Jelaskan Peran pada penyakit dari Proteasom

Proteasom dan subunitnya memiliki signifikansi klinis karena adanya gangguan perakitan kompleks atau proteasom disfungsional dapat dikaitkan dengan patofisiologi yang mendasari penyakit tertentu, dan proteasom dapat dimanfaatkan sebagai target obat untuk terapi. Baru-baru ini, juga banyak upaya telah dilakukan untuk mempertimbangkan proteasom untuk pengembangan penanda dan strategi diagnostik baru.

Proteasom membentuk komponen penting untuk sistem ubiquitin-proteasom (UPS) dan kontrol kualitas protein seluler yang sesuai. Ubiquitinasi protein dan proteolisis dan degradasi selanjutnya oleh proteasom merupakan mekanisme penting dalam regulasi siklus sel, pertumbuhan dan diferensiasi sel, transkripsi gen, transduksi sinyal dan apoptosis. Selanjutnya, perakitan dan fungsi kompleks proteasom yang dikompromikan menyebabkan berkurangnya aktivitas proteolitik dan akumulasi spesies protein yang rusak atau salah lipat. Akumulasi protein tersebut dapat berkontribusi pada patogenesis dan karakteristik fenotipik pada penyakit neurodegeneratif, penyakit kardiovaskular, respons inflamasi dan penyakit autoimun, dan respons kerusakan DNA sistemik yang mengarah pada keganasan.

Beberapa penelitian eksperimental dan klinis telah menunjukkan bahwa penyimpangan dan deregulasi UPS berkontribusi pada patogenesis beberapa gangguan neurodegeneratif dan myodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Pick, sklerosis lateral amiotrofik (ALS), penyakit Huntington, penyakit Creutzfeldt-Jakob, dan penyakit neuron motorik, penyakit poliglutamin (PolyQ), distrofi otot, dan beberapa bentuk penyakit neurodegeneratif yang jarang terkait dengan demensia.

Sebagai bagian dari sistem ubiquitin-proteasom (UPS), proteasom mempertahankan homeostasis protein jantung dan dengan demikian memainkan peran penting dalam cedera iskemik jantung, hipertrofi ventrikel, dan gagal jantung.

Selain itu, bukti terakumulasi bahwa UPS memainkan peran penting dalam transformasi keganasan. Proteolisis UPS memainkan peran utama dalam respons sel kanker terhadap sinyal stimulasi yang sangat penting untuk perkembangan kanker. Oleh karena itu, ekspresi gen melalui degradasi faktor transkripsi, seperti p53, c-jun, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, protein pengikat elemen yang diatur sterol dan reseptor androgen semuanya dikendalikan oleh UPS dan dengan demikian terlibat dalam perkembangan berbagai keganasan. Selain itu, UPS mengatur degradasi produk gen supresor tumor seperti adenomatous polyposis coli (APC) pada kanker kolorektal, retinoblastoma (Rb), dan penekan tumor von Hippel–Lindau (VHL), serta sejumlah proto-onkogen (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL). UPS juga terlibat dalam regulasi respon inflamasi. Aktivitas ini biasanya dikaitkan dengan peran proteasom dalam aktivasi NF-κB yang selanjutnya mengatur ekspresi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-β, IL-8, molekul adhesi (ICAM-1, VCAM-1, P-selektin), prostaglandin, dan nitrogen monoksida (NO). Selain itu, UPS juga berperan dalam respons inflamasi sebagai pengatur proliferasi leukosit, terutama melalui proteolisis siklin dan degradasi inhibitor CDK. Terakhir, pasien penyakit autoimun dengan SLE, sindrom Sjögren dan rheumatoid arthritis (RA) secara dominan menunjukkan proteasom yang bersirkulasi yang dapat diterapkan sebagai biomarker klinis.