Jabarkan Inoue vs. Kono, Rodriguez dari Naoya Inoue

Pada 9 November, laga pertahanan-gelar-juara-dunia keempat Inoue diumumkan. Inoue dijadwalkan bertarung melawan Kohei Kono (32–9–1, 13 KO) pada 30 Desember 2016. Kono sebelumnya merupakan juara dunia kelas bantam junior WBA 2x yang kembali kehilangan gelar juaranya setelah kalah dari Luis Concepcion. Sementara itu, adik Inoue, Takuma, dijadwalkan bertarung melawan Marlon Tapales dalam laga perebutan gelar juara dunia pada waktu yang sama, tetapi ia batal bertanding dalam laga tersebut karena tangan kanannya patah. Inoue kembali mengakhiri laga pertahanan gelar juara dunianya dengan performa yang luar biasa. Ia menumbangkan Kono sebanyak dua kali pada ronde ke-6 dengan pukulan hook kiri dan cross kanan sehingga wasit pun harus menghentikan jalannya pertandingan. Itu merupakan pertama kalinya Kono kalah dengan TKO.

Selama tahun 2016, Inoue beberapa kali menantang Roman Gonzalez, petinju yang sudah menjadi juara dunia dalam empat kelas dan saat itu merupakan juara dunia kelas bantam junior WBC. Akan tetapi, Gonzalez lebih memilih untuk menghadapi Carlos Cuadras pada paruh kedua tahun itu. Gonzalez menilai bahwa kontrak yang ditawarkan untuk laga melawan Inoue tidak cukup bagus. Hal itu dikarenakan Inoue masih belum banyak dikenal di Amerika Utara sehingga nilai jual laga ini kurang. Pada Mei 2017, Inoue berhadapan dengan Ricardo Rodriguez dalam laga pertahanan-gelar-juara-dunia kelimanya. Ternyata Rodriguez merupakan lawan yang mudah bagi Inoue karena Inoue berhasil memukul KO Rodriguez pada ronde ke-3.