Jabarkan Sampdoria dari Giuseppe Marotta

Di akhir musim 2001–2002, Marotta kembali berganti klub. Kali ini, ia hijrah ke Sampdoria. Saat itu, Sampdoria baru saja menyelesaikan musim di posisi terendah sejak berdirinya klub pada tahun 1946, yaitu di posisi ke-10 Serie B. Untungnya, Sampdoria baru saja dibeli oleh pengusaha lokal asal Genoa bernama Riccardo Garrone yang menyuntikkan dana segar ke klub yang sedang terpuruk itu. Di musim pertama Marotta sebagai GM, ia merekrut pelatih Walter Novellino, yang pernah bersama Marotta membawa Venezia promosi ke Serie A pada tahun 1998. Dengan dana segar yang mereka miliki, Marotta dan Novellino mengubah skuat Sampdoria pada bursa transfer tahun 2002 dengan menambah pemain-pemain veteran Serie A seperti Massimo Paganin, Sergio Volpi, Fabio Bazzani, dan Stefano Bettarini, serta beberapa pemain muda potensial, seperti Angelo Palombo, Maurizio Domizzi dan Andrea Gasbarroni. Perubahan ini terbukti sukses, setelah Novellino berhasil membawa Sampdoria mengakhiri musim 2002-03 di peringkat kedua, membawa mereka kembali promosi ke Serie A. Mereka pun berhasil mencapai babak perempat final di Coppa Italia. Pada musim 2003-04, Marotta membawa dua nama besar Cristiano Doni dan Francesco Antonioli yang membawa Sampdoria mengakhiri musim di posisi delapan, nyaris mencapai kualifikasi UEFA Cup.

Pada tahun 2004, Marotta ditunjuk untuk menjadi CEO Sampdoria, selain menjabat sebagai GM. Tak lama setelah itu, Marotta langsung menunjuk mantan pemain Fabio Paratici untuk menempati posisi Chief Observer / Head of Scouting di Sampdoria. Dalam kerja sama yang terus berlanjut hingga saat ini, Paratici bekerja di bawah arahan Marotta, hingga ia sering disebut sebagai "tangan kanan" beliau.

Di musim 2004–2005, Sampdoria finis di posisi keenam, hanya kurang satu poin dari posisi kualifikasi Champions League. Meski begitu, Sampdoria tetap berhasil berlaga di UEFA Cup, menjadi tim pertama Marotta yang masuk ke kejuaraan Eropa. Pada dua musim berikutnya, Sampdoria finis di posisi ke-12 dan ke-9. Menyusul hasil buruk di musim 2006–2007, Marotta mengganti manajer Walter Novellino dengan Walter Mazzarri. Di saat yang sama, Marotta juga memboyong penyerang kontroversial asal Italia Antonio Cassano lewat skema pinjaman selama satu tahun dari Real Madrid dengan opsi pembelian di akhir masa pinjaman. Pada musim 2007–2008, Sampdoria mengakhiri musim di peringkat keenam, dan kembali berlaga di UEFA Cup. Setelah mengontrak Cassano secara penuh, Marotta pun menambah penyerang berkualitas dengan merekrut Giampaolo Pazzini dari Fiorentina dengan biaya €9 juta pada bulan Januari 2009. Namun Sampdoria justru terpuruk dan mengakhiri musim 2008–2009 di peringkat 13. Marotta pun memutuskan untuk tidak memperpanjang kontrak pelatih Walter Mazzarri yang akan berakhir.

Setelah melepas Mazzarri, Marotta merekrut pelatih kepala Luigi Delneri yang baru saja berhasil memberikan dua musim yang sukses untuk Atalanta. Marotta juga membawa beberapa pemain kunci di dua jendera transfer, termasuk Daniele Mannini, Fernando Tissone, Nicola Pozzi, dan Marco Storari. Bermodal 28 gol dari pasangan Antonio Cassano dan Giampaolo Pazzini, Sampdoria berhasil mengakhiri musim 2009–2010 di posisi keempat. Mereka pun berhasil masuk ke kompetisi Champions League. Pada bulan Mei 2010, berkembang rumor bahwa Juventustertarik untuk merekrut Marotta. Pemilik Sampdoria, Riccardo Garrone, secara terbuka mengatakan bahwa ia dengan senang akan merelakan Marotta pergi ke klub yang lebih prestisius.