Jelaskan Relevansi klinis dari Pompa hidrogen kalium ATPase

Pendekatan utama untuk mengobati penyakit seperti penyakit refluks gastroesofagus (GERD) dan penyakit tukak lambung (PUD) adalah dengan menghambat pompa hidrogen kalium ATPase, sehingga mengurangi asam lambung. Meskipun pendekatan ini dapat meringankan gejala penyakit, namun tidak dapat mengatasi penyebab utama GERD (relaksasi abnormal sfingter esofagus) atau PUD (Helicobacter pylori dan NSAID).

Terdapat dua kelas utama obat yang telah digunakan untuk menghambat H+/K+-ATPase yaitu penghambat pompa proton (PPI) dan penghambat asam kompetitif kalium (PCAB). Pengembangan PPI dimulai dengan penemuan timoprazol pada 1975. PPI adalah prodrug yang diaktifkan oleh asam dan mengikat secara kovalen ke pompa aktif untuk menghambat hidrogen-kalium ATPase. PPI saat ini, seperti omeprazol, memiliki waktu paruh yang singkat sekitar 90 menit.

Penghambat asam kompetitif kalium (PCAB) atau antagonis pompa asam (APA) adalah penghambat yang mencegah sekresi asam dengan mengikat situs aktif K+. PCAB bekerja lebih cepat daripada PPI karena tidak memerlukan aktivasi asam. Revaprazan adalah PCAB pertama yang digunakan secara klinis di Asia Timur, dan PCAB lainnya sedang dikembangkan karena tampaknya memberikan kontrol asam yang lebih baik dalam uji klinis.

Menonaktifkan pompa proton juga dapat mengakibatkan masalah kesehatan. Sebuah studi pada tikus menemukan bahwa mutasi pada subunit α pompa mengakibatkan aklorhidri, yang menyebabkan masalah penyerapan zat besi yang berujung pada kekurangan zat besi dan anemia. Meskipun penggunaan PPI belum dikaitkan dengan risiko anemia yang lebih tinggi, diperkirakan bahwa H+/K+-ATPase membantu penyerapan zat besi, tetapi mungkin tidak mutlak diperlukan.

Penelitian yang dilakukan di Jerman telah menunjukkan hubungan antara penggunaan PPI dan demensia, secara khusus menyebutkan bagaimana turunan benzimidazol, astemizol, dan lansoprazol, berinteraksi dengan agregat protein tau yang tidak normal (neurofibrillary tangles). Salah satu teori menunjukkan bahwa blokade non-selektif pompa natrium-kalium di otak dapat menyebabkan ketidakseimbangan osmotik atau pembengkakan sel.

Selain itu, interaksi antara PPI dan obat lain yang memengaruhi pompa natrium-kalium, seperti digoksin dan warfarin, telah didokumentasikan dengan baik. Memori dikaitkan dengan astrosit, dan subunit alfa3 dari reseptor adenosin yang ditemukan dalam pompa hidrogen/natrium-kalium mungkin merupakan faktor kunci dalam demensia. Penggunaan PPI secara kronis dapat menyebabkan penurunan regulasi subunit alfa3, yang dapat meningkatkan kerusakan pada astrosit. Selain itu, terdapat hubungan yang kuat antara osteopetrosis, yang disebabkan oleh gen TCIRG1, dan pikun.