Jabarkan Maurya dari Seleukos I Nikator

Seleukos segera mengalihkan perhatiannya sekali lagi ke timur. Tempat yang sekarang menjadi Afghanistan modern, bersama dengan Kerajaan Gandhara yang kaya dan negara bagian Lembah Indus, semuanya telah tunduk pada masa Aleksander Agung dan menjadi bagian dari kerajaannya. Ketika Aleksander meninggal, Perang Diadokhoi memecah kerajaannya; sebagai jenderalnya berjuang untuk menguasai kerajaan Aleksander. Di wilayah timur, Seleukos mengambil alih penaklukan Aleksander.

Kekaisaran Maurya kemudian mencaplok daerah sekitar Indus yang diperintah oleh empat satrap: Nikanor, Filipus, Eudemus, dan Peithon. Ini menetapkan kontrol Maurya ke tepi Indus. Kemenangan kaisarnya, Candragupta, meyakinkan Seleukos bahwa dia perlu mengamankan wilayah timurnya. Berusaha untuk mempertahankan wilayahnya di sana, Seleukos kemudian berkonflik dengan Kekaisaran Maurya yang muncul dan berkembang di atas Lembah Indus.

Pada tahun 305 SM, Seleukos pergi ke India dan tampaknya sampai menduduki Indus, dan akhirnya berperang dengan Candragupta Maurya. Hanya sedikit sumber yang menyebutkan aktivitasnya di India. Candragupta (dikenal dalam sumber-sumber Yunani sebagai Sandrokottos) telah menaklukkan lembah Indus dan beberapa kawasan paling timur dari kerajaan Aleksander. Seleukos memulai kampanye melawan Candragupta dan menyeberangi Indus.

Sebagian besar sejarawan barat mencatat bahwa tampaknya Seleukos bernasib buruk karena ia tidak mencapai tujuannya, meskipun yang sebenarnya terjadi tidak diketahui. Kedua pemimpin akhirnya mencapai kesepakatan, dan melalui sebuah perjanjian yang disahkan pada tahun 305 SM. Seleukos sepakat meninggalkan wilayah tersebut dan Candragupta memberikan 500 gajah perang yang akan memainkan peran kunci dalam pertempuran Seleukos yang akan datang, khususnya di Pertempuran Ipsus melawan Antigonos dan Demetrios. Anak perempuan Seleukos tampaknya juga diperistri Candragupta.

Dari sini, tampaknya Seleukos menyerahkan provinsi-provinsi paling timur, yakni Arakhosia, Gedrosia, Paropamisades, dan mungkin juga Aria. Di sisi lain, ia diterima oleh satrap lain di provinsi timur. Permaisuri Apama mungkin telah membantu memantapkan pemerintahannya di Baktria dan Sogdia.

Hubungan antara Seleukos dan Candragupta tampaknya sangat baik. Sumber-sumber klasik telah mencatat bahwa setelah perjanjian, Candragupta mengirim berbagai hadiah seperti afrodisiak ke Seleukos.