Gw mau tau Respons pada stres seluler dari Proteasom

Sebagai respons terhadap tekanan seluler – seperti infeksi, sengatan panas, atau kerusakan oksidatif –diekspresikan protein kejutan panas yang mengidentifikasi protein yang salah lipatan atau tidak dilipat dan menargetkannya untuk degradasi proteasomal. Baik Hsp27 dan Hsp90 — protein pendamping telah terlibat dalam meningkatkan aktivitas sistem ubiquitin-proteasom, meskipun mereka bukan peserta langsung dalam proses tersebut. Hsp70, di sisi lain, mengikat tambalan hidrofobik yang terbuka pada permukaan protein yang salah lipatan dan merekrut ligase ubiquitin E3 seperti CHIP untuk menandai protein untuk degradasi proteasomal. Protein CHIP (carboxyl terminus dari protein yang berinteraksi dengan Hsp70) sendiri diatur melalui penghambatan interaksi antara enzim E3 CHIP dan mitra pengikatan E2-nya.

Mekanisme serupa ada untuk mempromosikan degradasi protein yang rusak secara oksidatif melalui sistem proteasom. Secara khusus, proteasom yang terlokalisasi pada nukleus diatur oleh PARP dan secara aktif menurunkan histon yang teroksidasi secara tidak tepat. Protein teroksidasi, yang sering membentuk agregat amorf besar di dalam sel, dapat didegradasi langsung oleh partikel inti 20S tanpa tutup pengatur 19S dan tidak memerlukan hidrolisis ATP atau penandaan dengan ubiquitin. Namun, tingkat kerusakan oksidatif yang tinggi meningkatkan tingkat ikatan silang antara fragmen protein, membuat agregat tahan terhadap proteolisis. Jumlah dan ukuran yang lebih besar dari agregat yang sangat teroksidasi tersebut berhubungan dengan penuaan.

Disregulasi sistem proteasom ubiquitin dapat berkontribusi pada beberapa penyakit saraf. Hal ini dapat menyebabkan tumor otak seperti astrositoma. Pada beberapa penyakit neurodegeneratif awitan lambat yang berbagi agregasi protein yang gagal melipat sebagai fitur umum, seperti penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer, agregat besar protein yang gagal melipat dapat terbentuk dan kemudian mengakibatkan neurotoksisitas, melalui mekanisme yang belum dipahami dengan baik. Penurunan aktivitas proteasom telah disarankan sebagai penyebab agregasi dan pembentukan badan Lewy pada Parkinson. Hipotesis ini didukung oleh pengamatan bahwa model ragi Parkinson lebih rentan terhadap toksisitas dari α-sinuklein, komponen protein utama badan Lewy, dalam kondisi aktivitas proteasom rendah. Gangguan aktivitas proteasomal dapat mendasari gangguan kognitif seperti gangguan spektrum autisme, dan penyakit otot dan saraf seperti miopati tubuh inklusi.