Jabarkan Riset dari Uğur Şahin

Şahin telah bekerja dengan Türeci sebagai pasangan dokter-ilmuwan sejak mereka bertemu pada tahun 1992. Pekerjaan awal mereka berfokus pada mengidentifikasi dan mengkarakterisasi molekul target baru (antigen) untuk imunoterapi kanker. Mereka menemukan antigen tumor yang relevan untuk pengobatan berbagai jenis kanker, misalnya kanker perut, kanker pankreas, kanker payudara, kanker ovarium, kanker prostat, kanker paru-paru dan kanker berbahaya lainnya.

Şahin dan timnya menetapkan strategi yang memungkinkan berbagai lapisan pengoptimalan vaksin mRNA, termasuk pengoptimalan berbagai elemen tulang punggung struktural molekul mRNA, cara memanfaatkan kimia mRNA berbasis uridine serta modifikasi nukleosida, dan berbagai komposisi berbasis lipid dan rute pemberian. untuk mengirimkan mRNA. Menggabungkan modifikasi mRNA secara sistematis mencapai peningkatan eksponensial dalam potensi vaksin mRNA dan adaptasinya untuk berbagai tujuan. Membangun kotak peralatan peningkatan molekul RNA ini, Şahin berhasil menggunakan mRNA untuk aplikasi pada manusia.

Vaksin RNA yang menargetkan mutasi kanker individu

Salah satu aplikasi yang dipelopori oleh tim Sahin adalah vaksin mRNA untuk terapi kanker yang dipersonalisasi yang didasarkan pada mRNA yang dimodifikasi non-nukleosida. Teknologi ini bergantung pada penargetan mutasi spesifik tumor yang tidak ada dalam sel normal. Setiap tumor pasien memiliki serangkaian mutasi yang unik. Karena vaksin mRNA dapat dengan mudah dirancang untuk menargetkan antigen apa pun, tim dapat menggunakan sidik jari mutasi kanker untuk merekayasa vaksin neo-antigen pribadi berbasis mRNA. Aplikasi ini menawarkan kemungkinan untuk menargetkan mutasi tumor setiap pasien dengan vaksin mRNA yang dirancang secara individual dengan komposisi unik yang diproduksi "sesuai permintaan".

Vaksin RNA untuk meningkatkan terapi CAR-T

Reseptor antigen chimeric (CAR) - Terapi sel T (CARVAC) adalah imunoterapi yang menjanjikan untuk mengobati kanker hematologi yang diturunkan dari sel B. Mencapai respons pasien jangka panjang pada tumor padat tetap menjadi tantangan karena aktivitas sel CAR-T yang buruk terhadap kanker padat. Sahin dan timnya telah mengembangkan cara untuk menggunakan teknologi vaksin RNA untuk ekspansi in vivo dan peningkatan pencangkokan sel CAR-T yang ditransfer secara genetik dan diadopsi. Ini telah efektif dalam mendorong regresi tumor besar dalam menantang model kanker tikus. Pendekatan ini sekarang dalam uji klinis untuk pengobatan pasien dengan berbagai kanker.

Vaksin RNA untuk menginduksi toleransi spesifik antigen pada penyakit autoimun

Penyakit autoimun, seperti multiple sclerosis (MS), hasil dari kerusakan jaringan yang disebabkan oleh limfosit T yang reaktif sendiri. Memerangi penyakit autoimun merupakan tantangan dan dapat menyebabkan imunosupresi sistemik dan efek samping seperti peningkatan risiko infeksi. Şahin dan timnya mengembangkan strategi terapi baru yang menghindari penekanan kekebalan sistemik dengan hanya menghambat sel-sel kekebalan yang memediasi penyakit autoimun. Mereka menggunakan versi berbeda dari nanopartikel lipid untuk mengirimkan autoantigen MS yang dikodekan oleh RNA non-inflamasi ke dalam sel dendritik. Pendekatan ini memperluas jenis sel imun tertentu, yang disebut sel T efektor regulator spesifik antigen, yang menekan autoreaktivitas terhadap autoantigen yang ditargetkan dan juga mendorong penghambatan sel T autoreaktif terhadap autoantigen spesifik myelin lainnya. Vaksin RNA yang digunakan untuk induksi toleransi mengandung 1-methylpseudouridine (m1Ψ) alih-alih uridine, modifikasi yang sebelumnya dijelaskan oleh Kariko dan rekan yang tidak merangsang reseptor seperti Toll. Pada model tikus MS, vaksin RNA baru mendekati onset tertunda dan mengurangi keparahan penyakit yang sudah ada tanpa menginduksi imunosupresi umum.