Jabarkan Perang Dunia II, setelah-serangan dari James Doolittle

Pada bulan Juli 1942, sebagai Brigadir Jenderal -ia dipromosikan dua tingkat pada hari setelah serangan Tokyo, melewati pangkat penuh kolonel- Doolittle ditugaskan ke Angkatan Udara Kedelapan yang baru lahir. Ini mengikuti penolakannya oleh Jenderal Douglas MacArthur sebagai komandan Wilayah Pasifik Barat Daya untuk menggantikan Mayor Jenderal George Brett. Mayor Jenderal Frank Andrews pertama kali menolak posisi tersebut, dan, menawarkan pilihan antara George Kenney dan Doolittle, MacArthur memilih Kenney. Pada bulan September, Doolittle menjadi komandan jenderal Angkatan Udara Keduabelas, yang akan segera beroperasi di Afrika Utara. Ia dipromosikan menjadi mayor jenderal pada bulan November 1942, dan pada bulan Maret 1943 menjadi jenderal komando Angkatan Udara Strategis Afrika Barat Laut, sebuah komando gabungan Angkatan Udara Angkatan Darat AS dan Angkatan Udara Kerajaan Inggris. Pada bulan September, ia memerintahkan penyerangan terhadap kota Battipaglia, Italia yang begitu teliti dalam menghancurkan sehingga Jenderal Carl Andrew Spaatz mengiriminya pesan candaan: "Anda tergelincir Jimmy. Ada satu pohon crabapple dan satu kandang masih berdiri."

Mayjen Doolittle mengambil alih komando Angkatan Udara Kelimabelas di Teater Operasi Mediterania pada November 1943. Pada 10 Juni, ia terbang sebagai pilot bersama Jack Sims, rekannya dalam Serangan Tokyo, dalam sebuah B-26 Marauder dari Kelompok Pengeboman 320, Skuadron Pengeboman ke-442 dalam sebuah misi untuk menyerang penempatan senjata di Pantelleria. Doolittle terus terbang, meskipun berisiko ditangkap, sementara ia mengetahui infromasi sangat rahasia, bahwa sistem enkripsi Jerman telah didipecahkan oleh Inggris. Dari Januari 1944 hingga September 1945, ia memegang komando terbesarnya, Angkatan Udara Kedelapan (8 AF) di Inggris sebagai letnan jenderal, tanggal promosinya 13 Maret, 1944 dan pangkat tertinggi yang pernah dipegang oleh petugas cadangan aktif di zaman modern.