Jabarkan Pemerintahan dan peperangan dari Antiokhos I Soter

Setelah Seleukos dibunuh pada 281 SM, Antiokhos berusaha menjaga keutuhan kerajaan dan hal itu bukan hal mudah. Pemberontakan pecah di Syria. Antiokhos segera dipaksa untuk berdamai dengan pembunuh ayahnya, Ptolemaios Keraunos, dan menanggalkan klaim atas kepemimpinan Makedonia dan Trakia. Di Anatolia, Antiokhos tidak bisa melemahkan Bitinia dan beberapa dinasti Persia yang memerintah Kapadokia. Pada 278 SM, Galia menerobos masuk ke Anatolia, dan kemenangan Antiokhos atas Galia dengan menggunakan gajah perang India (275 SM) dikatakan sebagai asal mula disematkannya gelar Soter "Sang Penyelamat" pada Antiokhos.

Pada akhir 275 SM, pertanyaan mengenai kepemimpinan wilayah Koile Suriah mulai mencuat di antara Dinasti Seleukia dan Ptolemaios, menyebabkan Peperangan Suriah Pertama. Meski selama ini Dinasti Ptolemaios menguasai kawasan tersebut, Dinasti Seleukia juga mengklaim Koile Suriah sebagai bagian dari kekuasaannya. Perang tidak secara material mengubah garis besar kedua kerajaan, meskipun kota-kota perbatasan seperti Damaskus dan distrik pesisir Asia Kecil mungkin berpindah tangan.

Antiokhos I memelihara hubungan diplomatik yang bersahabat dengan Maharaja Bindusara, penguasa Kemaharajaan Maurya di India. Diimachos dari Plateia adalah duta besar Antiokhos di istana Bindusara. Penulis Yunani abad ke-3 Athenaios, dalam karyanya berjudul Deipnosophistae, menyebutkan sebuah kejadian yang dia pelajari dari tulisan-tulisan sejarawan Igisandros, "Bindusara meminta Antiokhos untuk mengiriminya anggur manis, buah ara kering, dan seorang sofis. Antiokhus menjawab bahwa dia akan mengirim anggur dan buah ara, tetapi hukum Yunani melarang dia untuk menjual seorang sofis.

Putra sulung Antiokhos, Pangeran Seleukos telah memerintah di timur sebagai raja muda dari sekitar 275 SM sampai 268/267 SM, tetapi Antiokhos kemudian menghukum mati putranya pada tahun terakhir dengan dakwaan pemberontakan. Sekitar 262 SM, Antiokhos mencoba mematahkan kekuatan Pergamum yang sedang tumbuh dengan kekuatan senjata, tetapi menderita kekalahan di dekat Sardis dan meninggal tak lama kemudian pada 261 SM. Takhta kemudian diwariskan pada putra keduanya, Antiokhos II Theos.