Jabarkan Hispanyola dan Jamaika dari Pelayaran Kristoforus Kolumbus

Pada tanggal 22 November, Kolumbus bertolak dari San Juan Bautista menuju Hispanyola. Keesokan paginya, satu orang pribumi yang dibawa ke Spanyol pada pelayaran perdana akhirnya dipulangkan ke Teluk Samaná. Armada berlayar kira-kira 170 mil selama dua hari, dan di Monte Cristi, didapati empat jenazah laki-laki; salah satunya tampak berjanggut sehingga diduga jenazah orang Spanyol. Pada malam hari tanggal 27 November, meriam-meriam diletuskan dan cerawat-cerawat ditembakkan untuk memberi isyarat kepada La Navidad, tetapi tidak ada tanggapan. Serombongan perahu di bawah pimpinan salah seorang saudara sepupu Guacanagari membawa dua buah topeng emas untuk diserahkan kepada Kolumbus seraya mengabarkan bahwa Guacanagari sudah dilukai kepala suku lain, Caonabo, dan selain dari beberapa orang Spanyol tewas akibat sakit penyakit dan pertengkaran, anak buah Kolumbus selebihnya baik-baik saja. Keesokan harinya, armada mendapati sisa-sisa benteng Navidad yang dibumihanguskan, dan saudara sepupu Guacanagari akhirnya berterus terang bahwasanya orang-orang Eropa sudah habis dibantai Caonabo. Orang-orang pribumi yang lain menunjukkan beberapa jenazah lain kepada orang-orang Spanyol, dan mengatakan bahwa orang-orang itu "masing-masing sudah mengambil tiga atau empat orang perempuan". Kendati Guacanagari dicurigai, lambat laun tersingkap bahwa dua dari antara orang-orang Spanyol tersebut telah membentuk gerombolan yang nekat membunuh demi mendapatkan emas dan perempuan, sehingga membangkitkan amarah Caonabo. Armada kemudian sedapat mungkin berlayar melawan arah angin sejauh 32 mil selama 25 hari, dan akhirnya sampai ke sebuah dataran di pesisir utara Hispanyola pada tanggal 2 Januari 1494. Di tempat itu mereka dirikan perkampungan yang diberi nama La Isabela. Kolumbus menyempatkan diri untuk menjelajahi kawasan pedalaman pulau untuk mencari emas. Sesudah menemukan sedikit emas, ia membangun sebuah benteng kecil di pedalaman.

Kolumbus bertolak dari Hispanyola pada tanggal 24 April 1494, dan tiba di Pulau Kuba (yang ia namakan Juana pada pelayaran perdananya) pada tanggal 30 April, dan di Discovery Bay, Jamaika, pada tanggal 5 Mei. Ia menjelajahi daerah pesisir selatan Kuba, yang ia sangka salah satu semenanjung di Tiongkok alih-alih sebuah pulau, juga sejumlah pulau di sekitarnya termasuk La Evangelista (Pulau Pemuda), sebelum kembali ke Hispanyola pada tanggal 20 Agustus.

Perbudakan, para pemukim, dan upeti

Bagi kepentingan Ratu Isabel, Kolumbus sudah menyusun rencana untuk mendirikan pangkalan-pangkalan dagang di kota-kota Timur Jauh yang dikenal bangsa Eropa dari karya tulis Marco Polo, mengingat Jalur Sutra maupun jalur-jalur pelayaran ke timur sudah ditutup bagi para saudagar dari kerajaan sang ratu. Kendati demikian, Kolumbus tidak kunjung berhasil mencapai Kathai (Tiongkok) maupun Zipanggu (Jepang), dan tidak ada lagi Khan Agung yang berwenang mengesahkan perjanjian dagang.