Jabarkan Zaman Partia dan Sasani dari Gereja di Timur

Umat Kristen sudah membentuk paguyuban-paguyuban di Mesopotamia seawal-awalnya pada abad pertama Masehi, zaman Kemaharajaan Partia. Pada tahun 266, Mesopotamia dianeksasi Kemaharajaan wangsa Sasani (dijadikan daerah Asōristān). Saat itu sudah ada paguyuban-paguyuban Kristen yang cukup besar di daerah Mesopotamia Hulu, Elam, dan Fars. Gereja di Timur mengaku sebagai hasil pewartaan Injil yang dilakukan Adai, Mari, dan Rasul Tomas. Tatanan maupun kepemimpinannya baru disempurnakan pada tahun 315, ketika Papa bar Aggai (310–329), Uskup Seleukia-Ktesifon, memaksa semua keuskupan lain di Mesopotamia dan Persia untuk mengakui takhta keuskupannya sebagai pusat kepemimpinan gerejawi. Keuskupan-keuskupan tersebut dipersatukan di bawah kepemimpinan Katolikos Seleukia-Ktesifon. Papa bar Aggai menggelari dirinya Katolikos (pemimpin umum). Pada tahun 410, gelar ini diperpanjang lagi menjadi "Katolikos dan Batrik di Timur".

Jumlah umat Kristen di Mesopotamia, Elam, dan Fars melonjak pada abad ke-4 dan ke-5 saat terjadi deportasi besar-besaran umat Kristen dari wilayah timur Kekaisaran Romawi. Meskipun demikian, Gereja Persia dihadapkan kepada berbagai aniaya, terutama aniaya pada masa pemerintahan Syahansyah Syapur II (339–79) yang dilakukan warga mayoritas Mazdayasna yang menuding umat Kristen sebagai antek-antek Romawi. Syapur II berusaha membubarkan struktur ketatalaksanaan Gereja di negaranya, bahkan menghukum mati sejumlah rohaniwan, termasuk Katolikos Simeon bar Saba'e pada tahun 341, Katolikos Syahdost pada tahun 342, dan Katolikos Barba'symin pada tahun 346. Sesudah Katolikos Barba'symin dihukum mati, jabatan katolikos lowong hampir 20 tahun lamanya (346–363). Pada tahun 363, berdasarkan syarat-syarat kesepakatan damai, Nisibis diserahkan kepada bangsa Persia. Akibatnya Efrem orang Suriah bersama sejumlah pengajar meninggalkan Perguruan Nisibis dan hijrah ke Edesa yang masih termasuk wilayah kedaulatan Kekaisaran Romawi. Gereja di Timur cukup berkembang pada zaman kulawangsa Sasani, tetapi aniaya terhadap umat Kristen mendorong Katolikos Dadisyo I untuk menggelar Sinode Markabta di Seleukia tahun 424 dan memaklumkan kemandirian Gereja di Timur dari "Bapa-Bapa Barat".

Sementara itu, di Kekaisaran Romawi, Skisma Nestorian mendorong banyak pendukung Nestorius untuk hijrah ke wilayah kedaulatan kulawangsa Sasani, khususnya ke daerah sekitar Perguruan Nisibis. Gereja di Timur kian lama kian akrab dengan kaum Diofisit, bahkan kedekatan semacam ini didukung para penguasa yang beragama Mazdayasna. Sepanjang beberapa dasawarsa selanjutnya, doktrin Gereja di Timur kian condong ke paham Diofisitisme, sehingga jurang di antara Kekristenan di Kekaisaran Romawi dan Kekristenan di Persia kian melebar. Pada tahun 484, Metropolit Nisibis, Barsauma, menggelar Sinode Bet Lapat, dan secara terbuka menerima guru Nestorius, Teodorus dari Mopsuestia, sebagai pemangku kewenangan rohani. Ketika ditutup Kaisar Zeno pada tahun 489 lantaran mengajarkan Nestorianisme, Perguruan Edesa di Mesopotamia berpindah lokasi ke Nisibis, tempat kelahirannya, dan kembali dinamakan Perguruan Nisibis. Situasi semacam ini mendorong penganut Nestorianisme berbondong-bondong bermigrasi ke Persia. Batrik di Timur, Mar Babai I (497–502), kembali menandaskan ihwal besarnya rasa hormat para pendahulunya terhadap Teodorus dari Mopsuestia, sehingga kian mengukuhkan penerimaan Gereja di Timur terhadap doktrin Diofisitisme.

Sesudah kuat berakar di Kemaharajaan Persia serta mendirikan pusat-pusat di Nisibis, Ktesifon, dan Gundesyapur, maupun beberapa takhta metropolia, Gereja di Timur mulai melebarkan sayapnya ke luar wilayah Persia. Meskipun demikian, pada abad ke-6, Gereja di Timur berulang kali dirongrong pertikaian internal maupun aniaya dari umat Mazdayasna. Pertikaian internal mengakibatkan timbulnya skisma pada tahun 521 yang baru berakhir sesudah masalah-masalah diatasi sekitar tahun 539, when the issues were resolved. Meskipun demikian, tidak seberapa lama sesudah skisma diakhiri, Persia kembali berkonflik dengan Romawi Timur sehingga Gereja di Timur ditindas Kaisar Khosrau I. Penindasan berakhir pada tahun 545. Gereja di Timur bertahan melewati cobaan-cobaan tersebut di bawah kepemimpinan Batrik Aba I, seorang mantan pemeluk agama Mazdayasna.

Pada akhir abad ke-5 dan pertengahan abad ke-6, wilayah pengembalaan Gereja di Timur mencakup "semua negeri di sebelah timur dan negeri-negeri di tepi barat Sungai Efrat", termasuk negara kemaharajaan kulawangsa Sasani, Jazirah Arab, Sokotra, Mesopotamia, Media, Baktria, Hirkania, dan India, bahkan mungkin pula mencakup negeri Kaliana, Male, dan Sielediva (Sailan). Batrik membawahi sembilan orang metropolia, sementara para rohaniwannya tercatat berkarya di tengah-tengah bangsa Hun, di Persarmenia, di Media, dan di Pulau Dioskoris nun jauh di Samudra Hindia.

Gereja di Timur juga berkembang di kerajaan bani Lakhmid sampai zaman penaklukan Muslim, teristimewa sesudah pemimpin bani Lakhmid, Alnu'man III bin Almundir, secara resmi memeluk agama Kristen sekitar tahun 592.