Jabarkan AC Milan dari Mike Maignan

Pada 27 Mei 2021, Maignan setuju untuk menandatangani kontrak dengan klub Serie A AC Milan dengan kontrak lima tahun, efektif mulai 1 Juli. Dia tiba dengan biaya yang dilaporkan sebesar €15 juta, sebagai pengganti Gianluigi Donnarumma yang terikat PSG. Dia melakukan debutnya pada 23 Agustus, dengan kemenangan 1-0 di Sampdoria.

Pada 19 September dalam pertandingan liga melawan Juventus, Maignan menjadi korban pelecehan rasial verbal oleh seorang pendukung Juventus; dia menjawab dengan menyebut dirinya "hitam dan bangga". Pendukung itu kemudian diidentifikasi dan dilaporkan ke polisi, dan diusir dari klub penggemar Juventus Club Castagnaro.

Pada 13 Oktober 2021, Maignan menjalani operasi untuk cedera pergelangan tangan kirinya dan dia diperkirakan akan absen selama sepuluh minggu, tetapi kembali ke lapangan setelah enam minggu. Dia melakukan penyelamatan penting melawan Inter, untuk membantu timnya memenangkan derby tipis 2-1 pada 5 Februari. Delapan hari kemudian, ia membantu gol Rafael Leão dalam kemenangan 1-0 melawan Sampdoria, menjadi assist pertama yang dibuat oleh penjaga gawang AC Milan di Serie A sejak Dida pada 2006.

Maignan dianugerahi trofi untuk Kiper Terbaik di Serie A menjelang pertandingan terakhir musim ini pada 22 Mei 2022. Milan memenangkan pertandingan dengan kemenangan tandang 3-0 ke Sassuolo untuk gelar liga pertama mereka sejak 2011; itu adalah rekor clean sheet ke-17nya musim ini.