Jabarkan Liverpool dari Loris Karius

Pada tanggal 24 Mei 2016, Karius menandatangani kontrak bersama Liverpool dengan nilai kontrak £4.75 million untuk lima tahun. Dia diberi jersey nomor 1.

Dia memulai debut perdananya ketika menang 3–0 di Piala EFL melawan Derby County pada 20 September 2016. Dia bermain perdana di Premier League ketika melawan Hull City, yang berakhir dengan kemenangan 5-1 untuk The Reds, pada 24 September. Dia mempertahankan rekor tanpa kebobolan pertamanya di Liga Premier pada 17 Oktober dalam hasil imbang 0-0 dengan rival Manchester United. Pada tanggal 24 Oktober 2016, Jürgen Klopp menegaskan bahwa Karius adalah kiper pilihan pertama Liverpool, mengungguli Simon Mignolet. Setelah dua pertandingan dibawah standard pada awal Desember, Karius dijatuhkan dari starting eleven. Mengenai keputusan ini, Klopp menyatakan dia ingin membawa Karius "keluar dari jalur tembak," dan bahwa "Karius adalah penjaga gawang muda. Dia akan bangkit kembali."

Karius bermain untuk Liverpool melawan Real Madrid di Final Liga Champions UEFA 2018 yang mengakibatkan Liverpool kalah 3-1. Dia dianggap bersalah karena dua gol, gol pertama dan ketiga; yang pertama setelah lemparannya diblokir oleh Karim Benzema dan dibelokkan ke gawang, dan yang kedua setelah dia salah menangani Gareth Bale sejauh 40 yard.

Setelah pertandingan, dia menangis dan dengan air mata meminta maaf kepada fans Liverpool yang tetap di tribun. Dia juga menyatakan bahwa kesalahannya "tim yang kehilangan final". Setelah pertandingan, Karius menerima ancaman kematian online, terutama di Twitter, dengan komentar yang ditujukan kepadanya dan anak-anaknya, yang mendorong Polisi Merseyside untuk meluncurkan penyelidikan. Lima hari kemudian, Karius menjalani pemeriksaan di Massachusetts General Hospital. Petugas medis menyimpulkan dia menderita gegar otak dari siku tangan sampai di kepalanya, dilaporkan akibat benturan dengan Sergio Ramos hanya beberapa menit sebelum kesalahan pertamanya. Dokter, bagaimanapun, tidak menunjukkan dengan pasti saat dia gegar otak. Menurut dokter Ross Zafonte, ada kemungkinan gegar otak mempengaruhi penampilannya.