Jabarkan Imam Yesuit dari Francisco Borgia

Pada tahun 1546, istrinya Eleanor meninggal, dan Francis kemudian memutuskan untuk memasuki Yesuit, yang baru terbentuk, setelah membuat persediaan yang memadai untuk anak-anaknya. Dia menempatkan urusannya dalam rangka sekitar tahun 1551, meninggalkan gelarnya untuk mendukung putra tertuanya Carlos de Borja-Aragon y de Castro-Melo, dan menjadi imam Yesuit. Dia membantu dalam pendirian apa yang sekarang Universitas Gregorian di Roma. Setelah Francisco kembali dari sebuah perjalanan ke Peru, Paus Yulius III mengumumkan niatnya untuk menjadikannya seorang kardinal. Untuk mencegah hal ini, Borgia memutuskan, sesuai dengan St. Ignatius, untuk meninggalkan kota secara diam-diam dan pergi ke County Basque, di mana ia mengira ia akan aman dari keinginan kepausan. Dia merasa tertarik untuk menghabiskan waktu dalam pengasingan dan doa, tetapi bakat administratifnya juga membuatnya alami untuk tugas-tugas lain. Pada saatnya teman-temannya membujuknya untuk menerima peran kepemimpinan yang sifat dan keadaannya telah ditakdirkan untuknya: pada tahun 1554, ia menjadi jenderal komisaris Yesuit di Spanyol, di mana ia mendirikan selusin perguruan tinggi. Setelah hanya dua tahun, St. Francisco juga diberi tanggung jawab untuk misi di Hindia Timur dan Barat. Pada 1565, ia terpilih sebagai "Pastor Jenderal" ketiga atau Jenderal Tertinggi dari Superior Jenderal Serikat Yesus, setelah kematian pada bulan Januari 1565 dari Diego Laynez, (Almazán, Spanyol, 1512 – Januari 1565).

Keberhasilannya selama periode 1565-1572 telah menyebabkan para sejarawan menggambarkan Francisco sebagai Jenderal terbesar setelah gereja Santo Ignatius. Ia mendirikan Collegium Romanum, yang akan menjadi Universitas Kepausan Gregoriana, menasihati para raja dan paus, dan mengawasi secara ketat semua ordo yang berkembang pesat. Namun, terlepas dari kekuatan besar dari kantornya, Francisco menjalani hidup yang rendah hati dan secara luas dianggap dalam kehidupannya sendiri sebagai santo.

Francisco Borgia meninggal pada tahun 1572.