Jabarkan Demetrios dan Lysimakhos dari Seleukos I Nikator

Seleukos mengangkat putranya, Antiokhos sebagai raja muda dan memerintah provinsi-provinsi timur pada 292 SM, lantaran luasnya wilayah kekuasaan Seleukos membutuhkan pemerintahan ganda. Pada 294 SM, Stratonike yang awalnya merupakan istri Seleukos kemudian dinikahkan dengan Antiokhos lantaran Antiokhos sangat mencintai Stratonike.

Persekutuan Seleukos dan Demetrios berakhir pada 294 SM ketika Seleukos menaklukkan Kilikia. Demetrios menyerbu dan dengan mudah menaklukkan Kilikia pada tahun 286 SM, yang berarti bahwa Demetrios kini mengancam wilayah terpenting kerajaan Seleukos di Syria. Di pihak Demetrios, pasukan sudah lelah dan belum menerima upah. Di sisi lain, Seleukos dikenal sebagai pemimpin yang licik dan kaya yang telah mendapatkan pujian dari tentaranya. Seleukos memblokir jalan-jalan menuju selatan dari Kilikia dan mendesak pasukan Demetrios untuk bergabung dengan pihaknya. Secara bersamaan dia mencoba menghindari pertempuran dengan Demetrios. Akhirnya, Seleukos berbicara kepada Demetrios secara pribadi. Dia menunjukkan dirinya di depan para prajurit dan melepas helmnya, mengungkapkan jati dirinya. Pasukan Demetrios sekarang mulai meninggalkan pemimpin mereka secara massal. Demetrios akhirnya dipenjarakan di Apameia dan meninggal beberapa tahun kemudian di pengasingan.

Lysimakhos dan Ptolemaios I awalnya mendukung Seleukos melawan Demetrios. Namun setelah Demetrios kalah, dukungan mereka pada Seleukos juga berakhir. Lysimakhos, yang memerintah Makedonia, Trakia, dan Asia Kecil (Anatolia), memiliki masalah dengan keluarganya. Dia mengeksekusi putranya sendiri, Agathoklis. Jandanya, Lysandra, melarikan diri ke Babil, ke tempat Seleukos.

Pembunuhan Agathoklis membuat Lysimakhos tidak populer, memberi kesempatan pada Seleukos untuk menyingkirkannya. Ptolemaios Keraunos meminta campur tangan Seleukos dalam masalah ini. Ptolemaios Keraunos sendiri adalah putra dari Ptolemaios I dan putra mahkota Mesir. Namun setelah kedudukannya sebagai pewaris digantikan oleh adiknya, Ptolemaios II Philadelphos, Ptolemaios Keraunos pergi berlindung ke wilayah Lysimakhos dan terlibat intrik politik di sana. Seleukos kemudian menyerbu Anatolia sehingga terjadilah Pertempuran Kurupedion di Lydia pada 281 SM. Lysimakhos tewas dalam pertempuran dan Ptolemaios Keraunos mewarisi takhta Makedonia. Ptolemaios I sendiri sudah meninggal pada tahun sebelum pertempuran, menjadikan Seleukos sebagai satu-satunya rekan Aleksander Agung yang masih hidup.