Jabarkan Masa Aleksander Agung dari Seleukos I Nikator

Pada musim semi 334 SM saat berusia sekitar dua puluh tiga tahun, Seleukos menemani Aleksander ke Asia.[3] Pada saat kampanye India dimulai pada akhir 327 SM, ia telah naik ke komando korps infanteri elit di tentara Makedonia, "Pembawa Perisai" (Hypaspistai, kemudian dikenal sebagai "Perisai Perak"). Arrianos menyatakan bahwa ketika menyeberangi sungai Hydaspes dengan perahu, Aleksander Agung ditemani oleh Perdikas, Ptolemaios, Lysimakhos, dan juga Seleukos. Selama Pertempuran Hydaspes berikutnya (326 SM), Seleukos memimpin pasukannya melawan gajah Raja Puru. Tidak diketahui sejauh mana Seleukos sebenarnya berpartisipasi dalam perencanaan pertempuran, karena ia tidak disebutkan memegang posisi independen utama selama pertempuran. Ini berbeda dengan Krateros, Hephaestion, Peithon, dan Leonatos - masing-masing memiliki detasemen yang cukup besar di bawah kendalinya. Hypaspistai pimpinan Seleukos selalu berada di bawah pengawasan Aleksander. Mereka kemudian berpartisipasi dalam kampanye Lembah Indus, dalam pertempuran melawan Malli dan dalam penyeberangan gurun Gedrosia.

Demi menyatukan kebudayaan Iran dan Yunani secara simbolis, Aleksander menikahkan para jenderal dan pejabatnya dengan para perempuan Iran dalam upacara pernikahan massal yang diadakan di Susa pada 324 SM. Seleukos sendiri menikahi Apama dari keluarga bangsawan Sogdia. Setelah Aleksander Agung meninggal pada 323 SM, kebanyakan pejabat Aleksander menceraikan para istri Iran mereka. Seleukos termasuk sedikit dari mereka yang tetap mempertahankan pernikahannya. Apama tetap menjadi istri Seleukos sampai akhir hayatnya.