Jabarkan RB Leipzig dari Dayot Upamecano

Pada tanggal 13 Januari 2017, Upamecano bergabung dengan RB Leipzig dengan kontrak  tahun, dengan biaya dilaporkan sebesar €10 juta. Pada tanggal 4 Februari 2017, ia melakukan debut di Bundesliga di bawah pelatih Ralph Hasenhüttl dalam kekalahan 0–1 melawan Borussia Dortmund. Pada tanggal 13 September 2017, ia melakukan debut di Champions League dalam hasil imbang 1–1 melawan Monaco. Pada tanggal 9 Februari 2018, ia mencetak gol pertamanya dalam kemenangan 2–0 atas Augsburg. Pada tanggal 2 Juli 2018, ia masuk dalam daftar nominasi penghargaan Golden Boy tahun 2018.

Pada tanggal 31 Juli 2020, Upamecano menandatangani kontrak baru hingga tahun 2023. Pada musim 2019–20, ia bersama RB Leipzig mencapai semifinal Champions League di bawah asuhan pelatih Julian Nagelsmann.