Jelaskan Signifikansi klinis dari SIM1

Haploinsufisiensi SIM1 telah terbukti menyebabkan obesitas awal-awal yang parah pada seorang gadis dengan translokasi seimbang de novo antara kromosom 1p22.1 dan 6q16.2 dan telah disarankan untuk menyebabkan fenotipe seperti Prader-Willi pada kasus lainnya. Selain itu, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa haploinsufisiensi dari Sim1 menyebabkan obesitas yang disebabkan oleh hiperfagia dan tidak merespons dengan baik terhadap peningkatan lemak makanan. Ekspresi berlebihan SIM1 melindungi terhadap obesitas yang disebabkan oleh diet dan menyelamatkan hiperfagia dari tikus kuning agouti, yang telah mengganggu pensinyalan melanokortin. Obesitas dan hiperfagia dapat diperantarai oleh gangguan aktivasi melanokortin dari neuron PVN dan defisiensi oksitosin pada tikus ini. Telah dibuktikan bahwa memodulasi level Sim1 postnatal juga mengarah ke hiperfagia dan obesitas, menyarankan peran fisiologis untuk Sim1 terpisah dari perannya dalam pengembangan.

Matharu dan sejawat menguji apakah sistem aktivasi berbasis CRISPR (CRISPRa) dapat menyelamatkan fenotip haploinsufisiensi dengan meningkatkan level ekspresi gen dari salinan normal yang ada. Dengan mengirimkan sistem ini ke hipotalamus tikus menggunakan virus yang terkait dengan adeno, mereka menyelamatkan fenotip obesitas yang disebabkan oleh haploinsufisiensi salah satu dari dua gen yang diketahui mempromosikan obesitas ketika bermutasi pada tikus dan manusia. Hasil ini menyoroti potensi translasi dari sistem aktivasi CRISPR untuk mengobati penyakit haploinsufisiensi.