Jabarkan Kardinal Sekretaris Negara dari Tarcisio Bertone

Pada 22 Juni 2006, Paus Benediktus XVI menunjuk Kardinal Bertone menggantikan Angelo Sodano sebagai Kardinal Sekretaris Negara, dan mulai menjabat sejak 15 September 2006. Terungkap bahwa pada 31 Agustus, Kardinal Bertone bermimpi di mana Paus Yohanes Paulus II menyatakan kepadanya, "jangan takut" kepadanya ketika ia bersiap bertugas di posisi barunya.

Pada 4 April 2007, Paus Benediktus XVI juga menunjuk Kardianl Bertone sebagai Camerlengo. Tugas Camerlengo terbatas hanya untuk bidang administrasi selama kekosongan Tahta Suci. Pada 10 Mei 2008, ia dipromosikan menjadi Kardinal-Uskup Frascati.

Bertone dikenal untuk mempelajari masalah yang ada sebelum mengambil tindakan. Salah satu contoh adalah setelah penunjukannya sebagai Uskup Agun Vercelli ia "mengunci dirinya di kamarnya dan mempelajari kehidupan Santo Eusebius, yang merupakan uskup kota tersebut pada 345 M."

Ia adalah anggota Kongregasi bagi Doktrin Iman, Kongregasi bagi Para Imam, Kongregasi Ibadah Ilahi dan Tata-tertib Sakramen, Kongregasi bagi Gereja-gereja Oriental, Kongregasi bagi Penginjilan. Ia menjadi anggota kongregasi-kongregasi tersebut hingga ulang tahun ke-80nya pada 2 Desember 2014.