Coba jelasin Mekanisme pemutusan sinyal GPCR dari Reseptor terhubung protein G dong

Seperti disebutkan di atas, protein G dapat menghentikan aktivasi mereka sendiri karena GTP intrinsik mereka → kemampuan hidrolisis GDP. Namun, reaksi ini berlangsung pada kecepatan lambat (≈2,0 kali / detik) dan, oleh karena itu, dibutuhkan sekitar 50 detik untuk setiap protein G tunggal untuk dinonaktifkan jika faktor-faktor lain tidak ikut berperan. Memang, ada sekitar 30 isoform protein RGS yang, ketika terikat ke Gα melalui domain GAP mereka, mempercepat laju hidrolisis menjadi ≈30 kali / detik. Peningkatan kecepatan 1500 kali lipat ini memungkinkan sel untuk merespons sinyal eksternal dengan kecepatan tinggi, serta resolusi spasial karena jumlah messenger kedua yang terbatas yang dapat dihasilkan dan jarak terbatas protein G dapat berdifusi dalam 0,03 detik. Untuk sebagian besar, protein RGS adalah promiscuous dalam kemampuan mereka untuk mengaktifkan protein G, sedangkan RGS yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang diberikan tampaknya lebih ditentukan oleh jaringan dan GPCR yang terlibat daripada yang lainnya. Selain itu, protein RGS memiliki fungsi tambahan untuk meningkatkan tingkat pertukaran GTP-GDP di GPCR (sebagai semacam co-GEF) yang selanjutnya berkontribusi pada resolusi waktu pensinyalan GPCR.

Selain itu, GPCR mungkin tidak sensitif terhadap dirinya sendiri. Ini dapat terjadi sebagai:

akibat langsung dari pendudukan ligan, di mana perubahan konformasi memungkinkan perekrutan Kinase Pengatur GPCR (GRK), yang berlanjut ke fosforilasi berbagai residu serin / treonin IL-3 dan ekor ujung C. Setelah fosforilasi GRK, afinitas GPCR untuk β-arrestin (β-arrestin-1/2 di sebagian besar jaringan) meningkat, di mana titik β-arrestin dapat mengikat dan bertindak untuk keduanya secara sterik menghambat pengikatan protein G serta memulai proses internalisasi reseptor melalui endositosis yang dimediasi clathrin. Karena hanya reseptor ligan yang mengalami desensitisasi oleh mekanisme ini, maka disebut desensitisasi homolog

afinitas untuk β-arrestin dapat ditingkatkan dalam pekerjaan ligan dan cara yang tidak bergantung GRK melalui fosforilasi berbagai lokasi layanan (tetapi juga IL-3 dan ekor ujung C) oleh PKC dan PKA. Fosforilasi ini sering kali cukup untuk merusak kopling protein G sendiri.

PKC/PKA dapat memfosforilasi GRK yang juga dapat menyebabkan fosforilasi GPCR dan pengikatan β-arrestin dalam cara yang tidak tergantung pada pekerjaan. Dua mekanisme terakhir ini memungkinkan terjadinya desensitisasi terhadap satu GPCR karena aktivitas yang lain, atau desensitisasi heterolog. GRK mungkin juga memiliki domain GAP dan karenanya dapat berkontribusi untuk inaktivasi melalui mekanisme non-kinase juga. Kombinasi dari mekanisme ini juga dapat terjadi.

Setelah β-arrestin terikat ke GPCR, ia mengalami perubahan konformasi yang memungkinkannya untuk berfungsi sebagai protein perancah untuk kompleks adaptor yang disebut AP-2, yang pada gilirannya merekrut protein lain yang disebut clathrin. Jika cukup reseptor di daerah setempat merekrut clathrin dengan cara ini, mereka agregat dan membran tunas ke dalam sebagai akibat interaksi antara molekul-molekul clathrin, dalam proses yang disebut opsonisasi. Setelah lubang telah dijepit dari membran plasma karena aksi dua protein lain yang disebut amphiphysin dan dynamin, sekarang menjadi vesikel endositik. Pada titik ini, molekul adaptor dan clathrin telah berdisosiasi, dan reseptornya diperdagangkan kembali ke membran plasma atau ditargetkan ke lisosom untuk degradasi.

Pada titik mana pun dalam proses ini, β-arrestin juga dapat merekrut protein lain — seperti tirosin kinase non-reseptor (nRTK), c-SRC — yang dapat mengaktifkan ERK1/2, atau pensinyalan protein kinase teraktivasi mitogen lainnya (MAPK) misalnya melalui fosforilasi GTPase kecil, Ras, atau merekrut protein dari kaskade ERK secara langsung (yaitu Raf-1, MEK, ERK-1/2) di mana pensinyalan titik dimulai karena kedekatannya dengan satu sama lain. Target lain dari c-SRC adalah molekul dinamin yang terlibat dalam endositosis. Dinamin mempolimerisasi di sekitar leher vesikel yang masuk, dan fosforilasi oleh c-SRC memberikan energi yang diperlukan untuk perubahan konformasi yang memungkinkan "penjepit" terakhir dari membran.