Jabarkan 2000–2010 dari Charlize Theron dalam bahasa melayu

Beliau membintangi empar filem pada tahun 2000: Reindeer Games, The Yards, The Legend of Bagger Vance dan Men of Honor. Selepas muncul dalam filem-filem lain, Theron membintangi sebagai pembunuh bersirim Aileen Wuornos di dalam filem Monster (2003). Pengkritik filem, Roger Ebert mengelar ia sebagai "salah satu lakonan terhebat dalam sejarah sinema". Untuk lakonannya, beliau memenangi Anugerah Akademi untuk Pelakon Wanita Terbaik di Anugerah Akademi ke-76 pada bulan Februari 2004, serta Anugerah Screen Actors Guild dan Anugerah Golden Globe. Beliau merupakan orang Afrika Selatan pertama yang memenangi Anugerah Akademi untuk Pelakon Wanita Terbaik. Kemenangan Anugerah Akademi itu membawanya ke dalam senarai pelakon wanita dengan bayaran tertinggi di Hollywood pada tahun 2006 oleh The Hollywood Reporter, menerima bayaran AS$10 juta untuk filem-filem berikutnya, North Country dan Aeon Flux, beliau berada di tempat ketujuh di belakang Halle Berry, Cameron Diaz, Drew Barrymore, Renée Zellweger, Reese Witherspoon dan Nicole Kidman.

Pada tahun 2005, Theron melakonkan watak Rita dalam musim ketiga siri Fox, Arrested Development. Beliau juga menerima pencalonan Anugerah Golden Globe dan Anugerah Primetime Emmy untuk wataknya sebagai Britt Ekland dalam filem HBO tahun 2004, The Life and Death of Peter Sellers. Pada 30 September, Theron menerima bintang di Hollywood Walk of Fame. Pada tahun yang sama, beliau membintangi filem Aeon Flux. Beliau juga menerima Anugerah Spike Video Game 2005 untuk Persembahan Terbaik oleh Wanita untuk kerja suaranya di dalam permainan video, Aeon Flux.

Theron menerima pencalonan Pelakon Wanita Terbaik di Anugerah Akademi dan Anugerah Golden Globe untuk lakonannya dalam North Country. Pada tahun 2008, Theron dinamakan sebagai Wanita Tahunan Hasty Pudding Theatricals. Pada tahun itu, beliau juga membintangi bersama Will Smith di dalam filem adiwira, Hancock dan pada lewat tahun 2008, beliau diminta untuk menjadi Pembawa Mesej Keamanan PBB oleh Setiausaha Agung PBB, Ban Ki-moon.

Pada 4 Disember 2009, Theron mempersembahkan undian untuk Piala Dunia FIFA 2010 di Cape Town, Afrika Selatan, disertai oleh beberapa selebriti lain berkerakyatan atau berketurunan Afrika Selatan. Semasa latihan, beliau mengundi bola Ireland daripada Perancis sebagai jenaka kepada FIFA, merujuk kepada kontroversi bola tangan Thierry Henry dalam perlawanan play-off diantara Perancis dan Ireland. Aksi itu mencemaskan FIFA kerana takut beliau akan melakukannya sekali lagi dihadapan penonton global secara langsung.