Jabarkan Menteri Luar Negeri dari Nikos Christodoulides

Setelah terpilih kembali pada Februari 2018, Presiden Siprus Nicos Anastasiades menunjuk Christodoulidis sebagai kepala kementerian luar negeri, di antara beberapa penunjukan baru di kabinetnya. Dia mulai menjabat pada 1 Maret 2018.

Christodoulidis mengunjungi Israel pada Juni 2018 dan bertemu dengan Perdana Menteri Benjamin Netanyahu dan Presiden Reuven Rivlin untuk membahas perkembangan regional dan penguatan hubungan bilateral dalam situasi energi dan darurat. Mereka membahas serbuan Turki dan kerja sama strategis pada pipa EastMed yang direncanakan.

Pada tahun 2018, Christodoulidis menyatakan bahwa Nicosia tidak akan terpengaruh oleh serangan Turki ke Zona Ekonomi Eksklusif Siprus. Selama pertemuan tentang kerja sama Yunani-Siprus dengan Perdana Menteri Yunani Alexis Tsipras, dia mengatakan bahwa "tujuan nomor satu adalah reunifikasi negara."

Pada Mei 2018, Christodoulidis secara resmi meminta Perserikatan Bangsa-Bangsa untuk mempersiapkan pembukaan kembali proses reunifikasi dengan cepat. Setelah bertemu dengan menteri luar negeri Yunani Nikos Kotzias pada 7 Mei 2018, dia memuji Sekretaris Jenderal António Guterres karena telah mengirimkan perwakilan khusus untuk menyuarakan suasana pembukaan kembali pembicaraan.

Christodoulidis menyambut baik pengumuman perwakilan Exxon pada Juni 2018 untuk mempercepat jadwal mereka memulai operasi pengeboran di Blok 10 Zona Ekonomi Eksklusif. Operasi direncanakan akan dimulai pada kuartal keempat tahun 2018.

Pada 17 Juli 2018, Christodoulidis bertemu dengan Perwakilan Tinggi Federica Mogherini di Brussel. Mereka membahas potensi peran UE dalam melanjutkan pembicaraan damai yang macet dengan Turki. Selama kunjungannya, Christodoulidis menyatakan bahwa Siprus "tidak memiliki kemewahan atas kegagalan pembicaraan baru" dan bahwa "Turki harus mematuhi standar Eropa dan hukum internasional."

Pada Juli 2020, dia mengomentari pertikaian Armenia–Azerbaijan 2020, mengutuk "pelanggaran gencatan senjata oleh Azerbaijan" dan menyerukan "pengekangan pihak-pihak untuk mengurangi ketegangan di wilayah tersebut".

Pada 5 April 2021, Christodoulidis dianugerahi Order of Serbian Flag oleh presiden Serbia Aleksandar Vučić.

Pengunduran diri sebagai Menteri dan kampanye presiden

Setelah berbulan-bulan spekulasi tentang apakah dia akan mencalonkan diri dalam pemilihan presiden Siprus 2023, Christodoulidis menyatakan ketertarikannya pada konferensi pers yang diadakan di Kementerian Luar Negeri pada 9 Januari. Keesokan harinya, ia mengundurkan diri sebagai menteri dan digantikan oleh politisi veteran Ioannis Kasoulides pada 11 Januari.

Pada Juni 2022, ia secara resmi mengumumkan pencalonannya sebagai calon independen, meski menjadi anggota DISY. Dia didukung oleh DIKO dan EDEK, masing-masing partai terbesar ketiga dan keempat di pulau itu. Pada 5 Januari 2023, setelah pengajuan pencalonannya, dia secara resmi dikeluarkan dari DISY oleh otoritas partai. Sebuah jajak pendapat Juli 2022 mengatakan dia tampaknya mempertahankan keunggulan yang nyaman atas kandidat lainnya.

Ia memenangkan putaran pertama pemilihan presiden dengan 32,04% suara, dan setelah itu didukung oleh presiden petahana Anastasiades. Dia memenangkan putaran kedua dengan 51,92% suara, melawan 48,08% dari Andreas Mavroyiannis yang didukung oleh Partai Progresif Rakyat Pekerja (AKEL), menjadikannya presiden terpilih.