სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა (სნფ-) სისტემური ანთების პროცესში მონაწილე ციტოკინია, რომელიც მიეკუთვნება რეაქციის მწვავე ფაზაში მონაწილე ციტოკინების ჯგუფს. მას სხვაგვარად ეწოდება კახექსინი ან კახექტინი.

სნფ- პასუხისმგებელია იმუნური უჯრედების რეგულაციაზე. იგი ასტიმულირებს აპოპტოზური უჯრედის სიკვილს და ანთებას; აგრეთვე აჩერებს სიმსივნის განვითარებას და ვირუსების გამრავლებას.

სნფ-ალფას რეგულაციის მოშლა, განსაკუთრებით კი, ჭარბი პროდუქცია, უაკვშირდება კობოს განვითარებასა და ადამინის მთელ რიგ დაავადებებს

რეკომბინანტული სნფ- გამოიყენება, როგორც იმუნო-მასტიმულირებელი საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელებით - ტაზონერმინი.

აღმოჩენა
იმუნური სისტემის სიმსივნის საწინააღმდეგო პასუხის თეორიის დადასტურება მოხდა საუკუნეზე მეტი ხნის წინათ ექიმი უილიამ კოლის მიერ. 1968 წელს კალიფორნიის უნივერსიტეტის დოქტორებმა, კოლბმა და გრანგერმა გამოაქვეყნეს ნაშრომი, რომელიც შეეხებოდა ლიმფოციტების მიერ წარმოებულ ციტოტოქსიური ფაქტორს და უწოდეს მას ლიმფოტოქსინი (ლტ) . იგივე მოსაზრება დაფიქსირდა იელის უნივერსიტეტის დოქტორების, რუდლის და ვაკსმანის პუბლიკაციაშიც, რომელიც იმავე თვეში გამოქვეყნდა . საბოლოოდ კი 1975 წელს დოქტორებმა ნიუ იორკის სლოან-კეტერინგის მემორიალური ონკოლოგიური ცენტრიდან გამოაქვეყნა ახალი ციიტოტოქსიური ფაქტორის შესახებ, რომელიც წარმოიქმნება მაკროფაგების მიერ და მას უწოდეს სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი (სნფ) . ეს კვლევები აღწერდა, რომ ორივე ფაქტორს ჰქონდა უნარი, მოეკლა ფიბროკარცინომის -929 უჯრედები თაგვებში.

1984 წელს , როდესაც განხორციელდა კ-დნმს კლონირება, რომელიც შეიცავდა ლიმფოტოქსინის (ლტ) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის (სნფ) კოდებს . აღმოჩნდა, რომ ეს ორი ფაქტორი (ლტ და სნფ) ერთმანეთის მსგავსი იყო. ჰომოლოგიური გამოდგა მათი ფუნქციებიც - სნფ, რომელიც შებოჭავს თავის რეცეპტორს, შეიძლება ჩანაცვლებული იქნეს ლიმფოტოქსინით. ასეთი გენეტიკური და ფუნქციური მსგავსების გამო, მეცნიერები შეთანხმდნენ, რომ ორივე სიმსივნის ნეკროზულ ფაქტორი იყო და პირველ მათგანს უწოდეს სნფ-, ხოლო ლიმფოტოქსინს (ლტ) - სნფ-.

1985 წელს, ბრუს ბიუტლერმა და ანტონი ქერამიმ აღმოაჩინეს ჰორმონი, რომელიც იწვევდა კახექსიას და მანამდე დასახელებული კახექტინი გამოდგა ასევე სნფ . ამ მკვლევარებმა დაადგიენეს, რომ სნფ იყო ინფექციის საპასუხო სეპტიკური შოკის საკვანძო მედიატორი . საბოლოოდ კი გაირკვა, რომ სნფ არის პროტოტიპული წარმომადგენელი სნფ-ების ჯგუფის, რომელიც შედის უფრო დიდ ციტოკინების ოჯახში.

გენი
ადამიანის სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის გენის კლონირება განხორციელდა 1985 წელს . გენი ლოკალიზებულია 621.3 ქრომოსომაში, არის 3 კბ სიდიდის და შედგება 4 ექსონისაგან. სეკრეტირებული პროტენების 80%-ზე მეტი კოდირებულია უკანასკნელ ექსონში. სნფ-ალფას 3' ბოლო შედგება აუ-მდიდარი ელემენტისაგან.

ფიზიოლოგია
სნფ-ალფას დიდი ნაწილი წარმოიქმნება მაკროფაგების მიერ, მცირე ნაწილი კი იწარმოაბა სხვა უჯრედებში, როგორიცაა ლიმფოიდურ უჯრედებში, ღეროვან უჯრედებში, ენდოთელურ უჯრედებში, კარდიომიოციტებში, ადიპოზურ ქსოვილებში, ფიბრობლასტებში და ნირონებში. სნფ ძირითადი ნაწილი გამონთავისუფლდება ლიპოპოლისაქარიდების, სხვა ბაქტერიული პროდუქტებისა და ინტერლეიკინი-1ის (ილ-1)მიმართ საპასუხო რეაქციის სახით.

სნფ- ინტერლეიკინი-1 (ილ-1) და ინტერლეიკინი-6 (ილ-6)-თან ერთად მოქმედებს სხვადასხვა ორგანოთა სისტემაზე :
ჰიპოთალამუსზე:
ასტიმულირებს კორტიკოტროპინ განმათავისუფლებელი ჰორმონის გამონთავისუფლებას, რის შედეგადაც აქტიურდება ჰიპოთალამო-პიტუიტარულ-ადრენალური ღერძი.
თრგუნავსმადას.
იწვევს ცხელება.
ღვიძლზე:
ასტიმულირებს ანთებითი პასუხის მაწვავე ფაზას, ც-რეაქტიული ცილისა და სხვა მედიატორების მომატებას .
ინსულინის რეცეპტორული სუბსტრატი-1 (ირს-1) სერინ-ფოსორილირების გააქტიურებით ცვლის ინსულინის სასიგნალო მექანიზმს და იწვევს ინსულინ რეზისტენტობას.
ნეიტროფილებზე: ქიმიურად იზიდავს მათ, ხელს უწყობს ენდოთელურ უჯრედებზე მათ მიწებებასა და მიგრაციას
მაკროფაგებზე: ასტიმულირებს ფაგოციტოზს, ილ-1 ოქსიდანტებისა და ანთებითი ლიპიდის პროსტაგლანდინ-2 პროდუქციას2
სხვაქსოვილებში: ზრდის ინსულინისადმი რეზისტენტობას.

სნფ-ალფას კონცენტრაციის ლოკალური მატება იწვევს ანთების კარდინალურ ნიშნებს: ტემპერატურის მატებას, შეშუპებას, გაწითლებასა და ტკივილს. მისი კონცენტრაციის ძლიერი მატება იწვევს შოკისებრი სიმპტომების ჩამოყალიბებას. ხოლო ხანგრძლივად არსებული დაბალი კონცენტრაცია იწვევს კახექსიასა და გამოფიტვის სინდრომს. ასეთი სურათი გვხვდება ონკოლოგიურ პაციენტებში.

ფარმაკოლოგია
სიმსივნის ნეკროზული ფაქტორი-ალფა იწყებს ანთების საპასუხო რეაქციას, რომელიც ხდება მიზეზი რიგი აუტოიმუნური დარღვევებისა, რომლებიც კლინიკურად გამოვლინდება რევმატოიდული ართრიტის, ანკილოზური სონდილიტის, კრონის დაავადების, ფსორიაზის და რეფრაქტერულიასთმის სახით. ამ დაავადებების მკურნალობაში ზოგჯერ გამოყენებულია სნფ დამთრგუნველები. დათრგუნვა მიიღწევა მონოკლონური ანტისხეულებით, როგორებიცაა ინფლიქსიმაბი (რემიკადი), ადალიმუმაბი (ჰუმირა), ან ცირკულირებადი რეცეპტორებით - შედგენილი ცილებით, როგორიცაა ეთანერცეპტი (ენბრელი).