Attestazione dell’equivalenza terapeutica tra farmaci che assumono a propria base un’associazione fissa di principi attivi

Materia: Farmaci

N. 03073/2020REG.PROV.COLL.
N. 06094/2019 REG.RIC.


REPUBBLICA ITALIANA
IN NOME DEL POPOLO ITALIANO
Il Consiglio di Stato
in sede giurisdizionale (Sezione Terza)
ha pronunciato la presente
SENTENZA
sul ricorso numero di registro generale 6094 del 2019, proposto dalla Miol – Menarini International Operations Luxembourg SA e dalla A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., in persona dei rispettivi legali rappresentanti pro tempore, entrambe rappresentate e difese dagli avvocati Diego Vaiano e Francesco Cataldo, con domicilio digitale come da PEC da Registri di Giustizia e domicilio eletto presso il loro studio, in Roma, Lungotevere Marzio, n. 3, 

contro
l’Aifa – Agenzia Italiana del Farmaco, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa per legge dall’Avvocatura Generale dello Stato, domiciliata in Roma, via dei Portoghesi, n. 12, 

nei confronti
della Doc Generici s.r.l., in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa dall’avvocato Claudio Marrapese, con domicilio digitale come da PEC da Registri di Giustizia e domicilio eletto presso il suo studio in Roma, via Balduina, n. 114,della Mylan s.p.a., in persona del legale rappresentante pro tempore, non costituita in giudizio, 

per la riforma
della sentenza del Tar Lazio, sede di Roma, sez. III quater, n. 4426 del 3 aprile 2019, non notificata, con la quale è stato respinto il ricorso proposto per l’annullamento della Lista di Trasparenza delle specialità medicinali equivalenti, pubblicata dall’Aifa in data 9 agosto 2018, nella parte in cui ha inserito in essa l’associazione fissa fra i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e le corrispondenti specialità medicinali (della Doc Generici s.r.l.) aventi a propria base la predetta associazione fissa.

Visti il ricorso in appello e i relativi allegati;
Vista la memoria difensiva dell’Agenzia Italiana del Farmaco depositata in data 7 ottobre 2019;
Vista la memoria difensiva della Doc Generici s.r.l. depositata in data 10 ottobre 2019;
Vista la memoria difensiva della Miol – Menarini International Operations Luxembourg SA e della A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. depositata in data 24 febbraio 2020;
Vista la memoria di replica dell’Agenzia Italiana del Farmaco depositata in data 3 marzo 2020;
Vista la memoria di replica della Doc Generici s.r.l. depositata in data 5 marzo 2020;
Visti tutti gli atti della causa;
Relatore nell’udienza del giorno 30 aprile 2020, svoltasi da remoto in videoconferenza ex art. 84, comma 6, d.l. n. 18 del 2020, il Cons. Giulia Ferrari;
Ritenuto e considerato in fatto e diritto quanto segue.

FATTO
1. L’oggetto della presente controversia ha tratto origine da un’articolata vicenda giudiziaria, concernente l’inserimento nella lista di trasparenza (id est, lista di farmaci equivalenti a brevetto scaduto che, ai sensi dell’art. 7, comma 1,  d.l. n. 347 del 2001, sono rimborsati al farmacista dal Servizio sanitario nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale), pubblicata dall’Aifa, dell’associazione fissa fra i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e le corrispondenti specialità medicinali aventi a propria base la predetta associazione fissa.
In particolare, la suddetta associazione fissa è stata inserita per la prima volta nella lista di trasparenza del 1° agosto 2017, unitamente ai corrispondenti medicinali originatori – commercializzati con i marchi Aloneb, Lobidiur e Nobizide e di titolarità della Miol – Menarini International Operations Luxembourg SA (d’ora in poi, “Menarini Iol”) – e al presunto farmaco equivalente, commercializzato dalla EG s.p.a. con il marchio Nebivololo e Idroclorotiazide EG. 
La base legale di tali registrazioni è la c.d. “fixed dose combination” di cui all’art. 12, d.lgs. n. 219 del 2006.
2. La Menarini Iol ha impugnato, dinanzi al Tar Lazio, detta lista di trasparenza lamentando che l’Aifa avesse inserito nella stessa l’associazione Nebivololo e Idroclorotiazide, a seguito dell’avvio della commercializzazione del medicinale Nebivololo e Idroclorotiazide EG, nonostante l’assenza di uno studio di confronto diretto con i farmaci Aloneb, Lobidiur e Nobizide, assunti quali prodotti di riferimento, con la conseguente operatività del meccanismo di sostituzione del farmaco prescritto dal medico con un medicinale uguale avente un prezzo più basso, ai sensi dell’art. 7, d.l. n. 347 del 2001.
3. L’impugnativa della Menarini Iol è stata respinta dalla sez. III quater del Tar Lazio con sentenza n. 10143 del 9 ottobre 2017 e riformata in grado d’appello con la sentenza della sez. III n. 3129 del 24 maggio 2018. In tale sede è stato ribadito il principio di diritto secondo cui, ai fini della valutazione di equivalenza per gli effetti dell’inclusione dei farmaci nella lista di trasparenza, si rende necessaria la dimostrazione della bioequivalenza tra il prodotto che ambisce ad essere considerato equivalente e il corrispondente farmaco di riferimento, attraverso la produzione di specifici studi di confronto diretto tra gli stessi. 
Successivamente a tale sentenza, l’Aifa ha rimosso dalla lista di trasparenza del 15 giugno 2018 l’associazione fissa di principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e tutte le corrispondenti specialità medicinali che assumono a propria base la predetta associazione fissa, tra le quali anche quei medicinali i cui relativi titolari (id est, Doc Generici s.r.l. e Mylan s.p.a.) non hanno preso parte al contenzioso definito con la citata sentenza n. 3129 del 2018. I medicinali della Doc Generici s.r.l. e della Mylan s.p.a. sono stati, infatti, inseriti nella lista di trasparenza, successivamente alla proposizione del ricorso dinanzi al Tar, rispettivamente in date 16 ottobre 2017 e 15 dicembre 2017. Detto inserimento non è stato impugnato dalla Menarini Iol. 
Avverso tale provvedimento la Doc Generici s.r.l. ha proposto ricorso dinanzi al Tar Lazio, lamentando l’illegittimità della rimozione del proprio prodotto dalla lista di trasparenza, in quanto disposta in forza di una sentenza che costituiva res inter alios acta.
A seguito di ciò l’Aifa, con nota di comunicazione di inizio del procedimento del 25 luglio 2018, ha avviato il riesame della questione con riguardo a quei medicinali a base di Nebivololo e Idroclorotiazide i cui titolari di autorizzazione all’immissione in commercio (Aic) non avevano preso parte al contenzioso definito dal Consiglio di Stato con sentenza n. 3129 del 2018. 
Il riesame si è concluso con il reinserimento dei farmaci a base dell’associazione fissa Nebivololo e Idroclorotiazide di titolarità della Doc Generici s.r.l. e della Mylan s.p.a. nella lista di trasparenza del 9 agosto 2018. 
4. Con ricorso proposto innanzi al Tar Lazio, sede di Roma, sez. III quater, la Menarini Iol e la A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. hanno impugnato, tra l’altro, tale ultimo provvedimento. 
In particolare, le ricorrenti hanno dedotto che il procedimento di riesame – che sarebbe stato connotato da una nuova istruttoria – avrebbe potuto concludersi positivamente solo all’esito della dimostrazione della bioequivalenza diretta tra i medicinali di titolarità delle controinteressate e i corrispondenti prodotti originatori, del tutto omessa; che non avrebbero prestato alcuna acquiescenza all’inserimento nella lista di trasparenza dei medicinali delle controinteressate sia perché hanno inviato formale lettera di diffida in data 6 luglio 2017, sia perché il contenzioso concluso con sentenza n. 3129 del 2018 avrebbe ad oggetto l’inserimento in lista non del singolo farmaco ma dell’associazione fissa dei principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e di tutti i medicinali che assumono come base tale associazione; che il primo rilascio all’autorizzazione all’immissione in commercio in Europa dei farmaci originatori Aloneb, Lobidiur e Nobizide risale al 23 febbraio 2020, sicché la commercializzazione di medicinali generici, tenuto conto del periodo di esclusiva decennale, di cui all’art. 10, comma 2, d.lgs. n. 219 del 2006, sarebbe precluso fino al mese di febbraio 2019. 
5. Con sentenza n. 4426 del 3 aprile 2019 il Tar Lazio ha respinto il ricorso. 
In particolare, il primo giudice ha rilevato che l’Aifa, alla luce dell’efficacia oggettiva e soggettiva del giudicato, aveva l’obbligo di procedere nel senso indicato dalla citata sentenza n. 3129 del 2018 con esclusivo riferimento alle specialità medicinali inserite nella lista di trasparenza oggetto di impugnazione; che l’Aifa non sarebbe stata tenuta ad acquisire le prove di bioequivalenza poiché doveva ritenersi inoppugnabile il provvedimento recante il primo inserimento in lista dei medicinali delle società controinteressate; che la censura relativa all’asserita violazione dell’art. 10, d.lgs. n. 219 del 2006 sarebbe inammissibile – in quanto l’effetto lesivo lamentato si sarebbe prodotto con gli atti di emanazione dei provvedimenti di rilascio dell’Aic dei farmaci, non oggetto di impugnativa giurisdizionale – e, comunque, infondata, dato che l’inserimento nella lista di trasparenza sarebbe stato preceduto dalla valutazione degli studi di bioequivalenza eseguiti verso i due componenti originatori per i quali i termini della data protection erano scaduti da anni.
6. La citata sentenza n. 4426 del 3 aprile 2019 è stata impugnata con appello notificato l’11 luglio 2019 e depositato il successivo 17 luglio, circoscrivendo l’interesse all’accertamento dell’illegittimità dei provvedimenti impugnati al solo fine di proporre, in un successivo giudizio, l’azione risarcitoria, ai sensi dell’art. 34, comma 3, c.p.a.. 
Le appellanti hanno riprodotto sostanzialmente le censure non accolte in primo grado, ponendole in chiave critica rispetto alla sentenza avversata.
In particolare:
a) il Tar avrebbe errato nel fraintendere l’oggetto del ricorso e la natura stessa dell’azione proposta, esaminando la violazione del giudicato di cui alla sentenza n. 3129 del 2018, travalicando l’oggetto della domanda di annullamento, in violazione del principio di corrispondenza tra il chiesto ed il pronunciato;
b) il primo giudice sarebbe caduto in errore nel ritenere che le appellanti avrebbero prestato acquiescenza ai provvedimenti del 2017 con i quali sono stati inseriti nella lista di trasparenza i medicinali delle società controinteressate.
Al contrario, all’atto di presentazione del ricorso di primo grado, tali provvedimenti sarebbero stati annullati dall’Aifa in data 15 giugno 2018; le appellanti avrebbero, infatti, impugnato il nuovo ed autonomo provvedimento adottato in data 9 agosto 2018, all’esito di una nuova istruttoria, il quale avrebbe prodotto effetti diretti nei loro confronti, modificando la realtà fattuale in quel momento esistente;
c) il Tar avrebbe erroneamente rigettato la dedotta violazione dell’art. 10, comma 2, d.lgs. n. 219 del 2006.
Al contrario, la censura sarebbe tempestiva, in quanto l’effetto lesivo lamentato si sarebbe prodotto solo con l’equiparazione dei medicinali di titolarità delle società controinteressate a farmaci generici, avvenuta con il loro inserimento nella lista di trasparenza in difetto dei necessari presupposti in fatto e diritto e, inoltre, fondata, in quanto i farmaci, pur se formalmente autorizzati ai sensi dell’art. 12, d.lgs. n. 219 del 2006, sarebbero stati trattati dall’Aifa alla stregua di generici, con la conseguenza che, ai fini della loro immissione in commercio, le società controinteressate non hanno dovuto attendere la scadenza del periodo di esclusiva, conseguendo un indebito vantaggio aggirando l’istituto in parola; 
d) in via meramente cautelativa ed espressamente subordinata, le appellanti hanno dedotto l’erroneità della decisione del Tar nella parte in cui si è pronunciata sulla portata oggettiva e soggettiva della sentenza del Consiglio di Stato n. 3129 del 2018. 
Tale decisione avrebbe interessato non solo il singolo medicinale della EG s.p.a. evocato in giudizio, bensì l’inserimento nella lista di trasparenza dell’associazione fissa dei principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e di tutti i medicinali che assumono come base tale associazione, tra i quali anche quelli di titolarità della Doc Generici s.r.l. e della Mylan s.p.a. che, in quanto controinteressate sopravvenute rispetto alla pretesa azionata nel ricorso, avrebbero potuto intervenire ad opponendum nel giudizio promosso dinanzi al Consiglio di Stato o impugnare la decisione resa da quest’ultimo con il rimedio dell’opposizione di terzo.
7. Si è costituita in giudizio l’Agenzia Italiana del Farmaco, sostenendo l’inammissibilità dell’appello e, nel merito, la sua infondatezza.
8. Si è costituita in giudizio la Doc. Generici s.r.l., sostenendo l’inammissibilità e, comunque, l’infondatezza dell’appello.
9. La Mylan s.p.a. non si è costituita in giudizio.
10. Alla udienza del 30 aprile 2020 la causa è stata trattenuta in decisione.
DIRITTO
1. La complessa vicenda conteziosa prende le mosse dalla sentenza di questa Sezione n. 3129 del 24 maggio 2018 che, in riforma della sentenza del Tar Lazio, sez. III quater, n. 10143 del 9 ottobre 2017, aveva accolto l’appello proposto dalla Menarini International Operations Luxembourg SA (d’ora in poi, Menarini Iol) annullando la determinazione con la quale l’Aifa aveva inserito nella lista di trasparenza delle specialità medicinali equivalenti, pubblicata in data 1° agosto 2017, l’associazione tra i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide a seguito dell’avvio della commercializzazione del medicinale Nebivololo e Idroclorotiazide EG di titolarità della EG s.p.a., nonostante l’assenza di uno studio di confronto diretto con i farmaci Aloneb, Lobidiur e Nobizide, assunti quali prodotti di riferimento.
L’effetto pregiudizievole che la Menarini Iol subiva era conseguenza del nesso di fungibilità che la lista di trasparenza instaura tra i medicinali equivalenti, il quale obbliga il farmacista a dispensare quello, tra essi, caratterizzato da un minore prezzo di acquisto.
2. Va premesso che l’appellante ha chiarito (pag. 9 dell’atto introduttivo del giudizio di appello) che l’interesse all’accertamento dell’illegittimità del provvedimento impugnato e della erroneità della sentenza di primo grado residua solo ai fini risarcitori, con la conseguenza che la pronuncia è richiesta ai sensi dell’art. 34, comma 3, c.p.a.. Non sarebbe infatti più possibile l’esclusione dei propri farmaci dalla lista di trasparenza  in  quanto,  nelle  more  del  giudizio  di  primo  grado,  è  scaduto  il periodo di protezione dei dati (data exclusivity) e di esclusiva di mercato (market protection) che tutelavano i medicinali in questione ai sensi dell’art. 10, d.lgs. n. 219 del 2006 ed hanno, pertanto, fatto il loro ingresso sul mercato e nella lista di trasparenza anche altre specialità medicinali a base della predetta associazione fissa fra i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide per le quali, a quanto consta, in seguito  alla  scadenza  del  predetto  regime  di  tutela,  l’inserimento  è  avvenuto legittimamente sulla base di uno studio di confronto diretto della bioequivalenza.
Tale dichiarazione è, ad avviso del Collegio, sufficiente perché si possa procedere all’esame del merito della controversia nonostante il venire meno dell’interesse all’azione annullatoria, non essendo necessaria una istanza circostanziata che alleghi il danno concretamente subito (Cons. St., sez. V, 29 gennaio 2020, n. 727).
3. Tutto ciò chiarito occorre innanzitutto verificare l’ammissibilità del ricorso di primo grado, negata dalle parti resistenti sul rilievo che per tutti gli atti autorizzativi riferiti alla posizione della Doc Generici, ivi incluso l’esito della valutazione che ha portato ad inserire le confezioni di detta società nella lista del 16 ottobre 2017, non è stata presentata, da parte della Menarini, alcuna impugnazione in sede giudiziaria con la conseguenza che gli stessi, come pure l’assetto giuridico che ne è conseguito, dovevano ritenersi definitivi ed inoppugnabili.
L’eccezione non è suscettibile di positiva valutazione.
L’inserimento nella lista di trasparenza, pubblicata il 16 ottobre 2017, delle confezioni per associazione fissa di principi attivi nebivololo e idroclorotiazide della Doc Generici, in aggiunta alle altre similari confezioni delle società Teva, Mylan ed EG, già esistenti sul mercato – invero non impugnata da Miol Menarini – è stata però superata dal provvedimento con il quale l’Aifa ha motivatamente rimosso tale iscrizione dalla lista di trasparenza del 15 giugno 2018, facendo così di fatto conseguire alla stessa Miol il bene della vita.
A seguito del ricorso proposto dalla Doc Generici per l’annullamento della cancellazione dell’iscrizione dalla lista di trasparenza del 15 giugno 2018 l’Aifa ha reiscritto, nella lista di trasparenza del 9 agosto 2018, i medicinali di titolarità della Doc Generici a base dell’associazione fissa di principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide e tutte le corrispondenti specialità medicinali che assumono a propria base la predetta associazione fissa, prendendo atto che la Doc Generici non era stata parte del giudizio definito con la sentenza n. 3129 del 24 maggio 2018.
Si tratta, dunque, di un nuovo provvedimento, adottato all’esito di un riesame della intera vicenda, connotato da una nuova istruttoria e quindi impugnabile indipendentemente dalla mancata precedente contestazione, in sede giudiziaria, dell’iscrizione nella lista del 2017.
4. Passando al merito, le ragioni poste a base dell’iscrizione, nella lista di trasparenza del 9 agosto 2018, dei medicinali a base dell’associazione fissa di principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide di titolarità della Doc Generici (e della Mylan s.p.a.) sono state dalla stessa Aifa rappresentate all’appellante nella nota inviata il 9 agosto 2018, con la quale si faceva presente che essendo la Doc rimasta estranea al contenzioso definito con la sentenza n. 3129 del 2018, il reinserimento in lista non doveva essere supportato dalla preventiva presentazione/valutazione di studi di bioequivalenza diretta. Ad avviso dell’Agenzia solo il farmaco a base di nebivololo-idroclorotiazide di titolarità della EG s.p.a., parte in causa nel giudizio predetto, deve essere mantenuto fuori dalla lista di trasparenza, fino all'eventuale presentazione/valutazione di uno studio di bioequivalenza diretta. L’Agenzia ha quindi affermato che la Menarini Miol, non avendo mai impugnato l'inserimento in lista dell'associazione fissa a base di nebivololo-idroclorotiazide dei farmaci delle società Doc e Mylan, ha fatto acquiescenza in ordine al loro inserimento in lista e ogni contestazione è pertanto tardiva.
Superata, per le ragioni esposte sub 3, la questione relativa all’asserita acquiescenza all’iscrizione nella lista di trasparenza del 2017, il Collegio rileva che le ragioni che hanno indotto a reiscrivere i medicinali a base dell’associazione fissa di principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide di titolarità della Doc Generici sono da ricondurre alla circostanza che detta società non era stata parte del giudizio concluso con la sentenza del Consiglio di Stato n. 3129 del 2018, con la conseguenza che alla stessa non poteva estendersi il relativo giudicato.
Conduce a tale conclusione la portata letterale della citata nota del 9 agosto 2018 che dispone l’applicazione dei principi espressi dal Consiglio di Stato solo alla EG s.p.a., in quanto parte in causa nel giudizio predetto ed esclude invece le società (la Doc Generici e la Mylan) che erano rimaste estranee a detto giudizio, che non possono per questo vedere espunti dalla lista di trasparenza i farmaci di cui sono titolari e che hanno a base dell’associazione fissa i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide.
Anche il Tar Lazio, nell’impugnata sentenza n. 4426 del 3 aprile 2019, ha respinto il ricorso della Miol partendo dall’assunto che “in capo ad Aifa sussistesse l’obbligo di procedere nel senso indicato dalle ricorrenti non già in merito a tutte, indistintamente, le specialità medicinali fondate sull’associazione fissa fra i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide, bensì con esclusivo riferimento alla specialità inserita nella lista oggetto di impugnazione, commercializzata dalla società ivi convenuta in qualità di controinteressata (EG s.p.a.)”. In altri termini, ad avviso del giudice di primo grado non essendo stato impugnato dalla Menarini Miol il primo inserimento nella lista di trasparenza dei farmaci della Doc Generici, divenuto pertanto inoppugnabile per inutile decorso dei relativi termini, nella sede del riesame della disposta rimozione dalla lista di trasparenza conseguente alla sentenza del  Consiglio di Stato n. 3129 del 2018 “l’Aifa non era tenuta a procedere ad una nuova o ulteriore valutazione rispetto agli studi di bioequivalenza verso i singoli monocomponenti originatori depositati dalle società controinteressate che già avevano - a suo tempo - fondato l’inclusione in lista di trasparenza …: ciò in quanto l’effetto conformativo della sentenza del Consiglio di Stato in merito all’acquisizione delle prove di bioequivalenza non può che concernere la sola azione amministrativa susseguente al giudicato e non anche quella già posta in essere, peraltro consolidata dalla mancata impugnazione”.
Il primo e secondo motivo di appello, che per ragioni di ordine logico possono essere esaminati congiuntamente, sono fondati.
In effetti, come affermato dall’appellante, in primo grado non era stata dedotta l’illegittimità della mancata estensione del giudicato alla Doc Generici e alla Mylan ma che “il contestato inserimento in lista di trasparenza è stato disposto dall’Aifa non già sulla base di uno studio di confronto diretto tra i medicinali delle odierne controinteressate e le corrispondenti associazioni originator di titolarità della Menarini Iol, in conformità alle disposizioni citate in rubrica e al principio di diritto affermato nelle richiamate sentenze del Consiglio di Stato, bensì sulla base dei meri studi di confronto verso i singoli medicinali in monocomponente assunti separatamente che la Mylan e la Doc Generici hanno presentato nel corso delle procedure di rilascio dell’Aic delle proprie associazioni ai sensi dell’art. 12, d.lgs. n. 219 del 2006” (primo motivo dell’atto introduttivo del giudizio).
Come condivisibilmente dedotto dall’appellante, con il ricorso di primo grado non era stata posta una questione di estensione del giudicato quanto, piuttosto, di applicazione di un principio, espresso dal Consiglio di Stato con la citata sentenza n. 3129 del 2018, nel corso del procedimento – nuovo – di reinserimento nella lista di trasparenza dei farmaci di cui è titolare la Doc Generici, che hanno a base dell’associazione fissa i principi attivi Nebivololo e Idroclorotiazide.
Giova sul punto premettere, per comprendere la conclusione alla quale il Collegio perviene, che il Consiglio di Stato, nella sentenza n. 3129 ha affermato che l’attestazione dell’equivalenza terapeutica tra farmaci che assumono a propria base un’associazione fissa di principi attivi, ai fini del loro inserimento nella lista di trasparenza, deve essere fondata sulla prova di diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse del farmaco originator e di quello equivalente. Ad avviso del giudice di appello occorrono studi dimostrativi della bioequivalenza “diretta” del farmaco predetto con il medicinale assunto a riferimento e non della bioequivalenza del farmaco unicamente rispetto ai medicinali monocomponente originatori.
Ha ancora precisato che il requisito della bioequivalenza rispetto ai monocomponenti originatori è sufficiente, in base alle citate Linee Guida del 23 marzo 2017, per il solo rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Aic), mentre ai fini della valutazione di equivalenza per gli effetti dell’inclusione dei farmaci nella lista di trasparenza si rende necessaria, onde consentire e giustificare da un punto di vista terapeutico l’operatività del meccanismo di sostituzione del farmaco prescritto con quello dispensato, una apposita verifica in ordine alla comune efficacia terapeutica degli stessi, cui è appunto strumentale il rapporto di diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse di cui essi consistono.
Dalla decisione del giudice di appello emergono dunque evidenti i presupposti perché possano ritenersi dimostrati i caratteri di “equivalenza” di due farmaci, autorizzati ai sensi dell’art. 12, d.lgs. n. 219 del 2006 (quindi basati sulla associazione fissa dei medesimi monocomponenti), ai fini della loro inclusione nella lista di trasparenza di cui all’art. 7, d.l. n. 347 del 2001. 
Nella specie, era dunque indispensabile uno studio atto a dimostrare la bioequivalenza diretta tra le associazioni in questione della Doc Generici e i corrispondenti prodotti originator di titolarità della Menarini I.O.L.
Erra dunque l’Aifa nell’affermare che “essendo la Doc rimasta estranea al contenzioso definito con la sentenza n. 3129 del 2018, il reinserimento in lista non deve essere supportato dalla preventiva presentazione/valutazione di studi di bioequivalenza diretta”, e ciò in quanto detto studio è presupposto indispensabile ogni qual volta è chiesta l’iscrizione nella lista di trasparenza dell’associazione fissa fra principi attivi.
Corollario obbligato di tale premessa è che una volta espunti dalla lista di trasparenza del 15 giugno 2018 i medicinali della Doc Generici proprio per mancanza di detti studi, non avrebbe poi potuto l’Aifa reinserirli nonostante tale accertata carenza, mentre era corretta – e, in materia di farmaci, doverosa – l’autotutela che aveva esercitato nel giugno 2018 applicando i principi espressi dal giudice amministrativo.
Non si tratta, dunque, di possibilità di estendere il giudicato ad un soggetto che non é stato parte del giudizio – preclusione sulla quale insiste anche l’Aifa negli scritti difensivi – ma di doverosa istruttoria allorchè si procede all’inserimento nella lista di trasparenza di specialità medicinali aventi a propria base una associazione fissa, affinché sia accertata, attraverso appropriati studi di confronto che attestino la bioequivalenza reciproca e, cioè, la piena sostituibilità terapeutica tra i due medicinali. Tali studi nella specie non erano stati presentati o comunque non erano (diversamente da quanto assume Doc Generici nei propri scritti difensivi) sufficienti allo scopo, come afferma la stessa Aifa allorchè, nella nota inviata alla Menarini Miol il 9 agosto 2018, ha chiarito che il reinserimento in lista dei farmaci della Doc Generici con associazione fissa a base di nebivololo-idroclorotiazide, rimasta estranea al contenzioso conclusosi con la sentenza n. 3129 del 2018 del Consiglio di Stato, “non deve essere supportato dalla preventiva presentazione/valutazione di studi di bioequivalenza diretta”. Diversamente da quanto assume l’Aifa nei propri scritti difensivi, una volta eliminato il farmaco di Doc Generici dalla lista, in occasione del suo reinserimento non poteva non essere verificata l’esistenza del presupposto, id est lo studio di bioequivalenza diretta e reciproca sulle associazioni. Consapevole della mancanza dello studio necessario, o comunque di uno studio adeguato, l’Agenzia ha invece adottato un atto illegittimo in sostituzione di una decisione corretta perché assunta sulla base di principi espressi dal giudice amministrativo e condivisi, nella loro essenza, dalla stessa Aifa. Quest’ultima ha di fatto condiviso le conclusioni alle quali il Consiglio di Stato era pervenuto, tanto da affermare (pag. 11 della memoria depositata il 7 ottobre 2019) che dalle stesse “potrà trarre, in futuro, un criterio orientatore cui improntare la propria azione nel valutare i nuovi inserimenti di altri prodotti contenenti associazioni fisse (sempre che l’evoluzione scientifica non conduca al superamento delle indicazioni contenute nella sentenza)”, salvo ritenere – erroneamente – ostativo, ai fini dell’immediata applicazione del principio in ordine alla necessità della studio di bioequivalenza diretta ai fini dell’iscrizione delle associazioni fisse di principi attivi, la mancata partecipazione della Doc Generici al giudizio conclusisi con la citata sentenza.
In conclusione, il procedimento di riesame avrebbe potuto concludersi positivamente solo all’esito della dimostrazione della bioequivalenza diretta tra i medicinali di titolarità della controinteressata e i corrispondenti prodotti originatori, del tutto omessa.
5. L’accoglimento dei primi due motivi di appello assume carattere assorbente di ogni altra questione e comporta la declaratoria di illegittimità dell’atto impugnato, seppure ai soli fini risarcitori ex art. 34, comma 3, c.p.a..
In considerazione della complessità della vicenda contenziosa le spese del presente grado di giudizio possono essere compensate tra le parti in causa.
P.Q.M.
Il Consiglio di Stato in sede giurisdizionale (Sezione Terza), 
definitivamente pronunciando sull’appello, come in epigrafe proposto, lo accoglie e per l’effetto, in riforma della sentenza del Tar Lazio, sez. III quater, n. 4426 del 3 aprile 2019, accoglie il primo motivo del ricorso di primo grado.
Compresa tra le parti in causa le spese e gli onorai del giudizio.
Ordina che la presente sentenza sia eseguita dall’autorità amministrativa.
Così deciso nella camera di consiglio del giorno 30 aprile 2020, svoltasi da remoto in videoconferenza ex art. 84, comma 6, d.l. n. 18 del 2020, con l’intervento dei magistrati:


Franco Frattini,	Presidente
Massimiliano Noccelli,	Consigliere
Stefania Santoleri,	Consigliere
Giulia Ferrari,	Consigliere, Estensore
Raffaello Sestini,	Consigliere

Franco Frattini,	Presidente
Massimiliano Noccelli,	Consigliere
Stefania Santoleri,	Consigliere
Giulia Ferrari,	Consigliere, Estensore
Raffaello Sestini,	Consigliere



IL SEGRETARIO


Massima:
Farmaci - Equivalenza - Equivalenza terapeutica - Associazione fissa di principi attivi – Presupposto – Diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse del farmaco originator e di quello equivalente.
 
         L’attestazione dell’equivalenza terapeutica tra farmaci che assumono a propria base un’associazione fissa di principi attivi, ai fini del loro inserimento nella lista di trasparenza, deve essere fondata sulla prova di diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse del farmaco originator e di quello equivalente (1).
 
(1) Cons. St., sez. III, 24 maggio 2018, n. 3129.
Ad avviso del giudice di appello occorrono studi dimostrativi della bioequivalenza “diretta” del farmaco predetto con il medicinale assunto a riferimento e non della bioequivalenza del farmaco unicamente rispetto ai medicinali monocomponente originatori.
Ha ancora precisato che il requisito della bioequivalenza rispetto ai monocomponenti originatori è sufficiente, in base alle citate Linee Guida del 23 marzo 2017, per il solo rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Aic), mentre ai fini della valutazione di equivalenza per gli effetti dell’inclusione dei farmaci nella lista di trasparenza si rende necessaria, onde consentire e giustificare da un punto di vista terapeutico l’operatività del meccanismo di sostituzione del farmaco prescritto con quello dispensato, una apposita verifica in ordine alla comune efficacia terapeutica degli stessi, cui è appunto strumentale il rapporto di diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse di cui essi consistono.