Jabarkan Sebagai wizurai, Mendoza menugaskan: dari Antonio de Mendoza dalam bahasa melayu

Francisco Vásquez de Coronado untuk menjelajah dan mengasaskan petempatan-petempatan di tanah utara Sepanyol Baru pada tahun 1540-42;

Juan Rodríguez Cabrillo untuk menjelajah garis pinggir laut Alta California pada tahun  1542-43; dan

Ruy López de Villalobos untuk menjelajah Filipina pada tahun 1542-43.

Kodeks Mendoza yang dinamakan sempena namanya mungkin ditugaskan olehnya. Mendoza dan Juan de Zumárraga bekerjasama untuk menubuhkan dua buah institusi yang agung di Mexico:

Colegio de Santa Cruz di Tlatelolco (1536) untuk anak-anak lelaki bangsawan Aztek membelajari bahasa Latin, retorik, falsafah, dan muzik; dan

Universiti Paus dan Diraja Mexico (1552) yang mencontohi Universiti Salamanca, sebuah universiti yang melatih pemuda-pemuda untuk Gereja. Institusi ini merupakan universiti kedua di Amerika.

Pada tahun 1536, Mendoza memulakan kilang syiling untuk menempa duit-duit syling perak dan tembaga yang dikenali sebagai macuquinas. Juga di bawah arahannya, mesin cetak pertama di Dunia Baru dibawa ke Mexico pada tahun 1539 oleh pencetak Juan Pablos (Giovanni Paoli). Buku pertama yang dicetak di Mexico berjudul La escala espiritual de San Juan Clímaco. Pada 18 Mei 1541, Mendoza mengasaskan kota Valladolid (kini  Morelia, Michoacán).

Pada tahun 1542, pemberontakan Indian yang dikenali sebagai Perang Mixton dihancurkan. Pada 25 Mac 1544, Mendoza mengisytiharkan Undang-undang Baru yang diilhami oleh Frey Bartolomé de las Casas, reformis agung, dan yang bertujuan untuk mengurangkan keadaan pahit getir orang-orang Indian di bawah sistem buruh paksa. Bagaimanapun, beliau tidak berupaya serta tidak rela menguatkuasakan undang-undang itu apabila menghadapi tentangan yang kuat daripada pemilik-pemilik geran encomienda. Apabila berita tiba ke Mexico tentang perang saudara yang tercetus di Peru, akibat pembaharuan-pembaharuan  serupa yang dianggap menjejaskan sistem encomienda yang ketat, Mendoza menangguhkan dan kemudian membatalkan undang-undang tersebut.

Bagaimanapun, Mendoza bersimpati dengan orang-orang Indian dan membuat banyak perkara untuk memperbaik keadaan hidup mereka. Pada tahun 1547, beliau mengadakan persidangan gereja yang dihadiri oleh las Casas untuk membincangkan keadaan orang Indian. Beliau membataskan bilangan jam kerja  di dalam lombong, mengarahkan pembayaran untuk kerja orang Indian yang bebas, dan melindungi tanah Indian daripada pengambilan oleh orang Sepanyol.

Pada tahun 1548, Mendoza menghancurkan pemberontakan orang Zapotec.

Semasa tempoh perkhidmatannya, Mendoza diberikan penghargaan kerana mengukuhkan kedaulatan takhta kerajaan di seluruh tanah jajahan Sepanyol di Sepanyol Baru serta untuk membataskan kuasa dan cita-cita petualang-petualang pertama. Seorang wizurai yang berupaya dan jujur, Mendoza memerintah dengan adil, cekap, dan agak menaruh belas kasihan. Kebanyakan daripada dasar-dasar politik dan ekonomi yang diasaskannya dapat bertahan pada seluruh tempoh penjajahan. Beliau mempromosikan pembinaan hospital dan sekolah, serta menggalakkan perbaikan dalam bidang pertanian, perladangan ternak, dan pelombongan. Pentadbiran Mendoza banyak membawa kestabilan dan keamanan kepada Sepanyol Baru.

Mendoza diwarisi sebagai wizurai Sepanyol Baru oleh Luis de Velasco.

Pada 4 Julai 1549 di Brussel, Maharaja Charles V menamakan Mendoza sebagai wizurai Peru. Mendoza membuat perjalanan daratan dari Mexico ke Panama dan dari situ, belayar ke Peru. Beliau tiba di Peru pada 25 November 1550. Bagaimanapun tidak lama kemudian, Mendoza jatuh sakit dan kemudian meninggal dunia pada tahun 1552. Kuburnya adalah di Katedral Lima, bersama-sama dengan Francisco Pizarro, penakluk Sepanyol yang menaklukkan Peru.

Sebagai penghormatan kepada Mendoza, Kaunti Mendocino di California dinamakan sempena namanya.