Jabarkan Nestorianisme dari Persatuan hipostatik

Skisma pertama dalam sejarah Kekristenan terjadi pada awal abad ke-5, yang berawal dari doktrin Nestorianisme. Doktrin ini berasal dari Nestorius, Patriark Konstantinopel pada tahun 428-431; salah satu ajarannya adalah bahwa Yesus mempunyai dua pribadi yang berbeda (manusia dan Allah). St. Sirilus dari Aleksandria (Patriark Aleksandria saat itu) adalah penentang utama doktrin tersebut, dan dalam surat keduanya kepada Nestorius ia mengatakan:

"Sang Firman, dengan suatu cara yang tak terkatakan dan tak terbayangkan, setelah menyatukan dalam diri-Nya secara hipostatik, daging yang dihidupi oleh jiwa yang rasional, Ia menjadi manusia dan disebut sebagai Anak Manusia, ... kedua kodrat-Nya yang berbeda bersama-sama membentuk satu kesatuan, dan dari keduanya itulah lahir satu Kristus, satu Anak."

Surat kedua St Sirilus tersebut disahkan oleh Konsili Efesus pada tahun 431, dan konsili yang sama juga mengutuk doktrin Nestorianisme. Dampak dari Konsili Efesus adalah Church of the East, sebagai pendukung Nestorius, memisahkan diri. Namun Patriark Mar Dinkha IV, sebagai Patriark Gereja Asiria Timur (salah satu hasil pemisahan dari Church of the East), pada tahun 1976 secara eksplisit menolak doktrin Nestorianisme.