Jabarkan Aliran Susquehanna Utama dari Sungai Susquehanna

Di hilir dari pertemuan cabang-cabangnya di Northumberland, sungai mengalir ke selatan melewati Selinsgrove, di mana ia bergabung dengan anak sungai Penns Creek, dan memotong celah air di ujung barat Gunung Mahantongo . Ia menerima Sungai Juniata dari barat laut di Duncannon, kemudian melewati celah air terakhirnya, Celah Susquehanna melalui Blue Mountain Ridge, di barat laut Harrisburg.

Pusat kota Harrisburg berkembang di sisi timur sungai, yang lebarnya hampir satu mil di sini. Harrisburg adalah kota terbesar yang terletak di sungai yang lebih rendah, yang mengalir ke tenggara melintasi South Central Pennsylvania, membentuk perbatasan antara wilayah York dan Lancaster, dan menerima Sungai Swatara dari timur laut. Ini melintasi ke Maryland utara sekitar  laut Baltimore dan bergabung dengan Octoraro Creek dari timur laut dan Deer Creek dari barat laut. Sungai memasuki ujung utara Teluk Chesapeake di Havre de Grace . Concord Point Light dibangun di sini pada tahun 1827 untuk mengakomodasi lalu lintas navigasi yang meningkat.