Jabarkan Genetika dari Sindrom Wiskott–Aldrich

WAS dikaitkan dengan mutasi pada gen pada lengan pendek kromosom X (Xp11.23) yang awalnya disebut gen protein sindrom Wiskott-Aldrich dan secara resmi dikenal sebagai WAS (Gene ID: 7454). Gen WAS menyediakan instruksi untuk membuat protein yang disebut WASP. Protein ini mengandung 502 asam amino dan terutama diekspresikan dalam sel hematopoietik (sel-sel di sumsum tulang yang berkembang menjadi sel darah). WASP terlibat dalam menyampaikan sinyal dari permukaan sel darah ke sitoskeleton aktin, yang merupakan jaringan serat yang membentuk kerangka struktural sel. Polimerisasi aktin berperan sebagai faktor pemicu nukleasi untuk kompleks Arp2/3, yang menghasilkan filamen aktin bercabang. Beberapa protein dapat berfungsi sebagai faktor pemicu nukleasi, dan telah diamati bahwa pada platelet penderita sindrom ini, fungsi kompleks Arp2/3-nya normal, menunjukkan bahwa WASP tidak diperlukan untuk aktivasi dalam trombosit. Pada sel T, WASP penting karena diketahui diaktifkan melalui jalur pensinyalan reseptor sel T untuk menginduksi pengaturan sitoskeleton aktin kortikal yang bertanggung jawab untuk membentuk sinapsis imunologis.

Mutasi gen WAS yang menyebabkan sindrom Wiskott-Aldrich menyebabkan kerja protein WASP kurang fungsional. Kehilangan pensinyalan WASP mengganggu fungsi sitoskeleton aktin dalam perkembangan sel darah. Sel darah putih yang kekurangan WASP memiliki kemampuan menurun untuk merespons lingkungan mereka dan membentuk sinaps imunologis. Akibatnya, sel darah putih kurang mampu menanggapi patogen asing, menyebabkan banyak masalah kekebalan tubuh terkait dengan sindrom Wiskott-Aldrich. Demikian pula, kurangnya fungsional WASP pada platelet (trombosit) mengganggu perkembangannya, menyebabkan ukuran berkurang dan kematian sel dini.

Trombositopenia terkait kromosom X juga terkait dengan mutasi WAS, meskipun berbeda dari yang menyebabkan WAS full-blown. Neutropenia terkait kromosom X yang langka juga telah dikaitkan dengan subset spesifik dari mutasi WAS . Karena ketiganya memiliki penyebab genetik yang sama, sindrom Wiskott-Aldrich, trombositopenia terkait-X, dan neutropenia bawaan yang berat kadang-kadang secara kolektif disebut sebagai gangguan terkait WAS.

Tingkat keparahan gejala yang dihasilkan oleh mutasi WAS berkorelasi dengan efeknya pada WASP. Alel yang tidak menghasilkan atau protein terpotong memiliki efek lebih parah daripada mutasi missense. Meskipun penyakit autoimun dan keganasan dapat terjadi dengan kedua jenis mutasi, pasien dengan WASP terpotong, membawa risiko yang lebih tinggi. Kerusakan pada molekul CD43 juga telah ditemukan pada pasien WAS.