Tolong jelaskan mengenai Mekanisme aksi dari Radium-223

Penggunaan radium-223 untuk mengobati kanker tulang metastatik bergantung pada kemampuan radiasi alfa dari radium-223 dan produk peluruhannya yang berumur pendek untuk membunuh sel-sel kanker. Radium lebih mudah diserap oleh tulang karena kemiripan kimiawinya dengan kalsium, dengan sebagian besar radium-223 yang tidak diserap oleh tulang akan dibersihkan, terutama melalui usus, dan diekskresikan. Meskipun radium-223 dan produk peluruhannya juga memancarkan radiasi beta dan gama, lebih dari 95% energi peluruhan ini berbentuk radiasi alfa. Radiasi alfa memiliki jangkauan yang sangat pendek dalam jaringan dibandingkan dengan radiasi beta atau gama: sekitar 2-10 sel. Hal ini mengurangi kerusakan pada jaringan sehat di sekitarnya, menghasilkan efek yang lebih terlokalisasi daripada pemancar beta stronsium-89, yang juga digunakan untuk mengobati kanker tulang. Mempertimbangkan kemudahan penyerapannya oleh tulang dan jarak pendek partikel alfa, radium-223 diperkirakan memberi sel osteogenik yang ditargetkan sebuah dosis radiasi setidaknya delapan kali lebih tinggi daripada jaringan non-target lainnya.

Uji klinis dan persetujuan FDA dan EMA

Studi fase II radium-223 pada pasien kanker prostat resisten-kebiri (castration-resistant prostate cancer, CRPC) dengan metastasis tulang menunjukkan mielotoksisitas minimum dan toleransi yang baik untuk pengobatan.

223Ra berhasil memenuhi titik akhir utama dari sintasan keseluruhan dalam studi fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) untuk metastasis tulang yang dihasilkan dari CRPC pada 922 pasien.

Studi ALSYMPCA dihentikan lebih awal setelah analisis kemanjuran sementara yang telah direncanakan sebelumnya, mengikuti rekomendasi dari Komite Pemantau Data Independen, berdasarkan pencapaian peningkatan yang signifikan secara statistik dalam sintasan keseluruhan (nilai p dua sisi = 0,0022, HR = 0,699, sintasan keseluruhan rata-rata adalah 14,0 bulan untuk 223Ra dan 11,2 bulan untuk plasebo). Uji coba fase II sebelumnya menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 18,9 minggu (sekitar 4,4 bulan). Angka yang lebih rendah dari 2,8 bulan peningkatan sintasan pada hasil sementara fase III adalah kemungkinan hasil dari penghentian percobaan; waktu sintasan rata-rata untuk pasien yang masih hidup tidak dapat dihitung. Pembaruan 2014 menunjukkan peningkatan sintasan rata-rata 3,6 bulan.

Pada Mei 2013, 223Ra menerima persetujuan pemasaran dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (Food and Drug Administration, FDA) sebagai pengobatan untuk CRPC dengan metastasis tulang pada pasien dengan metastasis tulang bergejala dan tanpa penyakit viseral yang diketahui. 223Ra menerima tinjauan prioritas sebagai pengobatan untuk kebutuhan medis yang tidak terpenuhi, berdasarkan kemampuannya untuk memperpanjang sintasan secara keseluruhan seperti yang ditunjukkan uji coba Fase III.

Studi ini juga mendapat persetujuan di Uni Eropa pada 19 September 2013 Badan Pengawas Obat Eropa (European Medicines Agency, EMA) kemudian merekomendasikan pembatasan penggunaannya pada pasien yang telah menjalani dua perawatan sebelumnya untuk kanker prostat metastatik atau yang tidak dapat menerima perawatan lain. Obat tersebut juga tidak boleh digunakan dengan abirateron asetat, prednison atau prednisolon dan penggunaannya tidak dianjurkan pada pasien dengan jumlah metastasis tulang osteoblastik yang rendah.

223Ra juga menunjukkan hasil awal yang menjanjikan dalam uji coba fase IIa yang mendaftarkan 23 wanita dengan metastasis tulang akibat kanker payudara yang tidak lagi merespons terapi endokrin. Pengobatan 223Ra mengurangi tingkat fosfatase alkali tulang (bone alkaline phosphatase, bALP) dan telopeptida-N urin (urine N-telopeptide, uNTX), penanda kunci pergantian tulang yang terkait dengan metastasis tulang pada kanker payudara, mengurangi nyeri tulang sedikit meskipun konsisten, dan dapat ditoleransi dengan baik. Uji coba Fase II lengan tunggal dan label terbuka lainnya melaporkan kemungkinan kemanjuran 223Ra dikombinasikan dengan terapi endokrin pada metastasis kanker payudara reseptor-hormon-positif, tulang-dominan.