Jabarkan 2008–2010 dari James Franco dalam bahasa melayu

Pada tahun 2008, Franco membintangi Pineapple Express arahan David Gordon Green dan diterbitkan oleh Judd Apatow. Menyentuh berkenaan watak yang diberikan kepada Franco, Apatow berkata, "Anda katakan kepada dia, 'Okey, kau akan memegang watak pengedar ganja', dan dia akan datang dengan sebuah watak tiga-dimensi yang anda akan percaya wujud. Dia mengambilnya sangat serius, walaupun ia adalah komedi". Lakonannya melayakkannya menerima pencalonan kedua Golden Globe bagi Pelakon Terbaik dalam Muzikal atau Komedi.   Pada tahun 2008, beliau turut muncul dalam dua buah filem oleh artis Amerika, Carter, yang ditayangkan di galeri Yvon Lambert di Paris. Pada 20 September 2008, Franco telah mengacarakan rancangan komedi Saturday Night Live (SNL), dan mengulanginya buat kali kedua pada 19 Disember 2009.

Franco turut bergandingan bersama-sama dengan Sean Penn, Josh Brolin dan  Emile Hirsch, dalam filem arahan Gus Van Sant, Milk (2008). Dalam filem tersebut, beliau memegang watak Scott Smith, teman lelaki kepada Harvey Milk (lakonan Penn). Kenneth Turan dari Los Angeles Times, menulis: "Franco merupakan pasangan yang sesuai untuk beliau [Penn] sebagai kekasih yang akhirnya muak dengan kehidupan politik". Menerusi filem ini, Franco memenangi Pelakon Pembantu Lelaki Terbaik di Anugerah Independent Spirit. Pada penghujung 2009, beliau menyertai opera soap General Hospital sebagai Franco, seorang artis multimedia yang menyerupai dirinya sendiri.

Franco memulakan 2010 dengan melakukan kemunculan dalam sitkom 30 Rock dimana beliau memegang watak sebagai dirinya sendiri yang mempunyai hubungan palsu dengan Jenna Maroney (lakonan Jane Krakowski). Selepas muncul dalam Date Night, sebuah komedi aksi, dan Eat Pray Love, sebuah adaptasi novel. Franco memegang watak sebagai pensajak Allen Ginsberg dalam drama Howl, yang ditayangkan pada 24 September 2010.

Projek berikutnya, 127 Hours, arahan Danny Boyle, Franco memegang watak pendaki gunung, Aron Ralston. Ia telah ditayangkan secara terhad bermula 5 November 2010. 127 Hours mengenai cubaan Ralston untuk melepaskan tangannya yang tersangkut di celahan batu besar ketika mendaki sendirian di Utah dan mengambil langkah-langkah terdesak untuk menyelamatkan dirinya sehingga akhirnya memotong lengannya. Franco menyatakan pembikinan 127 Hours merupakan pengalaman sekali dalam seumur hidup. Sehingga kini, 127 Hours merupakan salah satu filem terbaik lakonannya dan berjaya mengutip $60.7 juta berbanding bajet sebanyak $18 juta. Lakonannya berjaya mendapat pujian ramai. Beliau telah dicalonkan dalam Anugerah Akademi, Golden Globe dan SAG, selain memenangi Anugerah Independent Spirit.