Jabarkan Ptolemaios dari Antiokhos II Theos

Antiokhos II mewarisi permusuhan antara Dinasti Seleukia dan Dinasti Ptolemaios yang menguasai Mesir dan segera terjadilah Perang Suriah Kedua yang berlangsung pada 260-253 SM. Pada perang ini, Antiokhos II bersekutu dengan Raja Makedonia Antigonos II Gonatas. Perang tersebut sebagian besar terjadi di sepanjang pantai Anatolia, digabung dengan perselisihan dari negara-negara kecil di Anatolia. Antiokhos II memperoleh beberapa keuntungan di Anatolia dan memperoleh akses langsung ke Laut Aegea dengan merebut Miletos dan Efesos. Selama perang, Antiokhos II digelari Theos "Dewa" oleh penduduk Miletos karena telah membunuh pemimpin mereka yang kejam, Timarchos. Pada sekitar waktu yang sama, Antiokhos II juga melakukan beberapa upaya untuk menguasai Trakia yang rinciannya sebagian besar tidak diketahui dan sebuah percetakan uang di kota Bizantion secara singkat mengeluarkan koin atas namanya.

Pada akhirnya perang tidak banyak mengubah keseimbangan kekuatan di Mediterania Timur. Koile Suriah yang merupakan wilayah sengketa utama antara pihak Seleukia dan Dinasti Ptolemaios tetap berada di tangan Ptolemaios. Pada tahun 257 SM, Firaun Ptolemaios II Philadelphos bahkan menyerbu bagian Suriah yang dikuasai Seleukia, meskipun hasil dari invasi ini tidak diketahui. Lantaran pihak Makedonia yang merupakan sekutu Seleukia keluar dari peperangan karena pemberontakan di dalam negeri, Antiokhos II berdamai dengan Ptolemaios II. Sebagai bagian dari perjanjian, Antiokhos II menceraikan istrinya, Permaisuri Laodike dan menikahi putri Ptolemaios II, Berenike Phernophorus. Takhta Seleukia harus diwarisi oleh anak Antiokhos II dengan Berenike.