Authors: Esma Bilajac
Source: FARMACIA (article, 2023-12-28)
Field: Chemistry — Organic Chemistry

SYNTHESIS, IN SILICO STUDY AND ANTITUMOR ACTIVITY OF COUMARIN COMPOUNDS IN LYMPHOMA CELLS Coumarin derivatives are characterised by a wide range of therapeutic applications, including anti-tumour activity.Using in silico and in vitro approaches, we evaluated the possible antitumor effects of four 3-cinnamoyl-4-hydroxycoumarin derivatives in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cells.. Also, molecular properties and several ADME parameters were our subjects of investigation.The results of an in silico molecular docking analysis show that coumarin compounds have a strong affinity for binding to Akt, NF-κB and Mcl-1 protein targets, which are important for controlling the growth, differentiation and survival of DLBCL cells.Analysed molecular and ADME properties show that compounds satisfy Lipinski's rule of five.The WST-8 test showed that coumarin derivatives with bromine substituents had a strong cytotoxic effect on HBL-1 cells, which are a type of more aggressive activated B-cell (ABC) DLBCL.However, treatment of DHL-4 germinal centre B-cell (GCB) DLBCL cells with the same substanceshowed no inhibitory activity, suggesting diverse mechanism of action among two distinct DLBCL models.Western blot analysis indicated stimulatory activity of compound 2, with increased Akt phosphorylation levels in both types of cells.These results represent an insight into the activation of the compensatory Akt mechanisms in DLBCL cells.This could represent a key step in combinatorial treatment approaches in order to avoid drug resistance and achieve greater therapeutic efficacy in DLBCL cells. RezumatDerivații cumarinici se caracterizează printr-o gamă largă de acțiuni terapeutice, incluzând activitatea antitumorală.În cadrul acestui studiu, a fost investigată in silico și in vitro potențiala activitate antitumorală în limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL) și descrisă farmacocinetica pentru patru derivați sintetizați de 3-cinamoil-4-hidroxicumarină.Datele analizei in silico sugerează afinități puternice de legare a compușilor cumarinici față de țintele proteice Akt, NF-κB și Mcl-1 ca regulatori principali ai proliferării, diferențierii și supraviețuirii celulelor DLBCL.Rezultatele analizei WST-8 au arătat un efect citotoxic puternic al derivatului de cumarină cu substituent de brom în celulele HBL-1 ce aparțin subtipului mai agresiv DLBCL al celulei B activate.Cu toate acestea, în cazul tratării celulelor DLBCL din centrul germinal B (GCB) DHL-4 cu aceeași substanță nu s-a observat nicio activitate inhibitorie, sugerându-se astfel un alt mecanism de acțiune.Analiza Western Blot a demonstrat activitatea stimulatoare a compusului 2, cu niveluri crescute de fosforilare a Akt.Rezultatele studiului oferă o mai bună înțelegere a modului în care funcționează mecanismul compensator Akt în celulele DLBCL.Acesta ar putea fi un pas esențial în găsirea unor noi abordări terapeutice a celulelor DLBCL rezistente la tratament. Coumarin ; In silico ; Lymphoma ; Combinatorial chemistry ; Chemistry ; Pharmacology ; Computational biology ; Cancer research ; Biochemistry ; Biology ; Medicine ; Organic chemistry ; Internal medicine ; Gene Synthesis and biological activity