deshalb wurde ein neuer Darstellungsweg ausgehend von 􀍾−􀍿-Citronellal entwickelt, welcher den kompletten Aufbau des Nordfragments in lediglich 15 Schritten mit einer Gesamtausbeute von 7.6% ermöglichte. Unter den optimierten Reaktionsbedingungen für die chemoselektive Kreuzkupplung und den anschließenden Einbau des Chlorsubstituenten wurde das Herzstück von Chagosensine in guten Ausbeuten und unter vollständiger Stereokontrolle dargestellt. Jedoch gelang die gewünschte Differenzierung einer diolhaltigen seco-Säure nicht, sondern ein 13-gliedrigen Zyklus wurde unerwarteterweise geschlossen. Allerdings ermöglichte die Schützung der zuvor reaktiven Hydroxygruppe die gewünschte Makrolaktonisierung zum 16-gliedrigen Ring in 40% Ausbeute unter extremen Yamaguchi Bedingungen. Nach vollständiger Entschützung mit anschließender Pinnick- Oxidation erwies sich der so erhaltene vermeintliche Naturstoff als höchst instabil, weshalb eine zusätzliche Derivatisierung zum entsprechenden Methylester durchgeführt wurde. Bedauerlicherweise offenbarte der Vergleich der 1H und 13C-NMR Spektren mit den Literaturdaten die eindeutige Fehlinterpretation der zugrundeliegenden Stereochemie des marinen Naturstoffes durch das Isolationsteam, was im finalen Teil dieser Doktorarbeit umfangreiche Arbeiten mit dem Ziel der stereochemischen Strukturaufklärung von Chagosensine zur Folge hatte. Nach Identifizierung von fünf Stereozentren mit fraglicher stereochemischer Bestimmung wurde eine stereodivergente Darstellung von sieben Diastereomeren unter Beibehaltung der entwickelten Funktionalisierungen der Endstufen geplant. In Bezug auf die zweite Permutation des Nordteils wurde der bestehende Syntheseweg in einem Punkt weitreichend verändert, was schließlich die Einführung aller weiterer Stereozentren gestattete. Im Gegensatz zum modularen Darstellungsweg des isomeren Nordfragments, erbrachte erst die komplette Neuausrichtung der Südroute eine skalierbare Herstellung aller vier Fragmente mit sich. Basierend auf der neuartigen Kreuzkupplungsmethode wurde eine Verbindungsbibliothek bestehend aus acht Diastereomeren erschaffen. Im weiteren Verlauf wurden durch Adaption der verlässlichen Schlüsselschritte die restlichen sieben seco-Säuren im Parallelsynthese Verfahren hergestellt. Beim anschließenden Ringschluss zeigte sich nun eine unvermeidliche Substratabhängigkeit, was die Ausbeuten zwischen 11% und 72% schwanken ließ. Die etablierte Schlusssequenz ermöglichte zwar die Isolation der vermeintlichen Stereoisomere des Naturstoffes, jedoch erwiesen sich die Analoga als äußerst instabil. Entweder wurde die Öffnung des Makrolaktons durch das methanolhaltige NMRLösungsmittelgemisch ausgelöst, oder der 16-gliedrige Ring erweiterte sich zum stabilen 18-gliedrigen Makrozyklus. Mit den Literaturdaten stimmen weder die Datensätze der stabilen Derivate noch die 1H-Spektren der Gemische mit instabilen Verbindungen überein. Zusätzlich zu den detaillierten NMR-spektroskopischen Diskrepanzen konnten weitere tiefgreifende Unstimmigkeiten mit dem Isolationspaper aufgedeckt werden, welche in Kombination mit dem Fehlen der Originalspektren die Strukturaufklärung von Chagosensine zu einem unmöglichen Unterfangen machen. Stereochemistry ; Chemistry Carbohydrate Chemistry and Synthesis ; Natural product bioactivities and synthesis ; Plant biochemistry and biosynthesis