Jabarkan Proses degradasi protein dari Proteasom

Protein ditargetkan untuk degradasi oleh proteasom dengan modifikasi kovalen dari residu lisin yang memerlukan reaksi terkoordinasi dari tiga enzim. Pada langkah pertama, enzim pengaktif ubiquitin (dikenal sebagai E1) menghidrolisis ATP dan adenilat molekul ubiquitin. Kemudian ditransfer ke residu sistein situs aktif E1 bersama dengan adenilasi ubiquitin kedua. Ubiquitin ter-adenilasi ini kemudian ditransfer ke sistein enzim konjugasi ubiquitin (E2). Pada langkah terakhir, anggota kelas enzim yang sangat beragam yang dikenal sebagai ubiquitin ligase (E3) mengenali protein spesifik untuk di-ubiquitin dan mengkatalisis transfer ubiquitin dari E2 ke protein target. Protein target harus diberi label dengan setidaknya empat monomer ubiquitin (rantai poliubiquitin) sebelum dikenali oleh tutup proteasom. Oleh karena itu, E3 yang memberikan kekhususan substrat pada sistem ini. Jumlah protein E1, E2, dan E3 yang diekspresikan tergantung pada organisme dan jenis sel, tetapi ada banyak enzim E3 berbeda yang ada pada manusia, menunjukkan bahwa ada sejumlah besar target untuk sistem proteasom ubiquitin.

Mekanisme bagaimana protein ter-poliubiquitinasi ditargetkan ke proteasom tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa cuplikan resolusi tinggi dari proteasom yang terikat pada protein ter-poliubiquitinasi menunjukkan bahwa reseptor ubiquitin mungkin dikoordinasikan dengan deubiquitinase Rpn11 untuk penargetan dan keterlibatan substrat awal. Protein reseptor ubiquitin memiliki domain N-terminal ubiquitin-like (UBL) dan satu atau lebih domain ubiquitin-associated (UBA). Domain UBL dikenali oleh tutup proteasom 19S dan domain UBA mengikat ubiquitin melalui bundel tiga heliks. Protein reseptor ini dapat mengawal protein ter-poliubiquitinasi ke proteasom, meskipun interaksi ini dan regulasinya secara spesifik masih belum jelas.

Protein ubiquitin itu sendiri memiliki panjang 76 asam amino dan dinamai demikian karena sifatnya yang ada di mana-mana, karena memiliki urutan yang sangat lestari dan ditemukan di semua organisme eukariotik yang dikenal. Gen yang menyandi ubiquitin pada eukariota diatur dalam pengulangan tandem, bisa dikarenakan tuntutan transkripsi yang berat pada gen ini untuk menghasilkan ubiquitin yang cukup untuk sel. Telah diusulkan bahwa ubiquitin merupakan protein yang paling lambat berevolusi yang diketahui hingga saat ini. Ubiquitin mengandung tujuh residu lisin dimana ubiquitin lain dapat diikat, menghasilkan berbagai jenis rantai poliubiquitin. Rantai tempat setiap ubiquitin tambahan terkait dengan lisin 48 dari ubiquitin sebelumnya memiliki peran dalam penargetan proteasom, sementara jenis rantai lain mungkin terlibat dalam proses lain.