Jelaskan Mekanisme eliminasi dari Trypanosoma brucei

Asosiasi Hpr dengan hemoglobin memungkinkan pengikatan dan serapan TLF-1 menuju kantong flagela trypanosome melalui reseptor TbHpHbR (trypanosome haptoglobin-hemoglobin). TLF-2 kemudian memasuki trypanosome secara independen melalui TbHpHbR. Serapan TLF-1 ditingkatkan dalam kadar haptoglobin rendah sebab Hpr akan berkompetisi dengan Hp untuk mengikat hemoglobin bebas dalam serum. Namun demikian, ketiadaan haptoglobin diasosiasikan dengan penurunan tingkat eliminasi parasit oleh serum.

TbHpHbR akan membentuk struktur berupa tiga bundel heliks yang memanjang dengan membran kecil di bagian kepala distal. Protein ini meluas di atas lapisan VSG yang mengelilingi parasit.

Langkah pertama dalam mekanisme eliminasi parasit, yaitu pengikatan TLF ke reseptor berafinitas tinggi, yaitu TbHpHbR yang terletak dalam kantong flagela parasit. TLF yang terikat tersebut akan diendositosis melalui vesikula berlapis kemudian diantar ke lisosom parasit. ApoL1 merupakan faktor letal utama dalam TLF yang dapat mengeliminasi trypanosome setelah masuk ke dalam membran endosom / lisosom. Partikel TLF-1 yang mengandung ApoL1 diantar ke lisosom. ApoL1 diaktifkan oleh perubahan konformasi yang dimediasi pH. Secara spesifik, setelah fusi dengan lisosom, terjadi penurunan pH dari 7 menjadi 5 sehingga menginduksi perubahan konformasi dalam membrane-addressing domain ApoL1. Perubahan konformasi ini menyebabkan engsel pada jembatan garam terbuka. Selanjutnya terjadi pelepasan ApoL1 dari partikel HDL menuju membran lisosom. Protein ApoL1 kemudian menciptakan pori-pori anionik di membran yang dapat menyebabkan depolarisasi membran, masuknya klorida secara terus menerus, dan pembengkakan osmotik pada lisosom. Hal ini menyebabkan lisosom pecah sehingga parasit dapat mengalami kematian.

Mekanisme resistensi: T. b. gambiense

Trypanosoma brucei gambiense menyebabkan 97% kasus penyakit tidur pada manusia. Resistensi terhadap ApoL1 dimediasi oleh ß-sheet hidrofobik dari glikoprotein spesifik pada T. b. gambiense. Hal ini dapat mencegah toksisitas APOL1 dan menyebabkan pengerasan membran saat berinteraksi dengan lipid. Faktor lain yang berkontribusi dalam resistensi T. b. gambiense, yaitu perubahan aktivitas protease sistein yang menyebabkan berkurangnya spesifisitas terhadap ApoL1 dan adanya inaktivasi TbHpHbR karena terdapat substitusi leusin menjadi serin (L210S) pada kodon 210.

Mekanisme resistensi: T. b. rhodesiense

Trypanosoma brucei rhodesiense memiliki mekanisme resistensi yang berbeda dengan T. b. gambiense karena bergantung pada serum resistance associated protein (SRA). SRA merupakan versi terpotong dari VSG. Protein SRA sebagian besar terlokalisasi pada vesikula sitoplasmik kecil di antara kantong flagela dan nukleus. Pada T. b. rhodesiense, TLF akan diarahkan menuju SRA yang mengandung endosom, tetapi terdapat beberapa perdebatan yang menyatakan bahwa keberadaan SRA tetap di lisosom. SRA kemudian berikatan dengan ApoL1 melalui interaksi melingkar pada domain SRA-ApoL1 saat berada dalam lisosom trypanosome. Interaksi ini mencegah pelepasan protein ApoL1 sehingga lisis lisosom hingga kematian parasit tidak akan terjadi.

Babun diketahui merupakan primata yang memiliki kekebalan terhadap Trypanosoma brucei rhodesiense. Gen ApoL1 yang terdapat pada babun memiliki perbedaan dengan gen yang terdapat pada manusia. Perbedaan gen ApoL1 terletak dalam beberapa hal, diantaranya dua lisin yang terletak di dekat ujung C sehingga hal tersebut mampu mencegah ApoL1 mengikat SRA (serum resistance associated protein). Secara eksperimental, mutasi yang memungkinkan ApoL1 terlindungi dari netralisasi oleh SRA telah terbukti dapat memberikan aktivitas trypanolytic pada T. b. rhodesiense. Secara umum, mutasi ini ternyata memiliki kemiripan dengan mutasi yang ditemukan pada babun. Selain itu, mutasi tersebut juga menyerupai mutasi alami yang terkait dengan penyakit ginjal sehingga memberikan perlindungan pula bagi manusia terhadap T. b. rhodesiense.