梁冀平日说话时含糊不清，但擅长写作和筹算。梁冀曾出任黄门侍郎、侍中、虎贲中郎将、越骑校尉、步兵校尉、执金吾。担任执金吾期间的某年阴历正月初一，梁冀以生病为由不上朝。结果梁冀被司隶校尉杨雄惩办，皇帝下诏让梁冀拿出二月俸来赎罪[1]。永和元年（136年）梁冀成为河南尹。汉顺帝时因梁妠的关系，梁商成为辅政的大将军，梁氏一族左右国政。洛阳令吕放曾在梁商面前指出梁冀的缺点，事后梁商批评了梁冀。梁冀于是派人刺杀吕放。梁冀害怕梁商得知内情，于是表示凶手是吕放的仇人。梁冀还推荐吕放的弟弟吕禹出任洛阳令，并让他逮捕吕放的仇家，吕放仇家的亲戚、宾客等共计一百多人因此而死[2]。

141年梁冀代父亲成为大将军，顺帝死后，2岁的冲帝即位不久就去世。太尉李固主张立年长有德的清河王刘蒜为帝，梁冀与其妹梁太后却立了刘蒜的堂弟、8岁的乐安王子刘缵为质帝。因质帝当面称梁冀为“跋扈将军”，次年即被梁冀弑君毒害。李固、司徒胡广、司空赵戒、大司农杜乔等又以刘蒜年长有德行，血统又近，议立其为新帝。中常侍曹腾曾拜见刘蒜却不被礼待，因此对梁冀说：“清河王严明，一旦得立，将军就要受祸了，只能拥立蠡吾侯才能长保富贵。”十五岁的蠡吾侯刘志是梁冀另一个妹妹梁女莹的丈夫，当时正在京城。于是曹腾与梁冀合谋立刘志。次日大会公卿时，梁冀意气凶凶，胡广、赵戒以下官员都害怕，说只听大将军的，只有李固和杜乔坚持，梁冀厉声罢会。李固以为可以凭借众人心意立刘蒜，又写信劝说梁冀。梁冀更生气了，说服太后罢免李固，立刘志，史称汉桓帝，梁女莹遂为皇后。梁冀并指使宦官唐衡、左悺告诉桓帝李固和杜乔反对他登基，让桓帝厌恶二人。有人拥立刘蒜事败，刘蒜被贬自杀，梁冀趁机指使有司牵连李固、杜乔，终将二人杀害并暴尸。此后他更加专擅朝政，结党营私，且大封梁氏一门为侯为官。

延熹二年（159年）8月9日，梁皇后（梁女莹）逝世。梁冀想收养汉桓帝宠妃贵人邓猛为自己的养女，并改邓猛姓为梁，好让邓猛当上皇后，并巩固梁家外戚地位。时邓猛姐夫邴尊为议郎，邴尊不喜欢梁冀。梁冀担心邴尊和邓猛母亲宣反对改姓，于是派人刺杀邴尊，邴尊被杀后，梁冀又想杀宣。宣的家在延熹里，正好和中常侍袁赦是邻居。梁冀的刺客登上袁赦家的屋顶，准备进入宣的家。被袁赦发现，袁赦鸣鼓会众并告诉宣。宣立刻把此事向汉桓帝汇报，汉桓帝大怒，于是和宦官单超、徐璜、具瑗、左悺、唐衡等五人合谋消灭梁冀。梁冀也对单超等人不放心，于是派中黄门张恽前往宫中过夜。结果黄门令具瑗以图谋不轨为由派人将张恽逮捕。9月9日，汉桓帝派具瑗率领厩驺骑士、虎贲、羽林军、左右都候属下的剑戟卫士，共有千余名士兵与司隶校尉张彪一同包围梁冀宅邸，并让光禄勋袁盱收缴梁冀大将军印绶，降封梁冀为“比景都乡侯”（封地位于日南郡比景县），梁冀自知已经走投无路，当天与妻孙寿一起自杀[3]。梁冀夫妇二人的家族除了梁冀私生子梁伯玉以外全遭处死弃市，牵连被杀者数十人，另外免职者三百余人。其家产没收变卖总共超过三十亿两，相当与当时东汉政府一年租税收入的一半。