Jabarkan Inoue vs. Dipaen dari Naoya Inoue

Pada 21 Oktober 2021, Inoue diumumukan akan mempertahankan semua gelar juara dunia kelas bantamnya dalam laga pertahanan-gelar-juara sukarela melawan petinju peringkat 6 IBF, Aran Dipaen (12–2, 11 KO), di Arena Kokugikan, Tokyo pada 14 Desember 2021. Menurut pemberitaan Inoue, pihaknya sudah berusaha mengatur laga antara dirinya dengan Rau'shee Warren serta Gary Antonio Russell. Namun, tidak satu pun yang dapat terlaksana karena ketatnya protokol COVID-19 di Jepang membuat membawa masuk petinju dari luar negeri menjadi sulit. Laga ini merupakan laga domestik pertama Inoue sejak lebih dari dua tahun yang lalu. Laga ini disiarkan oleh Hikari TV dan Abema TV di Jepang. Inoue memasuki laga sebagai favorit taruhan -3000 untuk memenangi laga ini. Inoue pun memenangi laga ini dengan TKO pada ronde ke-8. Ia menumbangkan Dipaen dengan hook kiri pada ronde ke-8, tetapi Dipaen mampu bangkit sebelum hitungan wasit berakhir. Tidak lama setelah laga dilanjutkan, Dipaen dibuat sempoyongan oleh pukulan hook kiri Inoue sehingga wasit Michiaki Someya memutuskan untuk menghentikan laga. Inoue memperoleh bayaran sebesar US$500.000 yang terdiri atas uang laga sebanyak US$300.000 dan bonus kemenangan sebanyak US$200.000. Bayaran tersebut belum termasuk bayaran sponsor. Inoue kemudian dinobatkan sebagai "Petarung Terbaik Tahun Ini" tahun 2021 oleh Komisi Tinju Jepang.