Jabarkan Periode Roma dari Carolus Borromeus

Pada 25 Desember 1559, paman Borromeo, Kardinal Giovanni Angelo Medici terpilih sebagai Paus Pius IV. Paus yang baru terpilih meminta keponakannya untuk datang ke Roma, dan pada 13 Januari 1560 mengangkatnya sebagai apostolik protonotaris. Tak lama kemudian, pada 31 Januari 1560, paus mengangkatnya menjadi kardinal, dan sebagai kardinal keponakan, ia dipercayakan dalam hal publik maupun segel rahasia gerejawi. Dia juga dibawa ke pemerintahan Negara Gereja dan menunjuknya menjadi pengawas dari Fransiskan, Karmelit dan Ksatria Hospitaller

Selama empat tahun di Roma Borromeo hidup dalam kesederhanaan, menjalankan kewajiban Kuria Roma untuk mengenakan pakaian hitam, dan mendirikan akademi orang terpelajar, Akademi Malam Vatikan, menerbitkan memoar mereka sebagai Noctes Vaticanae.

Borromeo mengorganisasi sesi ketiga dan terakhir dari Konsili Trento, pada tahun 1562-63. Dia memiliki andil besar dalam pembuatan Catechismus Romanus. Pada tahun 1561, Borromeo mendirikan dan menganugerahkan sebuah perguruan tinggi di Pavia, hari ini dikenal sebagai Almo Collegio Borromeo, yang ia dedikasikan untuk St. Justina dari Padua.

Pada tanggal 19 November 1562, kakak lelakinya, Federico, tiba-tiba meninggal. Keluarganya mendesak Borromeo untuk meninggalkan gereja untuk menikah dan memiliki anak, sehingga nama keluarga mereka tidak punah, tetapi ia memutuskan untuk tidak meninggalkan negara gerejawi. Kematian saudara laki-lakinya, bersama dengan kontaknya dengan para Yesuit dan Teatin dan teladan dari para uskup seperti Bartholomeus dari Braga, adalah pendorong semangat Borromeo terhadap kehidupan Kristen yang lebih ketat dan operatif, dan ia bertekat untuk mengamalkan martabat dan tugas-tugas uskup sebagaimana disusun oleh Konsili Trent baru-baru ini.