Jabarkan Patofisiologi dari Hemoglobinuria nokturnal paroksismal

Semua sel memiliki protein yang terdapat pada membrannya, berfungsi untuk berkomunikasi atau memberi sinyal kepada lingkungannya. Protein pemberi sinyal ini dihubungkan ke membran sel dengan berbagai cara, sering kali ditambatkan dengan glikolipid seperti glikosilfosfatidilinositol (GPI). PNH terjadi ketika ada masalah dalam proses perakitan struktur protein-glikolipid ini pada permukaan sel darah.

Cacat enzim yang paling umum pada PNH adalah fosfatidilinositol glikan A (PIGA), salah satu dari beberapa enzim yang diperlukan untuk membuat GPI. Gen PIGA terletak pada kromosom X, dan setiap sel hanya memiliki satu salinan gen yang aktif (pada awalnya, wanita memiliki dua salinan, tetapi satu dibungkam melalui inaktivasi X). Mutasi pada gen PIGA menyebabkan tidak adanya jangkar GPI pada membran sel. Ketika mutasi ini terjadi pada sel punca hematopoietik di sumsum tulang, semua sel yang dihasilkannya juga akan mengalami cacat.

Protein yang berikatan dengan GPI pada membran sel memainkan peran penting dalam melindungi sel dari penghancuran oleh sistem komplemen. Tanpa jangkar ini, sel akan lebih rentan terhadap serangan protein komplemen. Meskipun sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit semuanya menjadi sasaran komplemen, sel darah merah sangat rentan terhadap lisis.

Sistem komplemen adalah bagian dari sistem imun bawaan dan memiliki beberapa fungsi, termasuk menghancurkan mikroorganisme yang menyerang melalui opsonisasi atau destabilisasi langsung dengan kompleks serangan membran (MAC). Dua protein utama yang melindungi sel darah dari penghancuran yang dimediasi oleh komplemen yaitu CD55 (DAF), yang mencegah pembentukan C3-konvertase, dan CD59 (protektin atau MIRL atau MAC-IP), yang berikatan dengan MAC dan mencegah C9 berikatan dengan sel.

Penyebab gejala kejang kerongkongan, disfungsi ereksi, dan nyeri perut pada PNH diduga karena pengikatan hemoglobin dengan oksida nitrat yang bersirkulasi, zat yang melemaskan otot polos. Hemoglobin ini dilepaskan selama hemolisis. Hipotesis ini didukung oleh bukti yang menunjukkan bahwa gejala-gejala ini membaik dengan pemberian nitrat atau sildenafil (Viagra), yang meningkatkan efek oksida nitrat pada sel otot. Terdapat dugaan bahwa hemolisis kronis dan penipisan oksida nitrat menyebabkan hipertensi pulmonal, yang dapat meningkatkan tekanan pada pembuluh darah yang memasok paru-paru, yang pada gilirannya menyebabkan ketegangan pada jantung dan berpotensi menyebabkan gagal jantung.

Istilah "nokturnal" pada PNH mengacu pada keyakinan historis bahwa tidur dan malam hari memiliki peran dalam penyakit ini karena pengasaman darah yang disebabkan oleh hipoventilasi relatif dan akumulasi karbon dioksida selama tidur. Namun, teori ini telah ditentang oleh para peneliti yang menunjukkan bahwa tidak semua pasien PNH mengalami peningkatan hemolisis selama tidur, sehingga pentingnya tidur dalam penyakit ini menjadi tidak jelas.