Jabarkan Kelas 250cc dari Marco Simoncelli

Pada tahun 2006, Simoncelli naik ke kelas 250cc, menjadi satu-satunya pembalap dari delapan teratas di kelas 125cc tahun sebelumnya untuk naik. Dia bergabung dengan tim Metis Gilera, pabrikan motor Italia yang kembali ke kelas menengah setelah lama absen. Musim pertamanya melihatnya menyelesaikan sebagian besar balapan yang ia selesaikan antara tempat ke-7 dan ke-10. Hasil terbaiknya adalah tempat ke-6 di Grand Prix Cina di Shanghai. Dia berjuang untuk gelar "Rookie of the Year" sampai akhir, akhirnya kalah dari Shuhei Aoyama dengan tujuh poin.

Pada 2007 ia melanjutkan dengan tim yang sama. Musimnya mirip dengan yang sebelumnya dan dia berada di urutan ke 10 di klasemen akhir, tanpa podium.

Dia mendapatkan kemenangan 250cc pertamanya di Grand Prix Italia yang diadakan di Mugello pada 1 Juni 2008 dalam keadaan yang kontroversial ketika, dengan satu putaran tersisa, dia bersandar ke kiri di jalan lurus yang panjang, mungkin untuk memblok Héctor Barberá. Barberá kemudian menabraknya dan Simoncelli memenangkan balapan dengan 3 detik. Barberá beruntung muncul tanpa cedera. Beberapa orang meminta sanksi tetapi Simoncelli lolos tanpa penalti: pada 7 Juni ia menerima peringatan lisan dari Komisi Keselamatan Pengendara MotoGP.

Pada 8 Juni 2008 ia menindaklanjuti kemenangan Italia dengan kemenangan lainnya Catalan Grand Prix setelah menyalip Álvaro Bautista di lap terakhir setelah Bautista berlari lebar dengan 5 sudut tersisa lomba. Simoncelli memperoleh kemenangan GP 250cc ketiganya di Sachsenring di Grand Prix Jerman pada 13 Juli 2008 ketika ia mengalahkan Bautista dan Barberá sekitar 2,5 detik. Dia juga menang di kelasnya di Grand Prix sepeda motor Australia 2008 yang diadakan pada 3-5 Oktober 2008, mengalahkan Bautista dengan tipis.

Pada 19 Oktober 2008 ia memenangkan Kejuaraan Dunia 250cc 2008 setelah finis ketiga di Grand Prix Malaysia di Sepang.