Jabarkan Ratu Sardinia dari Polyxena dari Hesse-Rotenburg

Raja Vittorio Amedeo II mendekati keluarganya dan menawarkan ikatan pernikahan di antara Polyxena dan putra Vittorio Amedeo dan ahli waris Charles Emmanuel, Pangeran Piedmont. Perjodohan sebelumnya yang direncanakan oleh Agostino Steffani dengan putri Rinaldo, adipati yang memerintah di Modena tidak berhasil. Istri pertamanya, Anne Christine dari Sulzbach meninggal pada tanggal 12 Maret 1723, kurang dari setahun setelah pernikahannya dan setelah seminggu melahirkan seorang putra, Vittorio Amedeo dari Savoia (7 Maret 1723-1 Agustus 1725.

Meskipun hanyak dua tahun lebih muda, Polyxena menjadi keponakan istri pertama Charles Emanuel, dan berasal dari Wangsa Hessen, cabang Katolik Roma (sejak tahun 1652). Sesungguhnya ia telah ditunjuk sebagai seorang biarawati Thorn sejak tahun 1720.

Pernikahan diumumkan pada tanggal 2 Juli 1724, dan ia menikah dengan Charles Emmanuel melalui wali pada tanggal 23 Juli di Rotenburg. Pernikahan itu dilangsungkan secara pribadi di Thonon, Chablais pada tanggal 20 Agustus 1724.

Anak tirinya Vittorio Amedeo dari Savoia, ahli waris ayahanda dan kakeknya, meninggal pada usia dua tahun, setahun setelah pernikahan Polyxena dan sebelum ia memiliki anak. Meskipun demikian, ia konon memiliki hubungan dekat dengan ibu mertuanya Anne Marie d'Orléans dan keduanya sering pergi ke Villa della Regina di luar ibu kota, dimana ibu mertuanya meninggal disana pada tahun 1728.

Ketika Raja Vittorio Amedeo mengumumkan keputusannya untuk kembali ke atas takhta setelah berabdikasi pada tahun 1730, Polyxena menggunakan pengaruhnya atas suaminya untuk memenjarakan ayahandanya di Castello di Moncalieri, dimana ia bertemu dengan istri dari kawin sirinya Anna Canalis di Cumiana, mantan dayang Polyxena.

Pada tahun 1869 dari sejarah Wangsa Savoia, Francesco Predari menuliskan bahwa meskipun Polyxena dipuji karena sifat baiknya dan bijak, ayah mertuanya menyarankannya untuk berhati-hati di dalam tindakannya demi suaminya. Pada tahun 1732 ia mendirikan sebuah rumah untuk ibu-ibu muda di Torino, dan memperbaharui Villa della Regina, rumah berburu Stupinigi, dan Gereja Santo Yosef di Torino. Ia memperbaiki beberapa tempat dengan Filippo Juvarra dan mempopulerkan Chinoiserie. Ia juga merupakan pendukung Giovanni Battista Crosato, seorang pelukis Barok.

Ia jatuh sakit pada bulan Juni 1734 dan meninggal di Palazzo Reale di Torino, ia dimakamkan di Basilica di Superga sejak tahun 1786. Dua tahun setelah kematiannya, dudanya menikah dengan Élisabeth-Thérèse dari Lorraine, saudari Franz I.