Jabarkan Pengaturan dari Duke Nukem: Manhattan Project

Proyek Manhattan menampilkan pahlawan aksi berotot yang lucu Duke Nukem, kali ini melawan Mech Morphix, seorang ilmuwan gila yang menggunakan lendir radioaktif yang dijuluki G.L.O.P.P. (Gluon Liquid Omega-Phased Plasma) untuk mengubah makhluk menjadi monster mematikan untuk mengambil alih pulau Manhattan, New York City. Musuh-musuh ini termasuk aligator metamorf, kecoak raksasa, dan bahkan polisi Babi dari Duke Nukem 3D. Duke juga menghadapi beberapa musuh yang bukan mutan, seperti Fem-Mechs, gynoid yang menggunakan cambuk yang mematikan. Level dalam game berisi bagian kota New York yang dapat dikenali.