Jabarkan Mainz 05 dari Loris Karius

Manchester City meminjamkan Karius ke Mainz 05 pada Agustus 2011, di mana dia bermain untuk tim cadangan Mainz 05, Mainz 05 II, in the Regionalliga. On 11 January 2012, the move was made permanent with Karius committing himself to a two-year deal with an option for a third year that would extend his contract to June 2015.

Dia membuat debut perdana bersama Mainz 05 pada 1 Desember 2012 dalam pertandingan Bundesliga melawan Hannover 96 ketika dia menggantikan Shawn Parker setelah kiper Christian Wetklo dikeluarkan, yang ketika itu ia masih berusia 19 tahun, 5 bulan dan 9 hari, sehingga menjadikan Karius sebagai kiper termuda yang pernah bermain di Bundesliga. Dia tidak membuat penampilan lebih lanjut di musim 2012-13, tetapi membuktikan dirinya sebagai kiper pilihan pertama di musim 2013-14 dan pada 12 Januari 2015 menandatangani perpanjangan kontrak tiga tahun.

Karius selalu hadir di musim 2015–16, membuat sembilan clean sheet, menepis dua penalti dan terpilih sebagai kiper terbaik kedua di liga dalam polling 235 pemain Bundesliga sesama, hanya berada di bawah peringkat Manuel Neuer.