Jabarkan Perang Saudara Amerika Serikat dari William S. Clark

Karier akademik Clark terputus oleh Perang Saudara Amerika. Sebagai seorang pendukung antusias pihak Uni dalam perang, Clark ikut mengajar pendidikan militer dasar mahasiswa di Amherst College, dan berhasil merekrut sejumlah mahasiswa. Pada Agustus 1861, ia menerima pangkat mayor di Resimen Infanteri Sukarelawan Massachusetts ke-21. Ia menjalani dinas militer selama hampir dua tahun, hingga akhirnya diangkat sebagai komandan resimen dengan pangkat letnan kolonel pada tahun 1862, dan kolonel dari 1862 hingga 1863.

Selama bulan-bulan pertama berdinas, Resimen Massachusetts ke-21 mendapat tugas garnisun di Akademi Angkatan Laut Amerika Serikat di Annapolis, Maryland. Pada Januari 1862, resimennya mendampingi Divisi Pesisir di bawah komando Mayor Jenderal Ambrose Burnside, dan diberangkatkan ke Carolina Utara. Clark ditunjuk sebagai komandan resimen pada Februari 1862, dan memimpin dalam Pertempuran New Bern 14 Maret 1862. Pada peristiwa tersebut, Clark bertempur dengan gagah berani ketika resimen yang dipimpinnya menyerang baterai meriam Konfederasi. Sambil mengangkangi sebuah meriam musuh, ia memimpin pasukan mendesak ke depan. Meriam yang direbutnya dicatat dalam sejarah sebagai meriam pertama yang direbut oleh Tentara Uni selama pertempuran itu. Meriam tersebut kemudian dihadiahkan oleh Jenderal Burnside ke Amherst College untuk menghormati Letnan Frazar Stearns, putra rektor Amherst College sekaligus ajudan dari Resimen Massachusetts ke-21 yang gugur dalam pertempuran. Meriam itu kemudian dipajang di dalam Morgan Hall di Amherst College.

Setelah Resimen Massachusetts ke-21 dipindahkan ke Virginia Utara pada Juli 1862. Resimen ke-21 bergabung dengan Tentara Potomac dan mengambil bagian dalam beberapa pertempuran terbesar dalam sejarah Perang Saudara Amerika di antaranya: Bull Run Kedua, Antietam, dan Fredericksburg. Resimen ke-21 menderita korban terburuk selama Pertempuran Chantilly 1 September 1862. Di tengah kebingungan karena pertempuran berlangsung saat turunnya badai di hutan lebat, Clark terpisah dari resimennya dan mengembara di daerah pedesaan Virginia selama empat hari sebelum berhasil menemukan kembali tentaranya. Sementara sedang hilang, Clark didaftar sebagai salah satu korban tewas. Sebuah surat kabar di Amherst menerbitkan obituari untuknya dengan judul, "Seorang Lagi Pahlawan Gugur" ("Another Hero Gone").

Antusiasme Clark terhadap perang menyurut setelah Pertempuran Fredericksburg yang mengakibatkan korban besar di pihak Tentara Uni setelah berulang kali melakukan serangan ke dinding batu yang dipertahankan secara ketat. Dalam sebuah surat untuk seorang teman yang ditulisnya pada bulan Januari 1863, Clark menulis bahwa, meskipun masih merasa "prinsip-prinsip yang kami perjuangkan adalah benar dan terhormat," ia merasa "kecewa dan tidak puas" terhadap pemerintah dan tentara. Pada April 1863, prajurit Resimen Massachusetts ke-21 telah sangat berkurang. Clark menyebut keadaan itu disebabkan oleh "nasib kejam dari perang". Resimen yang dipimpinnya dapat dikatakan sudah hampir tamat, dan komando Clark hanya bersifat nominal. Oleh karena itu, ia mengundurkan diri dari jabatannya dan kembali ke Massachusetts.