Jabarkan Para paus de' Medici dari Wangsa Medici

Keluarga Medici menjadi pemimpin dunia Kristen lewat dua orang paus yang menjabat pada abad ke-16, yakni Paus Leo X dan Paus Klemens VII. Kedua-duanya juga merangkap jabatan penguasa politik de facto atas kota Roma, kota Firenze, dan sekumpulan daerah di Jazirah Italia yang disebut Negara Gereja. Kedua-duanya adalah patron yang dermawan di bidang seni rupa, karena berbagai mahakarya semisal Transfigurasi karya Raffaello dan Penghakiman Terakhir karya Michelangelo dibuat atas pesanan mereka. Meskipun demikian, masa jabatan mereka bertepatan dengan timbulnya berbagai rongrongan terhadap Vatikan, antara lain gerakan Reformasi Protestan yang dicetuskan Martin Luther dan peristiwa penjarahan kota Roma tahun 1527.

Kebiasaan berhura-hura Paus Leo X mengakibatkan Vatikan mengalami kebangkrutan dan berutang dalam jumlah besar. Sejak Paus Leo X terpilih pada tahun 1513 sampai tutup usia pada tahun 1521, penyelenggaraan pemerintahan Firenze berturut-turut diawasi oleh Giuliano de' Medici, Adipati Nemours, Lorenzo de' Medici, Adipati Urbino, dan Giulio de' Medici yang kemudian hari menjadi Paus Klemens VII.

Masa jabatan Paus Klemens VII yang penuh gejolak diwarnai berbagai krisis politik yang timbul susul-menyusul dengan cepat, banyak di antaranya adalah luapan dari krisis-krisis yang sudah muncul sejak lama, dan berbuntut pada aksi penjarahan kota Roma yang dilakukan pasukan Kaisar Romawi Suci pada tahun 1527 serta terangkatnya nama Salviati, Altoviti, dan Strozzi sebagai bankir-bankir utama Kuria Romawi. Sejak Paus Klemens VII terpilih pada tahun 1523 sampai dengan peristiwa penjarahan kota Roma, pemerintahan Firenze dikepalai Ippolito de' Medici (kemudian hari menjadi kardinal dan Wakil Kanselir Gereja Roma yang Kudus) dan Alessandro de' Medici (kemudian hari menjadi Adipati Firenze) yang dua-duanya masih terbilang remaja, bersama para wali mereka. Pada tahun 1530, sesudah menjalin persekutuan dengan Kaisar Karl V, Paus Klemens VII berhasil menjodohkan Margarita de Austria, putri kaisar, dengan Alessandro de' Medici, anak haram adiknya (menurut desas-desus, Alessandro adalah anak haram Sri Paus sendiri). Paus Klemens VII juga berhasil membujuk kaisar untuk mengangkat Alessandro menjadi Adipati Firenze. Inilah awal mula kedaulatan monarki keluarga Medici atas Firenze selama dua abad.

Sesudah Alessandro ia dudukkan di atas singgasana kadipaten yang dikuasai keluarga Medici, Paus Klemens VII menikahkan Caterina de' Medici (anak perempuan saudara misannya) dengan Pangeran Henri, anak Raja Prancis, François I, musuh besar Kaisar Karl V. Dari perkawinan inilah darah keluarga Medici mengalir melalui anak-anak perempuan Caterina ke dalam urat nadi keluarga Kerajaan Spanyol (melalui Putri Élisabeth yang diperistri Raja Spanyol) dan keluarga Kadipaten Lotharingen (melalui Putri Claude yang diperistri Adipati Lotharingen).

Sesudah lama sakit-sakitan, Paus Klemens VII tutup usia pada tahun 1534. Kematiannya mengakhiri stabilitas cabang utama keluarga Medici. Pada tahun 1535, Ippolito Cardinal de' Medici wafat tanpa sebab yang jelas. Pada tahun 1536, Alessandro de' Medici memperistri Margarita de Austria, putri Kaisar Karl V, tetapi meninggal dunia setahun kemudian karena dibunuh saudara misannya sendiri, Lorenzino de' Medici. Kematian Alessandro dan Ippolito membuka jalan bagi cabang "junior" keluarga Medici menuju tampuk kekuasaan di Firenze.