Jelaskan 2013–sekarang: Terobosan di Hollywood dari Karen Gillan

Pada November 2013, Gillan muncul Broadway dalam sebuah drama berjudul Time to Act, salah satu lakon yang termasuk dalam "Drama 24 Jam di Broadway" untuk menguntungkan Kemitraan Seni Urban nirlaba. Dia juga berperan di musim ketiga A Touch of Cloth, yang diciptakan bersama oleh Charlie Brooker. Gillan bergabung dengan pemeran reguler Adult Swim's NTSF:SD:SUV:: untuk musim ketiga acara tersebut pada tahun 2013. Gillan membintangi peran utama dalam film horor supernatural Oculus, yang difilmkan di Alabama dan ditayangkan perdana di 2013 Toronto International Film Festival. Penampilannya mendapat pujian, dan dia mendapatkan nominasi Fright Meter Award untuk Aktris Terbaik.

Pada Februari 2014, Gillan berperan sebagai pemeran utama Selfie, sitkom kamera tunggal Amerika untuk ABC diproduksi oleh Warner Bros. Television yang mendapat lampu hijau untuk musim televisi AS 2014–15. Gillan berperan sebagai sosialita bernama Eliza Dooley, versi modern Eliza Doolittle, yang terobsesi dengan media sosial. Ini adalah pertama kalinya Gilligan menjadi peran utama serial televisi Amerika. Serial tersebut dibatalkan oleh ABC pada 7 November 2014 setelah tujuh episode; enam episode tersisa tersedia di Hulu mulai tanggal 25 November 2014. Selfie masih memiliki dedicated following of fans tahun setelah siarannya terutama di Cina. Pada Mei 2013, Gillan berperan sebagai Nebula dalam film fiksi ilmiah pahlawan super Marvel Guardians of the Galaxy, yang dirilis pada Agustus 2014. Kepala Gillan dicukur botak untuk peran itu, yang diubah Marvel menjadi wig yang dikenakan Gillan selama produksi Selfie. Pada Mei 2014, Gillan berperan dalam film Barat In a Valley of Violence diarahkan oleh Ti West, di depan John Travolta, Ethan Hawke dan Taissa Farmiga. Gillan memerankan Ellen, kakak perempuan dari karakter Farmiga.

Pada 2015, Gillan sedikit berperan dalam film drama The Big Short diarahkan oleh Adam McKay, alongside Brad Pitt, Christian Bale, Ryan Gosling, Steve Carell dan Melissa Leo. Dia menulis dan menyutradarai film pendek pertamanya, Coward, yang tayang pada tahun 2015 Edinburgh Film Festival, dan dinominasikan untuk beberapa penghargaan. Kemudian di tahun itu dia menulis, menyutradarai, dan membintangi film pendek lain berjudul Conventional. Dia menang dalam kategori Pendatang Baru Wanita Terbaik di 20th Empire Awards untuk Guardians of the Galaxy dan Oculus. Pada tahun yang sama, dia berperan dalam HBO pilot berjudul, The Devil You Know.

Pada 2 November 2016, diumumkan bahwa Gillan akan menulis, menyutradarai, dan membintangi debut film fitur penyutradaraannya dengan perusahaan pengembangan dan produksi yang berbasis di Burbank, Mt. Hollywood Films' indie drama proyek berjudul Tupperware Party. Terletak di kota kelahirannya Inverness dalam Dataran Tinggi Skotlandia, syuting dimulai pada Januari 2017 dan selesai pada bulan berikutnya. Judul film tersebut kemudian diubah menjadi The Party's Just Beginning. Film ini dinominasikan untuk Film Fitur Terbaik di British Academy Scotland Awards.

Pada 2017, Gillan mengulangi perannya sebagai Nebula di Guardians of the Galaxy Vol. 2, kali ini menjadi anggota tim eponymous film tersebut, dan ikut membintangi The Circle, alongside Emma Watson, Tom Hanks, dan John Boyega. Film terakhir, dirilis pada bulan April, disutradarai dan ditulis oleh James Ponsoldt, dan didasarkan pada novel oleh Dave Eggers. Juga di tahun itu, Gillan memainkan peran utama wanita, Ruby Roundhouse, di dalam Jumanji: Welcome to the Jungle, angsuran ketiga dari Jumanji waralaba, dibintangi bersama Dwayne Johnson, Kevin Hart, Jack Black dan Nick Jonas. Dia mengulangi perannya sebagai Nebula di Avengers: Infinity War (2018) dan Avengers: Endgame (2019), yang difilmkan back-to-back. Syuting untuk dua film dimulai pada Januari 2017 pukul Pinewood Atlanta Studios di dalam Fayette County, Georgia dan berakhir pada Januari 2018.

Pada tahun 2019, selain dari peran utamanya dalam Avengers: Endgame, dia ikut membintangi film Stuber dan Spies in Disguise, dan membintangi All Creatures Here Below. Juga di tahun 2019, dia mengulangi perannya sebagai Ruby Roundhouse Jumanji: The Next Level dan muncul dalam film pendek berjudul Neurotica.

Pada tahun 2020, Gillan tampil dalam drama petualangan The Call of the Wild, berdasarkan Jack London novel. Tahun berikutnya, dia membintangi film aksi Gunpowder Milkshake alongside Lena Headey, Angela Bassett, Carla Gugino, Michelle Yeoh dan Paul Giamatti. Untuk peran tersebut, dia dinominasikan untuk Aktris Terbaik dalam Film Laga di 2nd Critics' Choice Super Awards.

Pada tahun 2022, dia membintangi film thriller sci-fi Dual alongside Aaron Paul, yang difilmkan seluruhnya Tampere, Finlandia. Dia memainkan peran ganda, dan mendapat pujian atas penampilannya. Konsensus kritik dari review aggregator Rotten Tomatoes menggambarkan film sebagai "dipimpin dengan baik", dan John DeFore untuk The Hollywood Reporter mengatakan itu "Gillan, yang telah menghabiskan sebagian besar jabatannya-Doctor Who dekade bermain cyborg, avatar komputer, dan pembunuh yang dibayangkan, memiliki peran manusia yang hampir tidak lebih untuk dimainkan di sini; sejauh dia membuat salah satu Sarah layak untuk didukung, itu adalah sebuah pencapaian." pada 3rd Critics' Choice Super Awards, dia dinominasikan untuk Aktris Terbaik dalam Film Fiksi Ilmiah/Fantasi.

Pada tahun 2023 dia muncul di Late Bloomers, untuk yang Damon Wise dari Deadline Hollywood memujinya "kinerja yang menarik dan menyegarkan tanpa kesombongan". Juga pada tahun 2023, dia mulai syuting Sleeping Dogs di Australia dengan Russell Crowe.