Jabarkan Persekongkolan dari Kerajaan Lan Xang

Raja Mahinthrathirat pada tahun 1567 mendekati Raja Setthathirath dengan rencana agar Ayutthaya melakukan pemberontakan terhadap Burma dengan melancarkan serangan balasan terhadap Mahathammarachathirat di Phitsanulok. Rencana tersebut mencakup penyerbuan dari Lan Xang di darat yang dibantu angkatan laut Ayutthaya yang bergerak ke arah hulu Sungai Nan. Mahathammarachathirat saat itu sedang berada di Burma sementara Maha Chakkraphat telah diizinkan kembali ke Ayutthaya karena Burma sibuk menghadapi pemberontakan Shan.

Rencana tersebut diketahui oleh pihak Burma dan pasukan bantuan dikirim ke Phitsanulok. Mengetahui bahwa Phitsanulok telah disokong oleh kekuatan penuh, Raja Setthathirath menarik serangannya namun menangkis penyerbuan dari lima jenderal Burma yang mengejarnya di perjalanan kembali menuju Vientiane. Memanfaatkan situasi, Raja Chakkraphat melakukan serangan kedua ke Phitsanulok yang berhasil dilakukan namun tidak dapat ia pertahankan.

Raja Bayinnaung mengirimkan bala tentara yang besar pada tahun 1568 sebagai respon dari perlawanan ini. Awal tahun 1569 menyaksikan Kota Ayutthaya dibawah ancaman langsung sehingga Vientiane mengirimkan bantuan. Burma telah memprediksi bantuan tersebut sehingga Raja Setthathirath masuk ke dalam jebakan. Setelah pertempuran selama dua hari, pasukan Lan Xang menang di Lembah Pa Sak di dekat Phetchabun. Di saat yang sama, salah satu jenderal dari Nakhon Phanom lari ke selatan menuju Ayutthaya. Pasukan Burma berhimpun dan mampu mengalahkan pasukan lawan yang telah sementara Raja Setthathirath harus mundur ke Vientiane.

Burma kemudian memusatkan serangannya ke Ayutthaya dan merebut kota tersebut. Raja Setthathirath setelah tiba di Vientiane memerintahkan evakuasi warga. Pasukan Burma membutuhkan beberapa minggu untuk istirahat dan menghimpun ulang kekuatannya setelah merebut Ayutthaya, sehingga memungkinkan Setthathirath untuk mengumpulkan pasukannya dan membuat rencana pertempuran gerilya panjang. Burma kemudian dapat mengambil Vientiane dengan mudah. Di awal tahun 1565, Setthathirath memulai perang gerilyanya dari markasnya di Nam Ngum, timur laut Vientiane. Pada tahun 1570, Bayinnaung mundur, Setthathirath melakukan serangan balasan, dan lebih dari 30.000 orang ditahan. 100 ekor garajh dan 2.300 helai gading direbut dari pasukan Burma yang mundur.

Pada tahun 1571, Kerajaan Ayutthaya dan Lan Na masih berada di bawah Burma. Setelah dua kali mempertahankan Lan Xang dari serangan Burma, Raja Setthathirath bergerak ke selatan menyerang Kekaisaran Khmer. Mengalahkan Khmer akan memperbesar kekuatan Lan Xang, menyediakan akses laut, peluang perdagangan, dan yang terpenting yaitu persenjataan Eropa yang penggunaannya telah berkembang sejak awal 1500-an. Hikayat Khmer mencatat bahwa pasukan dari Lan Xang menyerang pada tahun 1571 dan 1572. Pada invasi kedau, Raja Barom Reacha I dibunuh dalam pertarungan gajah. Khmer telah memusatkan pasukannya dan Lan Xang mundur. Setthathirath diberitakan hilang di dekat Attapeu. Hikayat Burma dan Lao hanya menyebutkan asumsi bahwa ia meninggal di medan perang.

Jenderal Setthathirath bernama Sen Soulintha kembali ke Vientiane dengan sisa-sisa ekspedisi Lan Xang. Ia menjadi pusat dari kecurigaan dan perang saudara pun meletus di Vientiane dengan perebutan takhta kerajaan. Pada tahun 1573, ia mampu naik menjadi raja wali namun sedikit yang mendukungnya. Setelah mendengar berita kekacauan di Vientiane, Bayinnaung mengirimkan utusan dengan pesan meminta Lan Xang untuk menyerah. Sen Soulintha membunuh utusan Burma tersebut.

Bayinnaung kembali menyerang Vientiane pada tahun 1574. Sen Soulintha memerintahkan seluruh kota untuk mengungsi namun ia tidak didukung penuh leh pasukannya dan penduduk. Vientiane jatuh ke tangan Burma. Sen Soulintha dibawa sebagai tahanan ke Burma bersama dengan pewaris Setthathirath, Pangeran Nokeo Koumane. Pejabat vasal Burma bernama Chao Tha Heua diperintahkan untuk mengepalai Vientiane. Ia hanya berkuasa selama empat tahun. Kekaisaran Taungoo Pertama (1510–1599) berdiri namun diikuti oleh pemberontakan internal. Pada tahun 1580, Sen Soulintha kembali sebagai vasal Burma. Bayinnaung meninggal pada tahun 1581 dengan putranya Raja Nanda Bayin memerintah Kekaisaran Toungoo. Perang saudara terjadi di Lan Xang dari tahun 1583 hingga 1591.