Jabarkan Pemain dari Spider-Man: No Way Home

Tom Holland sebagai Peter Parker / Spider-Man:Seorang remaja dan Avenger yang menerima kekuatan menjadi laba-laba setelah digigit oleh laba-laba radioaktif. Holland mengatakan penyesuaian kembali untuk memerankan Peter Parker, termasuk meninggikan suaranya dan kembali ke pola pikir "remaja yang naif dan menawan", adalah aneh baginya setelah mengambil peran yang lebih dewasa seperti di film Cherry (2021).

Zendaya sebagai Michelle Jones-Watson (MJ):Teman kelas dan kekasih Parker. Nama lengkapnya diungkap dalam film ini, setelah sebelumnya hanya diketahui sebagai Michelle Jones, sehingga menjadi lebih mirip dengan versi komiknya yaitu Mary Jane Watson.

Jacob Batalon sebagai Ned Leeds: Sahabat Parker. Batalon kehilangan  untuk peran ini.

Marisa Tomei sebagai May Parker: Bibi Peter.

Jamie Foxx sebagai Max Dillon / Electro:Seorang pekerja listrik yang memperoleh tenaga listrik setelah kecelakaan. Foxx mengulangi perannya dari film The Amazing Spider-Man 2 (2014). Berbeda dengan penampilan sebelumnya, dia tidak akan digambarkan berwarna biru untuk film ini.

Benedict Cumberbatch sebagai Dr. Stephen Strange:Seorang ahli bedah saraf yang menjadi Master of the Mystic Arts setelah kecelakaan mobil yang mengakhiri karirnya. Strange mengambil peran mentor untuk Parker yang sebelumnya diisi oleh Tony Stark (Robert Downey, Jr.) di Spider-Man: Homecoming (2017) dan Nick Fury (Samuel L. Jackson) di Spider-Man: Far From Home (2019).

Alfred Molina sebagai Otto Octavius / Doctor Octopus (semesta alternatif / alam semesta; Earth-96283) : Seorang ilmuwan dengan empat tentakel mekanik dengan kecerdasan buatan yang menyatu dengan tubuhnya setelah kecelakaan. Molina mengulangi perannya dari Spider-Man 2 (2004).

Selain itu, Tony Revolori akan mengulangi perannya sebagai teman sekelas Parker dan saingannya Eugene "Flash" Thompson, sementara adik Tom Holland, Harry Holland tampil sebagai cameo sebagai pengedar narkoba, setelah melakukan hal yang sama di Cherry.