Jabarkan Abad ke-16 dari Wangsa Medici

Pengucilan keluarga Medici berlangsung sampai tahun 1512. Selepas tahun 1512, cabang "utama" keluarga Medici (nasab Cosimo Tua) kembali mengepalai pemerintahan Firenze sampai dengan terbunuhnya Alessandro de' Medici, Adipati Firenze yang pertama, pada tahun 1537. Jangka waktu yang panjang ini hanya mengalami dua kali jeda (tahun 1494–1512 dan 1527–1530), yakni ketika pemerintahan Firenze diambil alih kubu anti-Medici. Sesudah Adipati Alessandro tewas terbunuh, tampuk kekuasaan beralih kepada cabang "junior" keluarga Medici (nasab Lorenzo Tua, putra bungsu Giovanni di Bicci), mulai dari Cosimo Agung (canggah Lorenzo Tua).

Cosimo Tua dan ayahnya merintis usaha keluarga Medici di bidang perbankan dan manufaktur, termasuk sebuah usaha waralaba. Pengaruh keluarga Medici kian membesar seiring patronasinya yang kian meluas di bidang pengentasan kemiskinan, seni rupa, dan budaya. Pengaruh keluarga Medici memuncak saat menguasai lembaga kepausan, dan terus berkembang berabad-abad lamanya seiring perjalanan sejarah Kadipaten Firenze dan Kadipaten Agung Toskana. Separuh atau mungkin saja lebih dari separuh warga Firenze mencari nafkah dengan bekerja sebagai karyawan keluarga Medici dengan sekian banyak perusahaannya.