Jabarkan Kehidupan kemudian dari Manuel I dari Portugal

Isabel meninggal saat melahirkan pada tahun 1498, sehingga memusnahkan ambisi Portugis untuk memerintah Spanyol, yang oleh beberapa penguasa telah dipendam sejak pemerintahan Raja Fernando I (1367–1383). Putra Manuel dan Isabel, Miguel adalah ahli waris takhta Kastila dan Aragon, tetapi kematiannya tahun 1500 pada usia dua tahun, mengakhiri ambisi ini.

Istri Manuel yang berikutnya, Maria dari Aragon, adalah adinda istri pertamanya. Maria meninggal pada tahun 1517 namun kakak perempuannya, Juana dari Kastila hidup lebih lama daripada keduanya, yang lahir pada tahun 1479 dan menikah dengan (putra Adipati Agung Felipe, Maximilian I) serta memiliki seorang putra, Karl V yang pada akhirnya akan menjadi ahli waris Spanyol dan Hapsburg.

Pada tahun 1506, Paus Yulius II memberi Manuel I Mawar Emas. Kemudian pada tahun 1514 Paus Leo X juga memberi Manuel I Mawar Emas kedua. Manuel I menjadi tokoh pertama yang menerima lebih dari satu Mawar Emas.

Manuel meninggal karena alasan yang tidak diketahui pada tanggal 13 Desember 1521 pada usia 52 tahun, ia dimakamkan di Biara Jerónimos di Lisboa. Putranya, João menggantikannya sebagai raja.