Jabarkan Lyon dari Tanguy Ndombele

Pada tanggal 31 Agustus 2017, Tanguy akhirnya pindah ke Lyon dengan status pinjaman selama satu tahun. Menurut L'Équipe, Lyon bersedia membayar € 2 juta untuk status pinjaman Tanguy. Lyon juga mendapatkan opsi untuk mengontrak secara permanen sebesar € 8 juta, plus ditambah bonus sebesar € 250.000 dan Amiens akan mendapatkan 20% dari laba penjualan Tanguy dari Lyon ke klub lain.

Debut kompetitif yang dijalani Ndombele bersama tim utama Lyon berakhir dengan kekalahan tandang Ligue 1 2-0 dari Paris Saint-Germain pada 17 September 2017; awal debut pertandingannya digantikan oleh Christopher Martins pada menit ke-72.

Pada tanggal 15 Februari 2018, Ndombele berhasil mencetak gol (gol kompetitif ini merupakan gol pertamanya dalam karier selama menjadi tim utama Lyon) di menit ke-46 dengan berakhir kemenangan kandang 3-1 atas Villarreal CF di babak 32 leg pertama 2017–18 UEFA Europa League.

Musim pertamanya di Lyon berjalan dengan baik, hal ini dikarenakan Tanguy mampu memberikan energi yang besar kepada tim dan berhasil membantu tim kembali ke Liga Champions pada musim berikutnya. Dengan peran Tanguy, Lyon bisa finis pada klasemen ketiga di bawah PSG dan Monako. Tanguy menjadi starter yang tak tergantikan untuk tim dan bersama Ferland Mendy dan Houssem Aouar, Tanguy menjadi salah satu pemain muda yang hebat di timnya. Beberapa tim juga mulai menunjukkan minat pada pemain yang memiliki bakat istimewa dan Tanguy akan menjadi salah satu keajaiban buat Prancis, dengan adanya banyak minat tersebut membuat Lyon memberikan label tidak dijual dan tidak akan kembali ke klub sebelumnya Amiens karena Lyon akan membayar klausa € 8 juta untuk membelinya .

Musim berikutnya, Lyon memberikan kontrak baru Tanguy secara permanen seperti yang sebelumnya dinyatakan dalam kesepakatan pinjaman dan akhirnya kontrak Tanguy diperpanjang hingga 2022 dengan Gones. Tanguy mengawali musim dengan baik dan pertandingan pertamanya di Liga Champions UEFA melawan Manchester City di Stadion Etihad, ia bermain gemilang melawan pemain kelas dunia sambil membantu timnya mengecewakan raksasa Inggris (kemenangan tandang 2-1, gol dari Cornet dan Fekir). Penampilan pemain bintang 5 ini telah mampu membantu Tanguy menjadi pemain berkualitas dan akhirnya Tanguy mendapat banyak perhatian dari tim-tim besar Eropa seperti Manchester City, PSG atau bahkan Real Madrid . Dia kemudian mencetak gol pertama Liga Champions melawan TSG 1899 Hoffenheim pada 11 November 2018 dengan hasil (imbang 2-2). Seiring berjalannya musim, Tanguy mampu bermain secara konsisten dan tak terhindarkan bahwa ia akan pergi musim panas ini. Dia mencetak gol pertamanya di Ligue 1 melawan Nîmes pada 24 Mei 2019 dan Lyon akhirnya finis ke-3 di Ligue 1, di belakang Lille dan PSG. Timnya juga tersingkir oleh FC Barcelona di Round-of-16 Liga Champions dengan (kekalahan 5-1) dan akhirnya Tanguy menyelesaikan musim tanpa trofi meskipun memberikan pertandingan-pertandingan hebat melawan tim-tim superior (menang 2-1 melawan PSG, menang 2-1 dan imbang 2-2 melawan Manchester City, imbang 0-0 melawan Barcelona). Presiden Lyon Jean-Michel Aulas mengumumkan bahwa ia menerima tawaran untuk Ndombele dan bahwa ia mungkin akan pergi musim panas ini.