Jabarkan Mekanisme dari Hepatotoksisitas

Karena metabolismenya yang unik dan hubungannya yang erat dengan saluran pencernaan, hati rentan terhadap cedera akibat obat-obatan dan zat lain. Sebanyak 75% darah yang masuk ke hati datang langsung dari organ gastrointestinal dan limpa melalui vena portal yang membawa obat-obatan dan xenobiotik dalam bentuk yang utuh. Beberapa mekanisme bertanggung jawab untuk menginduksi cedera hati atau memperburuk proses kerusakan.

Banyak bahan kimia merusak mitokondria, suatu organel intraseluler yang menghasilkan energi. Kegagalan fungsi mitokondria melepaskan jumlah oksidan yang berlebihan yang, pada selanjutnya dapat mencederai sel-sel hati. Aktivasi beberapa enzim dalam sistem sitokrom P-450 seperti CYP2E1 juga menyebabkan stres oksidatif. Cedera pada hepatosit dan sel saluran empedu menyebabkan akumulasi asam empedu di dalam hati. Hal ini menyebabkan kerusakan hati lebih lanjut. Sel non-parenkim seperti sel Kupffer, sel stellat penghasil kolagen, dan leukosit (yaitu neutrofil dan monosit) juga berperan dalam mekanisme tersebut.

DILI idiosinkratik terjadi karena kombinasi faktor inang, obat, dan lingkungan. Umumnya, obat atau metabolitnya tidak imunogenik. Metabolit berikatan dengan protein seluler seperti enzim CYP untuk membentuk hapten yang mengaktifkan makrofag dan sel pembunuh alami (sel NK) yang tinggal di sistem mikrovaskular/sinusoid hati, dengan melibatkan kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas II untuk menstimulasi sel T CD4 dan ekspansi klonal. Aktivasi sel T ini selanjutnya akan menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang dapat mendukung kerusakan hati.