Jabarkan AFC Ajax dari Erik ten Hag

Pada 21 Desember 2017, ia diangkat sebagai pelatih kepala Ajax setelah klub tersebut memecat Marcel Keizer. Pada tahun 2019, ia memimpin timnya mencapai semi-final Liga Champions UEFA 2018–2019 untuk pertama kalinya sejak tahun 1997. Pada saat itu Ajax menang melawan juara bertahan Real Madrid 4–1 di Stadion Santiago Bernabéu pada babak 16 besar, dan juga mengalahkan Juventus saat laga tandang dengan skor 1-2 setelah sebelumnya bermain imbang pada leg pertama 1-1 di kandang di perempatfinal. Pada leg pertama semifinal, Ajax berhasil memenangkan pertandingan melawan Tottenham Hotspur dengan skor 1-0 di Stadion Tottenham Hotspur yang baru saja selesai dibangun. Namun di leg kedua, hat-trick babak kedua oleh Lucas Moura mengakhiri harapan Ajax dengan agregat 3-3 dengan kekalahan gol tandang.

Ia memenangkan trofi manajerial pertamanya bersama Ajax pada tanggal 5 Mei 2019, dengan menjuarai Piala KNVB 2018–2019, mengalahkan Willem II di final. Hanya 10 hari setelah memenangkan piala tersebut, Ajax, yang dipimpin oleh Ten Hag kemudian memenangkan Eredivisie juga setelah kemenangan tandang 1-4 atas De Graafschap.

Pada tanggal 18 April 2021, ten Hag memimpin Ajax menjuarai Piala KNVB ke-20 dengan kemenangan 2-1 atas Vitesse di final. Dua minggu kemudian, ten Hag memperpanjang kontraknya dengan Ajax hingga akhir musim 2022–2023. Pada 16 Januari 2022, ten Hag menjadi manajer tercepat dalam sejarah liga yang mencapai 100 kemenangan bersama Ajax. Ia mencapai prestasi tersebut hanya dalam 128 pertandingan, ketika timnya mengalahkan FC Utrecht 3-0.