Jabarkan Plot dari Ōkami

Sebagian besar nama karakter di bawah ini adalah nama singkatan dari versi AS.

Pemain mengontrol Ōkami Amaterasu, dewi matahari, dalam bentuk serigala putih. Amaterasu disebut dalam versi permainan Jepang dan Eropa sebagai perempuan, sedangkan dalam versi Amerika Utara dia tidak berjenis kelamin meskipun dia disebut sebagai "ibu dari semua". Ketika diberkahi dengan kekuatan tinta, Amaterasu terlihat oleh pemain dengan tanda merah, bulu seperti awan di pundaknya, dan senjata di punggungnya. Sebagian besar karakter manusia dalam game hanya melihatnya sebagai serigala putih polos; beberapa percaya Amaterasu menjadi reinkarnasi dari Shiranui (serigala putih yang melawan Orochi 100 tahun sebelum permainan hadir), dan tidak mengenali sifat spiritualnya. Jika pemain menghabiskan kekuatan karena terlalu sering menggunakan Celestial Brush, Amaterasu untuk sementara akan kembali ke bentuk putih biasa ini. Issun, seorang "seniman pengembara" setinggi satu inci yang arogan mencari tiga belas teknik Sikat Surgawi untuk dirinya sendiri, menemani Amaterasu (yang dia sebut "Ammy" atau "bola bulu"). Dia berperan sebagai pemandu, dialog proxy, dan sebagai comic relief. Dia tumbuh dalam karakter bersama Ammy sepanjang permainan, menjadi teman sejati, inspirasi, dan akhirnya penyelamatnya.

Di akhir permainan, Amaterasu bertemu Yami, antagonis utama dan bos terakhir permainan yang menyerupai ikan kecil di dalam bola besar, yang desainnya diubah melalui berbagai tahapan pertempuran. Yami juga penguasa iblis. Sebelum pertempuran, dia menguras kekuatan Amaterasu dan meninggalkannya sebagai serigala putih polos. Amaterasu mendapatkan kembali kekuatannya selama pertarungan, tetapi, setelah ronde keempat, Yami menghancurkan semuanya lagi dan meninggalkan Amaterasu dalam keadaan hampir mati. Namun, ketika Issun membuat semua orang percaya pada Amaterasu sebelum ronde kelima dan terakhir, dia berubah menjadi wujud terkuatnya dan melawan Yami, mengalahkannya selamanya. Di pertarungan terakhir, Yami memiliki tangan bercakar besar, yang menunjukkan kejahatan yang berasal dari tangan manusia. Kata "Yami" berarti "kegelapan" dalam bahasa Jepang.

Dua karakter lain muncul kembali beberapa kali dalam pencarian. Waka muncul di hadapan Amaterasu beberapa kali dalam game sebagai seorang pria muda yang bermain flute dengan kostum menyerupai tengu (berpakaian seperti yamabushi) . Dia mengetahui identitas dewi yang sebenarnya, meramalkan masa depannya, dan terkadang bertempur dengannya. Dia memimpin Pasukan Tao yang anggotanya Abe dan Kamo didasarkan pada dua onmyōji Abe no Seimei dan Kamo no Yasunori yang terkenal. Dialog Waka, kadang-kadang menjatuhkan Prancis istilah kasih sayang, menyampaikan rasa keakraban dengan Amaterasu, karena ternyata Waka jauh lebih tua dari penampilannya dan telah berjalan dengan Amaterasu di Dataran Surgawi ratusan tahun yang lalu . Yang lainnya adalah Orochi, iblis berkepala delapan dan penjahat utama dalam game yang akan ditemui pemain beberapa kali. Orochi berulang kali mengancam desa Kamiki, menuntut pengorbanan seorang wanita muda. Masing-masing dari delapan kepalanya diresapi dengan kekuatan sihir elemen yang berbeda, tetapi seluruh iblis rentan terhadap minuman khusus sake yang hanya tersedia di Desa Kamiki, memungkinkan Amaterasu untuk mengalahkannya saat dalam keadaan pingsan. Amaterasu mempercayai Ratu Himiko, penguasa "Kota Sei-an", yang dibunuh oleh salah satu iblis.

Sepanjang permainan, pemain bertemu dengan beberapa karakter lain yang terinspirasi dari cerita rakyat Jepang.