Jabarkan Tahap I – modifikasi dari Metabolisme obat

Pada fase I, berbagai enzim bertindak memasukkan gugus reaktif dan polar ke dalam substratnya. Salah satu modifikasi yang paling umum adalah hidroksilasi yang dikatalisis oleh sistem oksidase fungsi campuran yang bergantung pada sitokrom P450. Kompleks enzim ini bertindak menggabungkan atom oksigen ke dalam hidrokarbon nonaktif, yang dapat menghasilkan gugus hidroksil atau dealkilasi N-, O- dan S- pada substrat. Mekanisme reaksi oksidase P450 berlangsung melalui reduksi oksigen yang terikat sitokrom dan pembentukan spesies oxyferryl yang sangat reaktif, menurut skema berikut:

O 2 + NADPH + H + + RH → NADP + + H 2 O + ROH

Reaksi fase I (reaksi nonsintetik) dapat terjadi melalui oksidasi, reduksi, hidrolisis, siklisasi, desiklisasi, dan penambahan oksigen atau penghilangan hidrogen, yang dilakukan oleh campuran fungsi oksidase, sering kali di hati. Reaksi oksidatif ini biasanya melibatkan sitokrom P450 monooksigenase (sering disingkat CYP), NADPH dan oksigen. Golongan obat farmasi yang menggunakan metode ini untuk metabolismenya meliputi fenotiazin, parasetamol, dan steroid. Jika metabolit dari reaksi fase I cukup polar, mereka dapat dengan mudah diekskresikan pada titik ini. Namun, banyak produk fase I tidak dihilangkan dengan cepat dan mengalami reaksi berikutnya di mana substrat endogen bergabung dengan gugus fungsi yang baru digabungkan untuk membentuk konjugat yang sangat polar.

Oksidasi Fase I yang umum melibatkan konversi ikatan CH menjadi C-OH. Reaksi ini terkadang mengubah senyawa yang tidak aktif secara farmakologis (prodrug) menjadi senyawa yang aktif secara farmakologis. Dengan cara yang sama, Fase I dapat mengubah molekul yang tidak beracun menjadi yang beracun (toksik). Hidrolisis sederhana di lambung biasanya merupakan reaksi yang tidak berbahaya, namun ada beberapa pengecualian. Misalnya, metabolisme asetonitril tahap I ke HOCH2CN, yang dengan cepat berdisosiasi menjadi formaldehida dan hidrogen sianida.

Metabolisme kandidat obat fase I dapat disimulasikan di laboratorium menggunakan katalis non-enzim. Contoh reaksi biomimetik ini cenderung menghasilkan produk yang sering kali mengandung metabolit Fase I. Sebagai contoh, metabolit utama trimebutin, desmetiltromebutin (nor-trimebutine), dapat diproduksi secara efisien dengan oksidasi in vitro dari obat yang tersedia secara komersial. Hidroksilasi gugus N-metil menyebabkan ekspulsi molekul formaldehida, sementara oksidasi gugus O-metil terjadi pada tingkat yang lebih rendah.