Coba jelasin 250cc (2006–2009) dari Marco Simoncelli dalam bahasa melayu dong

Pada 2006, Simoncelli melangkah ke kelas 250cc, menjadi pelumba hanya daripada lapan teratas dalam kelas 125cc tahun sebelumnya untuk membuat langkah. Dia menyertai Metis Gilera pasukan, pengeluar motosikal Itali yang telah kembali ke kelas pertengahan selepas ketiadaan yang panjang. Musim pertama melihat dia menghabiskan kebanyakan kaum dia selesai antara tempat yang 7 dan ke-10. Hasil yang terbaik adalah tempat 6 di Grand Prix China di Shanghai. Dia berjuang untuk gelaran "Rookie Tahun" sehingga akhir, akhirnya kehilangan Shuhei Aoyama sebanyak tujuh mata, menamatkan keseluruhan 10.

Pada 2007 beliau terus dengan pasukan yang sama. Musim-Nya adalah sama dengan yang sebelumnya dan beliau sekali lagi ke-10 dalam kedudukan akhir, tanpa podium.

Dia mempunyai kemenangan pertamanya 250cc pada Grand Prix Itali diadakan di Mugello pada 1 Jun 2008 dalam keadaan kontroversi apabila, dengan satu pusingan untuk pergi, dia bersandar kepada kiri lurus panjang, mungkin untuk menyekat Héctor Barbera. Barbera kemudian merempuh dan Simoncelli memenangi perlumbaan sebanyak 3 saat. Barbera adalah bernasib baik untuk muncul tidak terjejas. Sesetengah orang yang dipanggil untuk sekatan tetapi Simoncelli melarikan diri tanpa penalti: pada 7 Jun, dia menerima amaran lisan daripada Suruhanjaya Keselamatan MotoGP Riders.

Pada 8 Jun 2008, dia mengikuti kemenangan Itali di Catalan Grand Prix selepas memotong Alvaro Bautista pada pusingan terakhir selepas Bautista berlari luas dengan 5 penjuru perlumbaan kiri. Simoncelli mendapat GP kemenangan 250cc ketiga di Sachsenring dalam Gran Prix Deutchland pada 13 Julai 2008 apabila dia mengalahkan Bautista dan Barbera oleh lebih kurang 2.5 saat. Beliau juga menang dalam kelasnya di Australia 2008 motosikal Grand Prix diadakan pada 3-5 Oktober 2008, sempit mengalahkan Bautista.

Pada 19 Oktober 2008 dia memenangi 2008 Kejohanan Dunia 250cc selepas penamat 3 di Grand Prix Malaysia di Sepang.

Dia membuat penampilan one-off untuk Aprilia dalam World Superbike pusingan di Imola di . Dia layak pada baris kedua dan merupakan salah satu daripada tiga pelumba merudum daripada satu bangsa di Tosa manakala berjalan kelima, sebelum berjuang melalui ketiga dalam dua perlumbaan, membuat satu langkah secara paksa untuk mengatasi rakan sepasukan Max Biaggi untuk mendapatkan ke podium.

Pada 25 Jun 2009, ia telah disahkan bahawa Simoncelli akan bergerak ke atas untuk perlumbaan kelas perdana untuk 2010 MotoGP kejohanan selepas bersetuju untuk menunggang dengan  pasukan Honda San Carlo Gresini.